The relationships of the levels of receptor-interacting protein kinase 3 and mixed lineage kinase domain-like protein in peripheral blood with the severity of necrotizing enterocolitis in newborns
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摘要:目的
分析新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)患儿外周血受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)、混合系列蛋白激酶样结构域(MLKL)的表达情况及其与病情严重程度的关系。
方法选取92例NEC患儿纳入NEC组，并根据病情严重程度进一步分为轻度NEC组(Ⅰ级)60例和重度NEC组(Ⅱ~Ⅲ级)32例，另选取同期诊治的60例腹股沟斜疝患儿纳入对照组。采用实时荧光定量聚合酶链反应检测外周血RIPK3 mRNA、MLKL mRNA表达; 采用Pearson相关分析法明确NEC组外周血RIPK3 mRNA与MLKL mRNA表达的相关性; 采用免疫印迹法检测NEC回肠组织和正常回肠组织中RIPK3、MLKL蛋白表达; 采用多因素Logistic回归分析明确重度NEC发生的独立危险因素。绘制受试者工作特征曲线，分析外周血RIPK3 mRNA、MLKL mRNA单独及联合预测重度NEC的价值。
结果NEC组外周血RIPK3 mRNA、MLKL mRNA相对表达量分别为(2.41±0.52)、(3.03±0.64), 高于对照组的(1.02±0.21)、(0.93±0.20), 差异有统计学意义(P < 0.001)。NEC回肠组织中RIPK3、MLKL蛋白相对灰度值分别为(1.20±0.21)、(1.13±0.24), 高于正常回肠组织的(0.34±0.12)、(0.32±0.11), 差异有统计学意义(P < 0.05)。NEC组患儿外周血RIPK3 mRNA与MLKL mRNA相对表达量呈正相关(r=0.623, P < 0.001)。重度NEC组合并气腹征、多器官功能障碍综合征、败血症者占比和RIPK3 mRNA、MLKL mRNA相对表达量均高于轻度NEC组，差异有统计学意义(P < 0.05); RIPK3 mRNA、MLKL mRNA相对表达量升高是重度NEC发生的独立危险因素(P < 0.05)。外周血RIPK3 mRNA、MLKL mRNA联合预测重度NEC的曲线下面积大于RIPK3 mRNA、MLKL mRNA单独预测(Z=4.127、4.261, P < 0.05)。
结论RIPK3 mRNA、MLKL mRNA在NEC患儿外周血中表达升高，两者均与NEC病情严重程度有关，且两者联合检测对重度NEC具有较高的预测价值。
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关键词:
- 新生儿坏死性小肠结肠炎 /
- 受体相互作用蛋白激酶3 /
- 混合系列蛋白激酶样结构域 /
- 多器官功能障碍综合征 /
- 败血症
Abstract:ObjectiveTo analyze the expressions of receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3) and mixed lineage kinase domain-like protein (MLKL) in peripheral blood of neonates with necrotizing enterocolitis (NEC) and their relationships with the severity of the disease.
MethodsNinety-two children with NEC were selected and divided into NEC group, and further divided into mild group (grade Ⅰ, n=60) and severe group (gradeⅡ to Ⅲ, n=32) according to the severity of the disease. Another 60 children with inguinal hernia were selected as control group. Real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction was used to detect the expressions of RIPK3 mRNA and MLKL mRNA in peripheral blood. Pearson correlation analysis was used to determine the correlation between RIPK3 mRNA and MLKL mRNA expression in peripheral blood of the NEC group. Western blot was used to detect the expression of RIPK3 and MLKL proteins in ileal tissues of NEC and normal ileal tissues. Multivariate Logistic regression analysis was used to identify independent risk factors for severe NEC. The receiver operating characteristic curve was plotted to analyze the value of peripheral blood RIPK3 mRNA and MLKL mRNA alone and their combination for predicting severe NEC.
ResultsThe relative expression levels of RIPK3 mRNA and MLKL mRNA in peripheral blood of the NEC group were significantly higher than those in the control group[(2.41±0.52) versus (1.02±0.21), (3.03±0.64) versus (0.93±0.20), P < 0.001]. The relative gray values of RIPK3 and MLKL proteins in ileal tissues of NEC were significantly higher than those in normal ileal tissues[(1.20±0.21) versus (0.34±0.12), (1.13±0.24) versus (0.32±0.11), P < 0.05]. There was a positive correlation between the relative expression level of RIPK3 mRNA and MLKL mRNA in peripheral blood of children with NEC (r=0.623, P < 0.001). The proportion of children with severe NEC complicated by pneumoperitoneum, multiple organ dysfunction syndrome, and sepsis, as well as the relative expression levels of RIPK3 mRNA and MLKL mRNA were significantly higher in the severe NEC group than in the mild NEC group (P < 0.05). The relative expression levels of RIPK3 mRNA and MLKL mRNA were independent risk factors for severe NEC (P < 0.05). The area under the curve for combined prediction of severe NEC by RIPK3 mRNA and MLKL mRNA in peripheral blood was larger than that for individual prediction (Z=4.127, 4.261, P < 0.05).
