Timing of laparoscopic cholecystectomy for acute calculous cholecystitis complicated with mild pancreatitis based on prospective prediction model
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摘要:目的
采用前瞻性研究设计探讨急性结石性胆囊炎合并轻症胰腺炎行腹腔镜胆囊切除术的最佳手术时机，并构建手术时机预测模型。
方法选取2020年5月—2022年11月收治的100例急性结石性胆囊炎合并轻症胰腺炎行腹腔镜胆囊切除术的患者为研究对象，其中入院72 h内实施腹腔镜胆囊切除术的20例患者设为早期手术组，入院72 h后实施手术的80例患者设为晚期手术组。记录2组患者的基本临床资料，比较手术相关指标、总住院时间。以组别为因变量，采用单因素分析协同多因素Logistic回归分析筛选出可能对手术时机决策产生影响的因素，并确定对手术时机产生影响的独立危险因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，建立手术时机预测模型，计算模型的判别切点。
结果早期手术组手术中位数时间为住院第3天，晚期手术组为第7天，差异有统计学意义(P < 0.05)。早期手术组中位数住院时间为7 d, 晚期手术组为11 d, 差异有统计学意义(P < 0.05)。2组总胆红素、天门冬氨酸转氨酶(AST)、谷氨酸-丙酮酸转氨酶(ALT)、血淀粉酶比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。多因素Logistic回归分析显示，总胆红素(OR=0.24, 95%CI: 0.068~0.988, P=0.048)、AST(OR=0.19, 95%CI: 0.042~0.882, P=0.034)、血淀粉酶(OR=0.26, 95%CI: 0.068~0.988, P=0.048)为急性结石性胆囊炎合并轻症胰腺炎行腹腔镜胆囊切除术的手术时机选择的判断因素; 经共线性诊断排除三者共线性关系[方差膨胀因子(VIF) < 2]。构建预测模型并绘制ROC曲线。经Kappa一致性检验显示模型具有较好的区分度[曲线下面积(AUC)=0.80]以及较好的一致性(Kappa值=0.40), 提示预测模型可较好地判断急性结石性胆囊炎合并轻症胰腺炎患者行腹腔镜胆囊切除术的手术时机。
结论建议急性结石性胆囊炎合并轻型胰腺炎患者不应单纯追求早期手术，应在术前排除轻型胰腺炎重症化的潜在因素。术前明确患者是否为胆源性胰腺炎、高脂血症性胰腺炎以及不少于入院后48 h的BISAP评分等对轻型胰腺炎潜在重症化风险的评估是有意义的。血清淀粉酶、总胆红素、AST可作为轻症胰腺炎患者早期行腹腔镜胆囊切除术治疗的保护性因素。
Abstract:ObjectivesTo explore the optimal surgical timing of laparoscopic cholecystectomy for patients with acute calculous cholecystitis complicated with mild pancreatitis based on a design of the prospective study, and to establish a predictive model for surgical timing.
MethodsA total of 100 patients with laparoscopic cholecystectomy for acute calculous cholecystitis complicated with mild pancreatitis from May 2020 to November 2022 were selected as the research objects. Among them, 20 cases underwent laparoscopic cholecystectomy within 72 hours after hospital admission were assigned to early surgery group, and 80 cases underwent surgery at 72 hours after hospital admission were assigned to late surgery group. The basic clinical materials of patients in both groups were recorded, and the surgery related indicators and total hospital stay were compared. Taking the group as the dependent variable, single factor analysis and multi-factor Logistic regression analysis were used to screen out factors that may have impacts on surgical timing decision, and independent risk factors that may have impacts on surgical timing were identified. A receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn, a surgical timing prediction model was established, and the discriminant cut-off points of the model were calculated.
ResultsThe median time for surgery in the early surgery group was on the third day of hospitalization, while it was on the seventh day in the late surgery group, and there was a significant difference between two groups (P < 0.05). The median hospital stay in the early surgery group was 7 days, while it was 11 days in the late surgery group, and there was a significant difference between two groups (P < 0.05). There were significant differences in total bilirubin, aspartate aminotransferase (AST), glutamate pyruvate aminotransferase (ALT) and blood amylase between the two groups (P < 0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that total bilirubin (OR=0.24, 95%CI, 0.068 to 0.988, P=0.048), AST (OR=0.19, 95%CI, 0.042 to 0.882, P=0.034) and blood amylase (OR=0.26, 95%CI, 0.068 to 0.988, P=0.048) were the determining factors for the timing of laparoscopic cholecystectomy for acute calculous cholecystitis complicated with mild pancreatitis; after collinearity diagnosis, the collinearity relationships between the three indexes were excluded[variance inflation factor (VIF) < 2]. A predictive model was established and the ROC curve was drawn. Kappa consistency test showed that the model had good discrimination[area under the curve (AUC)=0.80] and good consistency (Kappa value=0.40), indicating that the predictive model can better determine the timing of laparoscopic cholecystectomy for patients with acute calculous cholecystitis complicated with mild pancreatitis.
