Long non-coding RNA-PVT1 promotes migration and metastasis of renal carcinoma cells
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摘要:目的
探讨长链非编码RNA-PVT1(Lnc-PVT1)在透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中的表达水平及临床意义。
方法收集69对ccRCC组织和癌旁正常组织。采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测Lnc-PVT1在ccRCC中的表达水平。应用RNA原位杂交(RISH)技术测定ccRCC中Lnc-PVT1阳性表达情况。采用Transwell实验分析ccRCC细胞迁移的数目变化。通过生物信息学预测Lnc-PVT1和微小RNA-145 (miR-145)的下游靶基因, 并通过实验加以验证。采用Rescue回复实验分析Lnc-PVT1对miR-145/基质金属蛋白酶-9(MMP9)通路和迁移的影响。
结果qRT-PCR结果显示, Lnc-PVT1在ccRCC组织和细胞中表达水平升高(P < 0.05)。RISH实验提示, Lnc-PVT1在ccRCC组织中呈阳性表达。ccRCC组织Lnc-PVT1阳性率为73.91%(51/69), 高于癌旁正常组织的14.49% (10/69), 差异有统计学意义(χ2=4.128, P < 0.05)。Lnc-PVT1的阳性表达与ccRCC病理分级和淋巴结转移相关(P < 0.05), 而与患者年龄、性别、肿瘤大小和TNM分期无关(P>0.05)。Transwell迁移实验结果表明，过表达Lnc-PVT1促进ccRCC细胞迁移能力，降低Lnc-PVT1表达抑制ccRCC细胞迁移能力(P < 0.05)。miR-145是Lnc-PVT1调控的靶基因; miR-145下游直接靶基因是MMP9。Lnc-PVT1能抑制miR-145表达，促进MMP9蛋白表达。
结论Lnc-PVT1通过miR-145/MMP9通路促进肾癌细胞的迁移和转移，或可为治疗转移性肾细胞癌提供可能的分子靶点和依据。
Abstract:ObjectiveTo investigate the expression level and clinical significance of long non-coding RNA-PVT1 (Lnc-PVT1) in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC).
MethodsSixty-nine pairs of ccRCC tissues and adjacent normal tissues were collected. Real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction (qRT-PCR) was used to detect the expression level of Lnc-PVT1 in ccRCC. RNA in situ hybridization (RISH) was used to determine the positive expression of Lnc-PVT1 in ccRCC. Transwell assay was used to analyze the number of cell migration in ccRCC. The downstream target genes of Lnc-PVT1 and microRNA-145 (miR-145) were predicted by bioinformatics and were verified by experiments. The effects of Lnc-PVT1 on miR-145/matrix metalloproteinase-9 (MMP9) pathway and migration were analyzed by Rescue recovery experiment.
ResultsThe results of qRT-PCR showed that the expression level of Lnc-PVT1 in ccRCC tissues and cells was increased (P < 0.05). RISH assay indicated that Lnc-PVT1 was positively expressed in ccRCC tissue. The positive rate of Lnc-PVT11 in ccRCC tissue was 73.91% (51/69), which was higher than 14.49% of adjacent normal tissues (10/69), the difference was statistically significant (χ2=4.128, P < 0.05). The positive expression of Lnc-PVT1 was correlated with ccRCC pathological grade and lymph node metastasis (P < 0.05), but had no correlations with patient age, sex, tumor size and TNM stage (P>0.05). The results of Transwell migration experiment showed that overexpression of Lnc-PVT1 promoted the migration ability of ccRCC cells, and decreased expression of Lnc-PVT1 inhibited the migration ability of ccRCC cells (P < 0.05). The miR-145 was a target gene regulated by Lnc-PVT1; the downstream direct target gene of miR-145 was MMP9. Lnc-PVT1 could inhibit the expression of miR-145 and promote the expression of MMP9 protein.
ConclusionLnc-PVT1 promotes migration and metastasis of renal cancer cells through the miR-145/MMP9 pathway. This study may provide a possible molecular target and basis for the treatment of metastatic renal cell carcinoma.