ConclusionThe expression levels of RIPK3 mRNA and MLKL mRNA in peripheral blood are elevated in neonates with NEC, and both are associated with the severity of NEC. The combined detection of RIPK3 mRNA and MLKL mRNA has a higher predictive value for severe NEC.
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食管癌是中国常见的消化系统恶性肿瘤，每年新发食管癌病例约25.8万例，位居恶性肿瘤发病率第6位[1-2]。晚期食管癌患者预后较差，5年生存率低。晚期食管癌伴随疼痛、吞咽困难、呕吐、恶液质等临床症状，严重影响患者生活质量。盐酸安罗替尼是中国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物，已被纳入中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)食管癌诊治指南，并推荐用于复发转移性食管癌的二线及后线治疗。刘沈林是全国名老中医药专家，多年来潜心研究中医药治疗消化道肿瘤的疗效，其自拟的健脾养正消癥方经前期多项基础及临床研究证实对消化系统恶性肿瘤有明确的治疗效果[3-4]。本研究探讨健脾养正法联合安罗替尼二线治疗晚期食管癌的疗效及其对患者生活质量的影响。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年9月—2022年3月晚期食管癌患者60例为研究对象，年龄50~85岁，中位年龄69岁，性别不限，依据随机数字表法分为对照组和试验组，每组30例。对照组男18例，女12例，平均年龄(67.10±8.36)岁; 试验组男20例，女10例，平均年龄(68.17±9.59)岁。2组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。纳入标准: 经病理组织学确诊的晚期食管鳞状细胞癌患者; 根据美国癌症联合委员会(AJCC)第8版TNM分期为临床Ⅳ期者; 根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版本中的疗效评定标准，所有患者均有可测量病灶; 卡氏评分法(KPS)评分≥60分者; 既往接受过一线含铂方案或含紫杉类方案化疗失败者; 预期生存期≥6个月者。中医辨证参照《中药新药临床研究指导原则》[5]标准，符合脾胃虚弱、瘀毒内蕴证的辨证标准，症见胃脘隐痛，哽噎呕吐，疲乏，少气，纳呆腹胀，面色晦暗，大便稀溏，舌质淡，苔薄白，脉细涩。患者对本研究知情同意并签署知情同意书，本研究获得江苏省中医院伦理委员会批准。排除标准: 既往使用过抗血管生成药物者; 有严重感染及重要器官功能不全者; 溃疡、穿孔及梗阻者; 近3个月内有活动性出血者。
1.2 治疗方法
对照组给予安罗替尼12 mg, 每日1次，早餐前口服，连服2周，停药1周，即3个周为1个周期, 2个周期后评价疗效。用药期间如漏服，且距下次用药时间短于12 h不再补服。治疗期间若发生无法耐受的药物相关不良反应，可减量至10 mg/次, 1次/d; 若仍发生Ⅲ级及以上不良反应，则停用安罗替尼。
试验组在安罗替尼治疗基础上口服中药，中药以健脾养正法为理论指导，采用健脾养正消癥方加减。组方为党参15 g, 黄芪30 g, 炒白术10 g, 茯苓10 g, 淮山药15 g, 生薏苡仁30 g, 陈皮6 g, 木香10 g, 当归10 g, 白芍10 g, 三棱10 g, 莪术10 g, 石打穿15 g，炙甘草6 g。胃脘隐痛者加延胡索10 g, 郁金10 g, 川楝子10 g; 哽噎呕吐者加姜半夏10 g, 姜竹茹10 g, 吴茱萸3 g; 泛酸吐苦者加黄连3 g, 吴茱萸10 g, 煅瓦楞子15 g; 纳呆腹胀者加枳实10 g, 鸡内金10 g, 焦三仙10 g; 便溏泄泻者加补骨脂10 g, 诃子10 g, 石榴皮10 g; 高血压者加钩藤15 g(后下)，天麻10 g, 泽泻10 g; 口腔黏膜炎者加金银花10 g, 蒲公英15 g; 蛋白尿者加丹参10 g, 仙鹤草15 g。每日1剂，水煎服，早晚分2次服用，治疗2个周期后评价疗效。
1.3 观察指标
1.3.1 KPS评分
参照KPS评分分级标准评定患者生活质量，其中KPS评分增加≥10分为生活质量改善，增加或减少＜10分为生活质量稳定，减少≥10分为生活质量降低。
1.3.2 血肿瘤标志物