ConclusionIt is recommended that patients with acute calculous cholecystitis complicated with mild pancreatitis should not simply pursue early surgery, but exclude the potential factors for severe exacerbation of mild pancreatitis before surgery. It is meaningful to determine whether the patients have biliary pancreatitis, hyperlipidemic pancreatitis, and a BISAP score of no less than 48 hours after admission before surgery to assess the potential risk of severe exacerbation of mild pancreatitis. Serum amylase, total bilirubin and AST can be used as protective factors for early laparoscopic cholecystectomy in patients with mild acute pancreatitis.
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目前，关于急性结石性胆囊炎合并胰腺炎行腹腔镜下胆囊切除术的时机已形成共识: 急性结石性胆囊炎合并中重症胰腺炎患者在胰腺炎症完全控制后6~8周，待胰周积液完全吸收，再实施腹腔镜胆囊切除术。结石性胆囊炎合并轻型胰腺炎患者应在首次住院治疗期间行腹腔镜胆囊切除术，以避免胆囊结石移位，再次发生胆源性胰腺炎[1-2]。基于循证医学证据[3-7], 很多胰腺外科中心推荐此类患者手术应争取在入院72 h内实施，以避免胆囊炎症由间质水肿表现转变为纤维粘连，增加手术难度，导致术中并发症及中转开腹发生率增高。
不同病因的轻症胰腺炎的潜在重症化风险也不同[8], 因此存在部分未被识别的坏死性胰腺炎作为轻症胰腺炎而实施早期手术，进而引起患者的器官功能障碍、感染性坏死性胰腺炎发生率增加、住院时间延长等情况[9]。纳入本研究的患者均排除了术前胆总管结石仍然存在的胆源性胰腺炎、高脂血症性胰腺炎、急性胰腺炎严重程度床边指数(BISAP)评分>3分的3种主要的潜在重症化因素。本研究对急性结石性胆囊炎合并轻症胰腺炎同期实施胆囊切除的最佳手术时机进行前瞻性研究，建立手术时机预测模型，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
收集本中心2020年5月—2022年11月入院的急性结石性胆囊炎合并轻型胰腺炎患者共187例，根据纳入与排除标准筛选出100例患者进入试验。本研究遵循《东京指南(2018)》[10]胆道感染的诊断标准及分级、《中国急性胰腺炎诊治指南(2021)》[11]、《急性胰腺炎亚特兰大分类标准(2012)》[12], 患者符合急性胆囊炎诊断标准，且无局部或全身并发症，无器官功能障碍的胰腺炎患者视为急性胆囊炎合并轻型胰腺炎。有研究[13-14]称5%~10%的轻症胰腺炎在住院期间转为中重症胰腺炎，其中高脂血症胰腺炎[15]、胆总管结石嵌顿的胆源性胰腺炎[16]发展为中重症胰腺炎的可能性更高，因而在本研究试验设计中，所有患者均在术前行磁共振胰胆管造影(MRCP)检查、血脂检查，对术前仍存在胆总管结石、高脂血症的患者予以排除。
纳入标准: ①符合急性结石性胆囊炎合并轻症胰腺炎的诊断标准者; ②年龄18~80岁者; ③美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅲ级及以下者; ④ Balthazar CT评级为A、B、C级，且入院后48 h的BISAP评分 < 3分者; ⑤术前MRCP检查排除胆总管及肝内胆管结石的患者; ⑥甘油三酯 < 11.3 mmol/L的患者; ⑦充分了解本研究目的、方法、风险后同意加入者。排除标准: ①年龄 < 18岁或>80岁的患者; ②ASA分级Ⅳ级及以上者; ③ Balthazar CT评级为D、E级，且入院后48 h的BISAP评分>3分者; ④术前MRCP检查证实存在胆总管及肝内胆管结石患者; ⑤甘油三酯>11.3 mmol/L的患者; ⑥乙醇滥用者; ⑦妊娠期患者; ⑧拒绝参与本研究的患者。病例筛检流程见图 1。
1.2 试验分组及方法
符合本研究纳入标准的患者均在术前充分了解本研究的目的、方法及风险，按照自愿原则，在入院72 h内行腹腔镜胆囊切除术的患者纳入早期手术组; 入院72 h后，手术的患者胰腺炎症状及体征基本消除，炎症控制理想，肠鸣音恢复，进食低脂流质饮食后，再实施腹腔镜下胆囊切除术的患者纳入晚期手术组。所有患者采用气管插管全身麻醉，采用四孔法实施腹腔镜胆囊切除术，术中均留置腹腔引流管。试验过程中无中途退出的患者。
观察指标包括手术时间、中转开腹率及术后并发症发生率、术后住院时间、总住院时间。主要试验终点是患者顺利完成治疗、痊愈出院，达成完整的试验观察。次要试验终点是患者发生术中中转开腹、术中胆道损伤、术后出血需要再次手术，因手术刺激导致术后胰腺炎病情加重，需实施胰腺炎升阶梯治疗方案。