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微透析技术是一种将灌流取样和透析结合起来对组织间质、血液间质成分进行体内取样的技术。这种方式可以达到动态监测细胞代谢、炎症反应和组织活力的目的。药代动力学模型系统应用动力学原理与数学模式定量地描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，能够预测药物在人体内浓度变化，有助于筛选药物剂量方案。相比需要在多个时间点定时测量药物组织水平的药代动力学研究，微透析技术具有实时监测局部组织中药物浓度变化、直接给药、取样位置损伤较小等优点[1-2]。微透析技术是药代动力学领域中识别血浆和靶点部位药物游离浓度变化的重要方式[3]。随着技术的发展，此领域目前已有大量文献发表，但目前未有利用文献计量学方法对这些文献进行相关的分析研究。因此，本研究通过检索药代动力学与微透析技术相关领域文献，利用VOSviewer、CiteSpace软件进行可视化分析，探索研究该领域近10年的发展变化及最近研究热点，为未来研究人员的研究方向选择提供参考。
1. 材料与方法
1.1 数据
WoS数据库是最常用的学术数据库之一。本研究在2023年5月1日进行文献检索，从WoS数据库的科学引文索引扩展(SCI-Expanded)导出数据。本研究检索策略: {[TS=(pharmacokinetics)] OR TS=(PK)} AND TS=(microdialysis)。在排除综述和非英语文献后，总共纳入604篇文献进行分析。
1.2 方法
文献计量学是文献信息分析的常用工具，其系统地评估某一领域的研究趋势和知识结构。这种方法广泛用于学术文献的定量审查，阐明主题，分析国家参与贡献。此外，其还可以帮助研究人员了解特定领域研究趋势、分布和焦点主题。
本研究利用R语言扩展包Bibliometrix(版本4.2.3)对文献数据进行清洗, Bibliometrix具有总结每年发文量和分析高频引文的功能，有助于文献计量分析[4]。本研究使用VOSviewer(版本1.6.10)与ScimagoGraphica评估各国家的发文量贡献分布和跨国家合作分布[5]。使用VOSviewer与Pajek对主题术语进行可视化分析[6]。使用CiteSpace(版本6.1. R2)对关键词时间线进行分析[7], 见图 1。
2. 结果
2.1 全球发展趋势分析
从WOS数据库中检索出符合要求的604篇文献。2013—2015年，每年发文量均在55篇。2016—2023年，每年发文量稳定在60篇左右。近10年累计发文量呈线性增长。见图 2。
2.2 不同国家发文合作情况
根据国家发表文献数量(图 3), 发表文献最多的国家是中国，共发表193篇文献。其次是美国，共发表142篇文献。中国和美国发表文献数量远多于排名第3的国家，是此领域做出主要贡献的国家。图 3提示了不同国家/地区之间合作关系，节点越大表示发表文献数量越多，连接线越粗表示节点之间关联程度越大。大多数研究合作发生在北美、欧洲、东南亚国家之间，其中美国与其他国家连线最多、合作最为频繁。
2.3 引用次数最多的10篇发表文献
本研究使用bibliometrix提取发表文献引用次数，并摘录引用次数最多的10篇文献(表 1)。引用次数最多的文献是"Evaluation of skin absorption of drugs from topical and transdermal formulations"(2016年，引用133次)，此研究介绍了微透析技术在皮下的应用。微透析技术不仅可以检测在皮下药物分布还能通过探针将药物送到目标组织[8]。引用次数排名第2位的文献是"Pharmacological characterization of a novel centrally permeable P2X7 receptor antagonist: JNJ-47965567"(2013年，引用128次)，文献介绍了脑微透析检测发现P2X7拮抗剂JNJ-47965567可减轻苯丙胺引起的多动反应，其对神经病理性疼痛模型大鼠表现出显著疗效[9]。前10篇高频引文中有6篇介绍了脑微透析技术，其中发表年份较近的文献名为"Improved blood-brain barrier distribution: Effect of borneol on the brain pharmacokinetics of kaempferol in rats by in vivo microdialysis sampling"(2015年，引用63次)，文献介绍了利用微透析与高效液相色谱联用发现经典的芳香提神中药冰片可提高血脑屏障通透性[10]。前10篇高频引文中有3篇介绍皮下微透析，其中发表年份较近的文献名为"Gelatin Methacryloyl Microneedle Patches for Minimally Invasive Extraction of Skin Interstitial Fluid"(2020年，引用82次)，此研究介绍了改良的微透析技术对人皮肤组织间隙进行微创采样，监测药物和小分子物质[11]。目前皮下微透析在药代动力学领域研究受到越来越多的关注。