采集2组患者治疗前后清晨空腹静脉血3~4 mL用于肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)、鳞状细胞抗原(SCC)及细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)检测。所有标本无溶血、凝血现象，2 h内完成检测。
1.3.3 客观疗效
根据RECIST 1.1疗效评定标准评估近期疗效，主要分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)和疾病进展(PD)。客观缓解率(ORR) = (CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+ PR+SD)/总例数×100%。
1.3.4 不良反应
按照不良反应常用术语评定标准4.0版本进行分级。1级为轻度，无症状或有轻度体征，仅有临床或诊断观察结果，无需介入治疗。2级为中度，需要最低程度、局部或非侵入性治疗，日常生活活动能力受限。3级为严重或临床显著意义但非即刻危及生命，需要住院或延长住院时间，致残或自理日常生活活动能力受限。4级为危及生命，需要紧急介入治疗。5级为导致死亡的不良事件。根据不良事件的严重程度评价患者疲乏、高血压、手足综合征、蛋白尿、腹泻、高甘油三酯血症、甲状腺功能异常等临床症状及相关检查结果。
1.3.5 中医症候积分
根据埃德蒙顿肿瘤生活质量表(ESAS)评分评价疼痛、恶心、困倦、抑郁、焦虑、气急、食欲、睡眠等中医症候的改善情况。判定标准: 根据症状的轻重程度计0~10分，分值越低代表症状越轻微，分值越高代表症状越严重，治疗后评分增高代表症状加重，评分降低代表症状减轻。比较2组治疗前后中医症候积分的变化情况。
1.4 统计学分析
采用SPSS 19.0软件进行数据分析，计数资料以均数±标准差表示，行t检验。计量资料以[n(%)]表示，行χ2检验, P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组KPS评分比较
对照组KPS评分降低、稳定及好转的患者分别为12例(40.00%)、12例(40.00%)及6例(20.00%), 试验组分别为5例(16.67%), 11例(36.67%)及14例(46.67%)。组内比较，对照组治疗后KPS评分变化不明显，差异无统计学意义(P＞0.05), 试验组治疗后KPS评分明显升高，差异有统计学意义(P=0.041)。组间比较, 2组治疗前KPS评分差异无统计学意义(P＞0.05), 治疗后试验组KPS评分高于对照组，差异有统计学意义(P=0.016), 见表 1。
表 1 2组治疗前后KPS评分比较(x±s)分 组别 治疗前 治疗后 对照组(n=30) 79.03±5.99 75.89±8.53 试验组(n=30) 77.17±6.45 81.50±8.79*# 与治疗前比较, * P＜0.05; 与对照组比较, #P＜0.05。 2.2 2组血肿瘤标志物水平比较
试验组和对照组CEA、CA199、SCC及CYFRA21-1水平治疗前后组内及组间比较，差异均无统计学意义(P＞0.05), 见表 2。
表 2 2组血肿瘤标志物水平变化情况比较(x±s)血肿瘤标志物 对照组 试验组 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 癌胚抗原/(ng/mL) 4.60±3.15 4.45±2.84 4.11±2.95 4.40±2.24 糖类抗原199/(U/mL) 32.53±15.65 34.25±17.18 31.75±13.58 34.23±15.66 鳞状细胞抗原/(ng/mL) 1.42±1.21 1.51±1.17 1.40±0.99 1.56±1.29 细胞角蛋白19片段/(ng/mL) 5.30±4.38 4.62±3.37 5.97±4.75 5.37±4.62 2.3 2组客观疗效比较
60例患者均完成治疗，其中PR 14例, SD 26例, PD 20例，无CR病例。试验组ORR为26.67%, 高于对照组的20.00%, 试验组DCR为70.00%, 高于对照组的63.33%, 但差异均无统计学意义(P＞0.05), 见表 3。
表 3 2组客观疗效比较(x±s)[n(%)]组别 完全缓解 部分缓解 病情稳定 疾病进展 客观缓解 疾病控制 对照组 0 6(20.00) 13(43.33) 11(36.67) 6(20.00) 19(63.33) 试验组 0 8(26.67) 13(43.33) 9(30.00) 8(26.67) 21(70.00) 2.4 2组不良反应发生情况比较
2组常见不良反应包括疲乏、高血压、手足综合征、蛋白尿、腹泻、高甘油三酯血症、甲状腺功能异常等，多为1~2级不良反应，对症处理后症状改善，无4级和5级不良反应。试验组疲乏、高血压、腹泻发生率均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 4。