1.3 统计学分析
采用SPSS 26.0软件进行数据处理。计量资料呈正态分布的，采用独立样本t检验，以(x±s)表示; 呈非正态分布的，采用中位数(四分位数)[M(P25, P75)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。除手术时机的单因素Logistic回归分析取P < 0.10作为统计学意义阈值外，其余取P < 0.05作为统计学意义阈值。采用单因素分析探讨可能的危险因素，将可能的风险因素进行共线性诊断，确认排除共线性因素。采用多因素分析进一步确认最终的独立危险因素。建立手术时机预测模型，通过绘制受试者工作特征(ROC)曲线估计判别切点。采用Kappa一致性检验来验证模型的准确性。
2. 结果
2.1 临床特征观察指标
本研究共纳入100例患者，其中早期手术组20例，晚期手术组80例。2组患者性别、年龄、白细胞(WBC)计数、中性粒细胞比例(NEUT%)、中性粒细胞(NEUT)计数、中性粒细胞与淋巴细胞计数比值(NLR)、系统免疫炎症指数(SII)、谷胺酰转肽酶(GGT)、预后营养指数(PNI)、甘油三酯、总胆固醇、淋巴细胞计数、血小板、血红蛋白、白蛋白、体温、脉搏、血尿素、BISAP评分、胰腺炎CT评分、全身炎症反应综合征(SIRS)、胸膜渗出、高血压、糖尿病、腹部手术史、饮酒史、吸烟史比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组总胆红素、天门冬氨酸转氨酶(AST)、谷氨酸-丙酮酸转氨酶(ALT)、血淀粉酶比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 2组患者临床资料比较(x±s)[M(P25, P75)][n(%)]临床资料 分类 早期手术组(n=20) 晚期手术组(n=80) Z/t/χ2 P 性别 男 9(45.00) 38(47.50) 0.04 0.84 女 11(55.00) 42(52.50) 年龄/岁 50.80±15.74 52.75±13.77 0.55 0.58 白细胞/(×109/L) 9.73±3.12 9.09(7.71, 11.31) 779.00 0.86 中性粒细胞比例/% 80.95(76.18, 87.08) 80.18±9.60 796.50 0.98 中性粒细胞/(×109/L) 7.92±2.94 7.32(5.90, 9.70) 762.50 0.75 NLR 7.87±4.32 6.71(4.30, 12.37) 768.00 0.78 系统免疫炎症指数 1 550.85±1 052.62 1 882.40(763.95, 2 363.15) 774.00 0.82 血淀粉酶/(U/L) 478.50(155.50, 631.00) 1 186.00(271.50，1 873.00) 556.00 0.04 总胆红素/(μmol/L) 16.43±9.66 26.5(15.18, 53.33) 404.50 < 0.01 AST/(IU/L) 41.50(28.25, 119.00) 169(52.00, 374.00) 431.00 < 0.01 ALT/(IU/L) 80.00(35.00, 216.00) 209(74.00, 404.50) 536.50 0.02 谷胺酰转肽酶/(IU/L) 256.20±254.71 312.00(103.00, 612.50) 590.00 0.07 预后营养指数 48.25±4.37 48.16±4.25 793.00 0.96 甘油三酯/(mmol/L) 1.23(0.78, 1.54) 1.37(0.94, 1.86) 657.00 0.31 总胆固醇/(mmol/L) 4.46±1.03 4.36±0.90 0.43 0.67 淋巴细胞计数/(×109/L) 1.05(0.75, 1.44) 1.10±0.52 712.00 0.45 血小板/(×109/L) 189.50(167.50, 216.50) 186.08±61.50 722.00 0.50 血红蛋白/(g/L) 139.55±14.13 137.55±16.95 0.49 0.63 白蛋白/(g/L) 42.30±3.46 42.70±3.67 -0.46 0.65 体温/℃ 36.50(36.33, 36.75) 36.50(36.30, 36.60) 796.50 0.98 脉搏/(次/min) 83.20±15.09 81.51±13.93 0.48 0.64 血尿素/(mmol/L) 4.46±1.32 4.52±1.61 -0.15 0.89 BISAP评分 0分 0 1(1.25) 0.28 0.87 1分 11(55.00) 45(56.25) 2分 9(45.00) 34(42.50) 胰腺炎CT评分 A级 3(15.00) 8(10.00) 0.55 0.76 B级 4(20.00) 14(17.50) C级 13(65.00) 58(72.50) 全身炎症反应综合征 无 18(90.00) 75(93.75) 0.01 0.92 有 2(10.00) 5(6.25) 胸膜渗出 无 20(100.00) 72(90.00) 1.03 0.31 有 0 8(10.00) 高血压 