表 4 2组不良反应发生情况比较[n(%)]不良反应 组别 分级 1级 2级 3级 4级 疲乏 对照组 17(56.67) 4(13.33) 0 0 试验组 14(46.67)* 0 0 0 高血压 对照组 12(40.00) 4(13.33) 1(3.33) 0 试验组 9(30.00)* 0 0 0 手足综合征 对照组 13(43.33) 2(6.67) 0 0 试验组 12(40.00) 1(3.33) 0 0 蛋白尿 对照组 9(30.00) 1(3.33) 0 0 试验组 8(26.67) 0 0 0 腹泻 对照组 12(40.00) 4(13.33) 0 0 试验组 7(23.33)* 0 0 0 高甘油三酯血症 对照组 8(26.67) 1(3.33) 1(3.33) 0 试验组 9(30.00) 1(3.33) 0 0 甲状腺功能异常 对照组 6(20.00) 0 0 0 试验组 5(16.67) 0 0 0 与对照组比较, * P＜0.05。 2.5 2组中医症候积分改善情况比较
组内比较，试验组治疗后疼痛、恶心、困倦及食欲情况改善，差异有统计学意义(P=0.037、0.025、0.013、0.011)。试验组疼痛、恶心、困倦及食欲改善情况优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 5。
表 5 2组中医症候积分情况比较(x±s)分 中医证候 对照组 试验组 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 疼痛 4.47±1.15 4.57±1.41 4.43±0.92 3.97±1.08*# 恶心 3.87±1.06 3.80±1.33 3.63±1.02 3.20±0.98*# 困倦 2.93±0.93 2.97±1.14 2.97±0.95 2.43±0.80*# 抑郁 4.53±1.23 4.07±1.39 4.57±1.12 4.23±1.20 焦虑 4.70±1.27 4.37±1.56 4.60±1.11 4.30±1.24 气急 2.47±0.99 2.17±0.90 2.50±0.81 2.33±0.99 食欲 4.67±1.07 4.87±1.59 4.57±1.17 4.10±1.25*# 睡眠 5.07±1.00 4.97±1.56 5.13±0.96 4.93±0.18 与治疗前比较, * P＜0.05; 与对照组比较, #P＜0.05。 3. 讨论
当前, 程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂联合化疗已成为晚期食管癌的标准一线治疗方法[6-9]。但是，只有20%~30%的患者有长期生存获益，而晚期食管癌的二线治疗目前尚无标准治疗方案[10-11]。临床上通常根据患者自身情况个体化选择姑息性化疗、靶向治疗、免疫治疗、姑息性放疗及最佳支持治疗等，但无论何种治疗均有相应不良反应，此外肿瘤本身引起的疼痛、吞咽困难等症状会加剧患者心理负担，严重影响患者生活质量、抗肿瘤治疗耐受性和疗效，最终影响晚期食管癌患者的预后。
盐酸安罗替尼多靶点作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)1、VEGFR2、VEGFR3, 成纤维细胞生长因子受体(FGFR), 血小板衍生生长因子受体(PDGF)等，抑制PI3K-AKT和MAPK/ERK信号通路，从而抑制肿瘤新生血管的形成[12]。体外实验结果显示，安罗替尼可以抑制多种肿瘤细胞株的增殖、迁移、蛋白磷酸化。体内实验结果显示，安罗替尼可以抑制大鼠动脉环微血管样结构的形成。目前，安罗替尼已被批准用于接受过2种系统化疗后出现进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌及小细胞肺癌、晚期软组织肉瘤和甲状腺髓样癌[13-14]。在一项纳入164例晚期食管鳞癌的随机双盲多中心Ⅱ期临床试验[15]中，安罗替尼组较安慰剂组中位无进展生存时间延长1.61个月(P＜0.001), DCR分别为64%和18%(P＜0.000 1)。临床试验发现安罗替尼发生率≥10%的不良反应包括高血压、疲乏、手足综合征、高甘油三酯血症、蛋白尿、腹泻、食欲下降、高胆固醇血症、甲状腺功能减退症等[16]。
中医学以其独特的中医辨证理论和卓越的疗效，并结合现代科学技术，在恶性肿瘤的姑息性治疗中发挥着越来越重要的作用。中西医结合治疗是中国恶性肿瘤治疗的一大优势和特色[17-18]。刘沈林教授多年消化道肿瘤中医药治疗经验和前期大量基础研究证实，健脾养正消癥方具有抑制肿瘤细胞增殖、凋亡、黏附及信号通路蛋白表达等作用[19-20]。中医理论认为，胃主腐熟水谷，脾主运化水谷精微，脾胃为后天之本，气血生化之源。脾胃健运，则气血生化有源，气血充盛则神怔形强。脾胃运化失司，湿浊内生，久致血瘀、气滞、痰浊，三者互相搏结，瘀毒阻于食道，饮食难下而发噎膈。加之久病脏腑亏虚，阴阳俱损，癌毒日盛，耗伤正气，精血枯涸。故宜采用健脾养正，化瘀消癥之法。健脾养正消癥方中党参、黄芪补气生血，扶正固本; 白术、陈皮、淮山药、生薏苡仁、甘草益气健脾，补益中焦; 陈皮、木香行气化滞，以助运化; 当归、白芍养血柔肝，和营消瘀; 三棱、莪术、石打穿破血消癥，化瘀散结。诸药合用，共奏健脾养正，消癥散结之功。
本研究中，晚期食管癌患者一线化疗进展后在安罗替尼抗血管生成靶向治疗的基础上联合健脾养正消癥方作为二线治疗方案，客观缓解率和疾病控制率较高, KPS评分好转率优于对照组。健脾养正消癥方的联合使用，能明显降低安罗替尼靶向治疗所致的疲乏、高血压、腹泻的发生率。晚期食管癌所致的疼痛、恶心、困倦及食欲下降等症状也得到明显改善。结果表明，健脾养正法联合安罗替尼二线治疗晚期食管癌切实可行，与抗血管生成靶向药物联合应用能够发挥减毒增效作用。
综上所述，健脾养正消癥方联合安罗替尼二线治疗复发转移性食管癌具有较好的近期临床疗效，且不良反应可耐受，患者临床症状得到明显改善，生活质量提高，可作为晚期食管癌的二线治疗选择。
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表 1 NEC病情严重程度的单因素分析结果(x±s)[n(%)]
指标 轻度NEC组(n=60) 重度NEC组(n=32) t/χ2 P 性别 男 35(58.33) 20(62.50) 0.151 0.698 女 25(41.67) 12(37.50) 出生体质量/kg 1.83±0.57 1.72±0.53 0.903 0.369 日龄/d 13.44±2.66 12.60±2.98 1.383 0.170 胎龄/周 31.40±3.69 30.51±2.95 1.177 0.242 早产史 7(11.67) 6(18.75) 0.863 0.353 窒息史 13(21.67) 7(21.88) 0.001 0.982 宫内窘迫史 6(10.00) 7(21.88) 2.425 0.119 产前感染史 7(11.67) 8(25.00) 2.719 0.099 白细胞/(×109/L) 12.11±5.70 12.32±4.86 0.177 0.860 C反应蛋白/(mg/L) 16.18±3.64 17.64±3.96 1.777 0.079 凝血功能障碍 13(21.67) 9(28.13) 0.478 0.489 代谢酸中毒 27(45.00) 17(53.13) 0.552 0.457 气腹征 0 5(15.63) 7.107 0.002 呼吸窘迫综合征 10(16.67) 8(25.00) 0.921 0.337 多器官功能障碍综合征 0 7(21.88) 14.206 < 0.001 败血症 16(26.67) 17(53.13) 6.351 0.012 RIPK3 mRNA相对表达量 2.02±0.44 3.14±0.58 10.384 < 0.001 MLKL mRNA相对表达量 2.65±0.57 3.74±0.72 7.958 < 0.001 RIPK3: 受体相互作用蛋白激酶3; MLKL: 混合系列蛋白激酶样结构域。 
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表 2 重度NEC发生的多因素Logistic回归分析结果
变量 赋值 回归系数 标准误 Wald χ2 OR 95%CI P RIPK3 mRNA 原值输入 0.564 0.204 7.644 1.758 1.178~2.622 < 0.001 MLKL mRNA 原值输入 0.510 0.172 8.792 1.665 1.189~2.333 < 0.001
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表 3 RIPK3 mRNA、MLKL mRNA单独及联合应用对重度NEC的预测效能
指标 曲线下面积 95%CI P 约登指数 最佳截断值 敏感度 特异度 RIPK3 mRNA 0.770 0.744~0.825 < 0.001 0.455 3.21 0.654 0.801 MLKL mRNA 0.784 0.751~0.837 < 0.001 0.450 3.83 0.701 0.749 联合诊断 0.858 0.812~0.895 < 0.001 0.578 — 0.894 0.684
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