无 12(60.00) 65(81.25) 2.97 0.09 有 8(40.00) 15(18.75) 糖尿病 无 17(85.00) 63(78.75) 0.39 0.53 有 3(15.00) 17(21.25) 腹部手术史 无 16(80.00) 65(81.25) 0.02 0.90 有 4(20.00) 15(18.75) 饮酒史 无 18(90.00) 72(90.00) 0 1.00 有 2(10.00) 8(10.00) 吸烟史 无 18(90.00) 70(87.50) 0.01 0.76 有 2(10.00) 10(12.50) NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞计数比值; ALT: 谷氨酸-丙酮酸转氨酶; AST: 天门冬氨酸转氨酶。 2.2 试验观察指标
早期手术组的手术时机中位数(P50)为入院后3 d, 晚期手术组的手术时机P50为入院后7 d, 差异有统计学意义(P < 0.01)。早期手术组平均住院时间的P50为7 d, 晚期手术组住院时间的P50为11 d, 差异有统计学意义(P < 0.01)。早期手术组的手术时间均值为64.60 min, 晚期手术组手术时间中位数为60.00 min, 差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者均无术中及术后并发症，无中转开腹。早期手术组术后住院时间的P50为4 d, 晚期手术组P50为3 d, 差异无统计学意义(P>0.05)。2组出院后30 d内均无复发而再次入院患者。见表 2。
表 2 2组患者术中术后治疗指标比较(x±s)[M(P25, P75)]临床资料 早期手术组(n=20) 晚期手术组(n=80) 手术时机/d 3.00(2.25, 3.00) 7.00(6.00, 9.75)** 手术时间/min 64.60±27.58 60.00(47.50, 48.75) 术中出血量/mL 15.00(5.00, 20.00) 20.00(5.00, 20.00) 住院时间/d 7.00(7.00, 8.00) 11.00(9.00, 14.00)** 与早期手术组比较, **P < 0.01。 2.3 临床数据赋值
将纳入患者的术前各项临床数据进行分类赋值。数据赋值分为0、1级。总体样本呈正态分布取均数为分割点，小于均数为0级，大于均数为1级; 总体样本呈非正态分布取P50为分割点，小于中位数为0级，大于中位数为1级。将手术时机作为因变量, 22个相关因素赋值分级作为协变量，进行单因素Logistic回归分析。相关指标赋值及分类见表 3。
表 3 相关指标赋值及分级相关因素 赋值分级 相关因素 赋值分级 年龄 0= < 52岁, 1=≥52岁 总胆红素 0= < 22 μmol/L, 1=≥22 μmol/L 性别 0=男, 1=女 白蛋白 0= < 42.59 g/L, 1=≥42.59 g/L 白细胞 0= < 9.16×109/L, 1=≥9.16×109/L 血淀粉酶 0= < 700.6 U/L, 1=≥700.6 U/L 中性粒细胞 0= < 7.37×109/L, 1=≥7.37×109/L AST 0= < 128.5 IU/L, 1=≥128.5 IU/L 血小板 0= < 185×109/L, 1=≥185×109/L ALT 0= < 190.0 IU/L, 1=≥190.0 IU/L NLR 0= < 6.45, 1=≥6.45 胸膜渗出 0=无, 1=有 血红蛋白 0= < 138 g/L, 1=≥138 g/L SIRS反应 0=无, 1=有 系统免疫炎症指数 0= < 1 238.88, 1=≥1 238.88 饮酒史 0=无, 1=有 预后营养指数 0= < 48.18, 1=≥48.18 上腹部手术史 0=无, 1=有 BISAP评分 0=1分, 1=2分 糖尿病 0=无, 1=有 谷胺酰转肽酶 0= < 282.5 IU/L, 1=≥282.5 IU/L 高血压 0=无, 1=有 NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞计数比值; AST: 天门冬氨酸转氨酶; ALT: 谷氨酸-丙酮酸转氨酶; SIRS: 全身炎症反应综合征。 2.4 影响因素的筛选
结果显示，血淀粉酶、总胆红素、ALT、AST、GGT对轻症急性胰腺炎行LC时机的预判有统计学意义(OR < 1, P < 0.1), 见表 4。同时，上述因素均为急性轻症胰腺炎实施早期LC的保护因素，即为晚期手术的危险因素; 将上述5个因素进行共线性诊断，结果显示各因素之间无共线性关系[方差膨胀因子(VIF) < 2]。见表 5。
表 4 判别手术时机的单因素Logistic回归分析变量 β 标准误 瓦尔德 自由度 显著性 Exp(β) Exp(β)的95%CI 下限 上限 年龄 0.05 0.50 0.01 1 0.92 1.05 0.39 2.82 性别 0.10 0.50 0.04 1 0.84 1.11 0.41 2.96 白细胞 0.25 0.50 0.25 1 0.61 1.29 0.48 3.44 中性粒细胞 -0.47 0.52 0.81 1 0.36 0.63 0.23 1.73 中性粒细胞与淋巴细胞计数比值(6.45) -0.05 0.50 0.01 1 0.92 0.95 0.36 2.54 血小板 0.10 0.51 0.04 1 0.84 1.11 0.41 3.01 血红蛋白 -0.20 0.50 0.16 1 0.69 0.82 0.31 2.19 系统免疫炎症指数 0.20 0.50 0.16 1 0.69 1.22 0.46 3.27 血淀粉酶 -1.69 0.60 7.84 1 0.01 0.19 0.06 0.60 天门冬氨酸转氨酶(128.5 IU/L) -1.88 0.55 11.68 1 < 0.01 0.15 0.05 0.45 谷氨酸-丙酮酸转氨酶(190.0 IU/L) -0.88 0.51 2.97 1 0.09 0.42 0.15 1.13 谷胺酰转肽酶(282.5 IU/L) -0.92 0.51 3.21 1 0.07 0.40 0.15 1.09 总胆红素 -1.69 0.60 7.84 1 0.01 0.19 0.06 0.60 直接胆红素 -1.35 0.56 5.74 1 0.02 0.26 0.09 0.78 白蛋白 -0.55 0.50 1.21 1 0.27 0.57 0.21 1.54 预后营养指数 0.30 0.50 0.36 1 0.55 1.35 0.51 3.61 全身炎症反应综合征 -0.51 0.88 0.34 1 0.56 0.60 0.11 3.35 BISAP评分 0.08 0.50 0.03 1 0.87 1.08 0.40 2.91 胸膜渗出 -19.92 14 210.37 0 1 >0.99 0 0 — 腹部手术史 0.08 0.63 0.02 1 0.90 1.08 0.32 3.71 糖尿病 0.61 0.74 0.68 1 0.41 1.84 0.43 7.86 高血压 -0.73 0.80 0.84 1 0.36 0.48 0.10 2.30 表 5 相关因素的共线性诊断因素 未标准化系数 标准化系数 t 显著性 共线性统计 VIF β 标准错误 Beta 容差 (常量) 0.53 0.07 — 7.21 < 0.01 — — 血淀粉酶 0.15 0.08 0.19 1.90 0.06 0.82 1.22 天门冬氨酸转氨酶 0.24 0.10 0.29 2.43 0.02 0.59 1.68 谷氨酸-丙酮酸转氨酶 -0.11 0.09 -0.13 -1.11 0.27 0.64 1.56 谷胺酰转肽酶 0.03 0.09 0.04 0.34 0.74 0.74 1.35 总胆红素 0.16 0.08 0.20 1.97 0.05 0.78 1.28 将5个相关性因素进行Logistic多因素回归分析，最终得到总胆红素(OR=0.24, 95%CI: 0.068~0.988, P=0.048)、AST(OR=0.19, 95%CI: 0.042~0.882, P=0.034)、血淀粉酶(OR=0.26, 95%CI: 0.068~0.988, P=0.048)为急性轻症胰腺炎行腹腔镜胆囊切除术的手术时机选择的判断因素。见表 6。
表 6 判别手术时机的多因素Logistic回归因素 P Exp(β) Exp(β)的95%CI 下限 上限 血淀粉酶 0.048 0.258 0.068 0.988 AST 0.034 0.192 0.042 0.882 ALT 0.230 2.495 0.560 11.109 GGT 0.647 0.749 0.217 2.583 总胆红素 0.041 0.241 0.062 0.944 AST: 天门冬氨酸转氨酶; ALT: 谷氨酸-丙酮酸转氨酶; GGT: 谷胺酰转肽酶。 2.5 建立预测模型及绘制ROC曲线
综合以上3个判别因素，构建综合判别新变量(模型变量)。预测模型公式为: P=1/[1+EXP(3.687-1.353×血淀粉酶-1.649×AST-1.422×总胆红素)]，并绘制ROC曲线。依据模型算出所有研究对象的预测概率P值，其中ROC曲线的曲线下面积(AUC)为0.803(95%CI: 0.698~0.908, P < 0.001), 敏感度为65%, 特异度为90%, 提示该模型具有较好的预测价值; 当截断值为0.310 9时，预测一致性达到最高，即当按模型所计算的P≥0.310 9时，首选晚期LC治疗急性结石性胆囊炎合并急性轻症胰腺炎患者, P < 0.310 9时，建议早期LC。见表 7、图 2。
表 7 预测模型的ROC曲线分析检验结果变量 AUC 敏感度 特异度 渐近95%CI 渐近显著性 P 下限 上限 血淀粉酶 0.69 0.58 0.80 0.56 0.81 0.01 0.50 天门冬氨酸转氨酶 0.72 0.74 0.70 0.59 0.85 < 0.01 0.50 总胆红素 0.69 0.58 0.80 0.56 0.81 0.01 0.50 预测模型 0.80 0.65 0.90 0.70 0.91 < 0.01 0.31 2.6 预测模型的一致性检验
采用Kappa一致性检验来验证模型的一致性，结果显示Kappa值=0.40, P < 0.01, 证明该预测模型具有较好的预测性。见表 8。
表 8 预测模型一致性检验实测 预测 合计 Kappa值 P 早期手术组 晚期手术组 早期手术组 10 10 20 0.40 < 0.01 晚期手术组 9 71 80 合计 19 81 100 3. 讨论
虽然急性结石性胆囊炎合并轻症胰腺炎患者应在首次住院期间实施腹腔镜胆囊切除术已形成共识[17-18], 但并未讨论入院时诊断为轻型胰腺炎的患者具有重症化的可能性。若将部分未被识别的坏死性胰腺炎作为轻症胰腺炎行早期手术，将会因手术导致患者发生新的器官功能障碍、感染性坏死性胰腺炎的发生率增加，住院时间延长，且这种被误判的概率不低于7%[9]。判别早期表现为轻症胰腺炎的坏死性胰腺炎，除了分析重症化的病因外，充足的观察时间也可以提升临床评分系统预测的准确性。急性生理与慢性健康评分(APACHE Ⅱ评分)虽然可以在入院24 h内获得，但48 h后的评分具有更高的敏感性、特异性[19]。Ranson评分则要求需在入院后48 h行二次评估[20]。
从急性胆囊炎的手术时机来看，入院72 h已不再是实施手术的安全边界[21-23]。2018版《急性胆道感染东京指南》[10]推荐患者能够耐受手术且手术医师技术熟练时，不管发病时间长短均应早期手术。本研究中LC术者均具有10年以上肝胆外科腹腔镜手术经验，因此手术时机的设置范围未受到显著影响。基于本研究中位手术时机为入院第7天的晚期手术组观察结果，手术时机的选择与围术期并发症发生率并无明确关联。本研究中，早期手术组和晚期手术组的手术时间、术中出血量的差异无统计学意义(P>0.05), 同时也没有因手术困难、出血而中转开腹或因术中并发症需要术后针对性治疗的病例。本研究中，早期手术组和晚期手术组均未出现术后胰腺炎病情加重而需要升阶梯治疗的病例。
本研究对患者术前22个可能影响手术时机的相关指标进行单因素协同多因素Logistic回归分析，得到血清淀粉酶、总胆红素、AST为早期实施腹腔镜胆囊切除术的保护性因素。纳入本研究的患者在术前MRCP时排除了胆总管结石的存在，但普遍存在转氨酶、GGT、总胆红素协同升高的现象，考虑为胆囊结石移位至胆总管，最终进入十二指肠的排石过程造成胆胰管压力增高，胆汁胰液反流，诱发胰腺炎。除排石因素外，胆囊炎症使胆囊对胆汁的储存、浓缩、缓冲作用减弱，胆汁直接通过胆总管排泄增多，也使胆道压力升高，加重肝功能损害。胆囊炎患者胆囊收缩素(CCK)增高，收缩胆囊与舒张十二指肠乳头括约肌的协同机制被破坏，可导致Oddi氏括约肌及十二指肠持续性的反射性痉挛和功能紊乱、十二指肠乳头水肿和狭窄[24], 胆胰管相互反流不能解除，持续激活胰酶，从而加重胰腺炎症。因此，早期实施胆囊切除有利于缓解胰腺炎，恢复肝功能。
AST主要存在于细胞质和线粒体中，是反映肝细胞损伤的酶学指标之一。肝硬化、胆汁排泄障碍导致肝细胞线粒体呼吸功能障碍时，转氨酶升高，其中AST升高更为明显。线粒体呼吸功能的恢复速度与胆红素、胆汁酸持续作用时间呈负相关[25]。早期手术可使十二指肠乳头括约肌尽早恢复舒张状态，加速胆汁排泄，更快恢复肝功能。虽然血淀粉酶的后期活性强弱与病情严重程度无相关性[12], 但胆囊和胰腺炎症同时存在时，可使体内炎症因子持续升高，可能存在引发SIRS反应的风险。早期实施胆囊切除术可尽早减轻患者体内炎症因子的蓄积，舒张十二指肠乳头括约肌，降低胆道压力，缩短肝功能恢复时间，并减少胆源性胰腺炎的复发率。
本研究的不足之处: 首先，本研究为前瞻性研究，但患者对实验的理解和接受程度不同，最终以患者自愿选择方式入组，未能实现完全随机双盲，且病例较少; 其次，本研究样本量较小，可能导致第Ⅱ型错误的发生率升高; 最后，该预测模型的准确性还有待于进一步的多中心、大样本的外部验证。
综上所述，建议急性结石性胆囊炎合并轻型胰腺炎患者不应单纯追求早期手术，应在术前排除轻型胰腺炎重症化的潜在因素。术前明确患者是否为胆源性胰腺炎、高脂血症性胰腺炎以及不少于入院后48 h的BISAP评分等对轻型胰腺炎潜在重症化风险的评估是有意义的。血清淀粉酶、总胆红素、AST可作为轻症急性胰腺炎患者早期行腹腔镜胆囊切除术治疗的保护性因素。
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表 1 2组患者临床资料比较(x±s)[M(P25, P75)][n(%)]
临床资料 分类 早期手术组(n=20) 晚期手术组(n=80) Z/t/χ2 P 性别 男 9(45.00) 38(47.50) 0.04 0.84 女 11(55.00) 42(52.50) 年龄/岁 50.80±15.74 52.75±13.77 0.55 0.58 白细胞/(×109/L) 9.73±3.12 9.09(7.71, 11.31) 779.00 0.86 中性粒细胞比例/% 80.95(76.18, 87.08) 80.18±9.60 796.50 0.98 中性粒细胞/(×109/L) 7.92±2.94 7.32(5.90, 9.70) 762.50 0.75 NLR 7.87±4.32 6.71(4.30, 12.37) 768.00 0.78 系统免疫炎症指数 1 550.85±1 052.62 1 882.40(763.95, 2 363.15) 774.00 0.82 血淀粉酶/(U/L) 478.50(155.50, 631.00) 1 186.00(271.50，1 873.00) 556.00 0.04 总胆红素/(μmol/L) 16.43±9.66 26.5(15.18, 53.33) 404.50 < 0.01 AST/(IU/L) 41.50(28.25, 119.00) 169(52.00, 374.00) 431.00 < 0.01 ALT/(IU/L) 80.00(35.00, 216.00) 209(74.00, 404.50) 536.50 0.02 谷胺酰转肽酶/(IU/L) 256.20±254.71 312.00(103.00, 612.50) 590.00 0.07 预后营养指数 48.25±4.37 48.16±4.25 793.00 0.96 甘油三酯/(mmol/L) 1.23(0.78, 1.54) 1.37(0.94, 1.86) 657.00 0.31 总胆固醇/(mmol/L) 4.46±1.03 4.36±0.90 0.43 0.67 淋巴细胞计数/(×109/L) 1.05(0.75, 1.44) 1.10±0.52 712.00 0.45 血小板/(×109/L) 189.50(167.50, 216.50) 186.08±61.50 722.00 0.50 血红蛋白/(g/L) 139.55±14.13 137.55±16.95 0.49 0.63 白蛋白/(g/L) 42.30±3.46 42.70±3.67 -0.46 0.65 体温/℃ 36.50(36.33, 36.75) 36.50(36.30, 36.60) 796.50 0.98 脉搏/(次/min) 83.20±15.09 81.51±13.93 0.48 0.64 血尿素/(mmol/L) 4.46±1.32 4.52±1.61 -0.15 0.89 BISAP评分 0分 0 1(1.25) 0.28 0.87 1分 11(55.00) 45(56.25) 2分 9(45.00) 34(42.50) 胰腺炎CT评分 A级 3(15.00) 8(10.00) 0.55 0.76 B级 4(20.00) 14(17.50) C级 13(65.00) 58(72.50) 全身炎症反应综合征 无 18(90.00) 75(93.75) 0.01 0.92 有 2(10.00) 5(6.25) 胸膜渗出 无 20(100.00) 72(90.00) 1.03 0.31 有 0 8(10.00) 高血压 无 12(60.00) 65(81.25) 2.97 0.09 有 8(40.00) 15(18.75) 糖尿病 无 17(85.00) 63(78.75) 0.39 0.53 有 3(15.00) 17(21.25) 腹部手术史 无 16(80.00) 65(81.25) 0.02 0.90 有 4(20.00) 15(18.75) 饮酒史 无 18(90.00) 72(90.00) 0 1.00 有 2(10.00) 8(10.00) 吸烟史 无 18(90.00) 70(87.50) 0.01 0.76 有 2(10.00) 10(12.50) NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞计数比值; ALT: 谷氨酸-丙酮酸转氨酶; AST: 天门冬氨酸转氨酶。 
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表 2 2组患者术中术后治疗指标比较(x±s)[M(P25, P75)]
临床资料 早期手术组(n=20) 晚期手术组(n=80) 手术时机/d 3.00(2.25, 3.00) 7.00(6.00, 9.75)** 手术时间/min 64.60±27.58 60.00(47.50, 48.75) 术中出血量/mL 15.00(5.00, 20.00) 20.00(5.00, 20.00) 住院时间/d 7.00(7.00, 8.00) 11.00(9.00, 14.00)** 与早期手术组比较, **P < 0.01。
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表 3 相关指标赋值及分级
相关因素 赋值分级 相关因素 赋值分级 年龄 0= < 52岁, 1=≥52岁 总胆红素 0= < 22 μmol/L, 1=≥22 μmol/L 性别 0=男, 1=女 白蛋白 0= < 42.59 g/L, 1=≥42.59 g/L 白细胞 0= < 9.16×109/L, 1=≥9.16×109/L 血淀粉酶 0= < 700.6 U/L, 1=≥700.6 U/L 中性粒细胞 0= < 7.37×109/L, 1=≥7.37×109/L AST 0= < 128.5 IU/L, 1=≥128.5 IU/L 血小板 0= < 185×109/L, 1=≥185×109/L ALT 0= < 190.0 IU/L, 1=≥190.0 IU/L NLR 0= < 6.45, 1=≥6.45 胸膜渗出 0=无, 1=有 血红蛋白 0= < 138 g/L, 1=≥138 g/L SIRS反应 0=无, 1=有 系统免疫炎症指数 0= < 1 238.88, 1=≥1 238.88 饮酒史 0=无, 1=有 预后营养指数 0= < 48.18, 1=≥48.18 上腹部手术史 0=无, 1=有 BISAP评分 0=1分, 1=2分 糖尿病 0=无, 1=有 谷胺酰转肽酶 0= < 282.5 IU/L, 1=≥282.5 IU/L 高血压 0=无, 1=有 NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞计数比值; AST: 天门冬氨酸转氨酶; ALT: 谷氨酸-丙酮酸转氨酶; SIRS: 全身炎症反应综合征。
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表 4 判别手术时机的单因素Logistic回归分析
变量 β 标准误 瓦尔德 自由度 显著性 Exp(β) Exp(β)的95%CI 下限 上限 年龄 0.05 0.50 0.01 1 0.92 1.05 0.39 2.82 性别 0.10 0.50 0.04 1 0.84 1.11 0.41 2.96 白细胞 0.25 0.50 0.25 1 0.61 1.29 0.48 3.44 中性粒细胞 -0.47 0.52 0.81 1 0.36 0.63 0.23 1.73 中性粒细胞与淋巴细胞计数比值(6.45) -0.05 0.50 0.01 1 0.92 0.95 0.36 2.54 血小板 0.10 0.51 0.04 1 0.84 1.11 0.41 3.01 血红蛋白 -0.20 0.50 0.16 1 0.69 0.82 0.31 2.19 系统免疫炎症指数 0.20 0.50 0.16 1 0.69 1.22 0.46 3.27 血淀粉酶 -1.69 0.60 7.84 1 0.01 0.19 0.06 0.60 天门冬氨酸转氨酶(128.5 IU/L) -1.88 0.55 11.68 1 < 0.01 0.15 0.05 0.45 谷氨酸-丙酮酸转氨酶(190.0 IU/L) -0.88 0.51 2.97 1 0.09 0.42 0.15 1.13 谷胺酰转肽酶(282.5 IU/L) -0.92 0.51 3.21 1 0.07 0.40 0.15 1.09 总胆红素 -1.69 0.60 7.84 1 0.01 0.19 0.06 0.60 直接胆红素 -1.35 0.56 5.74 1 0.02 0.26 0.09 0.78 白蛋白 -0.55 0.50 1.21 1 0.27 0.57 0.21 1.54 预后营养指数 0.30 0.50 0.36 1 0.55 1.35 0.51 3.61 全身炎症反应综合征 -0.51 0.88 0.34 1 0.56 0.60 0.11 3.35 BISAP评分 0.08 0.50 0.03 1 0.87 1.08 0.40 2.91 胸膜渗出 -19.92 14 210.37 0 1 >0.99 0 0 — 腹部手术史 0.08 0.63 0.02 1 0.90 1.08 0.32 3.71 糖尿病 0.61 0.74 0.68 1 0.41 1.84 0.43 7.86 高血压 -0.73 0.80 0.84 1 0.36 0.48 0.10 2.30
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表 5 相关因素的共线性诊断
因素 未标准化系数 标准化系数 t 显著性 共线性统计 VIF β 标准错误 Beta 容差 (常量) 0.53 0.07 — 7.21 < 0.01 — — 血淀粉酶 0.15 0.08 0.19 1.90 0.06 0.82 1.22 天门冬氨酸转氨酶 0.24 0.10 0.29 2.43 0.02 0.59 1.68 谷氨酸-丙酮酸转氨酶 -0.11 0.09 -0.13 -1.11 0.27 0.64 1.56 谷胺酰转肽酶 0.03 0.09 0.04 0.34 0.74 0.74 1.35 总胆红素 0.16 0.08 0.20 1.97 0.05 0.78 1.28
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表 6 判别手术时机的多因素Logistic回归
因素 P Exp(β) Exp(β)的95%CI 下限 上限 血淀粉酶 0.048 0.258 0.068 0.988 AST 0.034 0.192 0.042 0.882 ALT 0.230 2.495 0.560 11.109 GGT 0.647 0.749 0.217 2.583 总胆红素 0.041 0.241 0.062 0.944 AST: 天门冬氨酸转氨酶; ALT: 谷氨酸-丙酮酸转氨酶; GGT: 谷胺酰转肽酶。
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表 7 预测模型的ROC曲线分析
检验结果变量 AUC 敏感度 特异度 渐近95%CI 渐近显著性 P 下限 上限 血淀粉酶 0.69 0.58 0.80 0.56 0.81 0.01 0.50 天门冬氨酸转氨酶 0.72 0.74 0.70 0.59 0.85 < 0.01 0.50 总胆红素 0.69 0.58 0.80 0.56 0.81 0.01 0.50 预测模型 0.80 0.65 0.90 0.70 0.91 < 0.01 0.31
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表 8 预测模型一致性检验
实测 预测 合计 Kappa值 P 早期手术组 晚期手术组 早期手术组 10 10 20 0.40 < 0.01 晚期手术组 9 71 80 合计 19 81 100
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