表 1 引用次数前10位的文献文献 DOI 发表年份 引用次数/次 Evaluation of skin absorption of drugs from topical and transdermal formulations 10.159 0/S1984-82502016000300018 2016 133 Pharmacological characterization of a novel centrally permeable P2X7 receptor antagonist: JNJ-47965567 10.111 1/bph. 12314 2013 128 Comparison of Intrapulmonary and Systemic Pharmacokinetics of Colistin Methanesulfonate (CMS) and Colistin after Aerosol Delivery and Intravenous Administration of CMS in Critically Ⅲ Patients 10.112 8/AAC. 03510-14 2014 123 Glutathione PEGylated liposomes: pharmacokinetics and delivery of cargo across the blood-brain barrier in rats 10.310 9/1061186X. 2 014.888 070 2014 95 Reduced subcutaneous tissue distribution of cefazolin in morbidly obese versus non-obese patients determined using clinical microdialysis 10.109 3/jac/dkt444 2014 89 Gelatin Methacryloyl Microneedle Patches for Minimally Invasive Extraction of Skin Interstitial Fluid 10.100 2/smll. 201905910 2020 82 Utility of CSF in translational neuroscience 10.100 7/s10928-013-9301-9 2013 71 Systemic and cerebral exposure to and pharmacokinetics of flavonols and terpene lactones after dosing standardized Ginkgo biloba leaf extracts to rats via different routes of administration 10.111 1/bph. 12285 2013 65 Improved blood-brain barrier distribution: Effect of borneol on the brain pharmacokinetics of kaempferol in rats by in vivo microdialysis sampling 10.101 6/j. jep. 2 015.01.003 2015 63 Enhanced Brain Delivery of the Opioid Peptide DAMGO in Glutathione PEGylated Liposomes: A Microdialysis Study 10.102 1/mp300272a 2013 63 2.4 主要主题术语与关键词
为了深入了解2013—2023年微透析在药代动力学领域的研究趋势，本研究采用VOSviewer对主题术语进行分析。主题术语是从被引文献的标题和摘要中提取出来的高频词语。术语爆发是指一个术语的引用强度突然增加，表明该术语相较于过去受到更多关注。相对于关键词分析，主题术语可能更能代表文献的核心内容[12]。根据图 4，将3 068个主题术语中出现频次＞4次的264个主题术语纳入分析。将具有相似含义的主题术语合并后，对其进行聚类。绿色聚类代表脑微透析与动物实验相关主题。绿色聚类是近10年主题术语最多的聚类; 蓝色聚类代表科学技术其他主题。蓝色聚类是近10年含有最少主题术语聚类; 红色聚类代表组织微透析与临床研究相关主题。整体观察各个聚类之间联系，绿色聚类与蓝色聚类连线最多，说明微透析技术常常与其他技术联用从事动物实验与脑研究。绿色聚类与红色聚类连线较多，说明微透析技术在动物体内基础实验和临床实践的联系较为紧密。
从细节观察，绿色聚类主要主题术语为"blood brain barrier" "pglycoprotein" "csf" "brain extracellular fluid"和"dermis"。蓝色聚类主要主题术语为"lc/ms method" "accuracy" "quantification" "mobile phase"和"flow rate"。红色聚类主要主题术语为"bone" "muscle" "subcutaneous tissue" "antibiotic"和"plasma concentration"。节点的颜色代表主题术语使用的平均年份，节点颜色越蓝，其平均年份距今越远; 节点颜色越黄，其平均年份距今越近。结合图 4与图 5, 绿色聚类(脑微透析与动物实验)节点颜色偏深蓝色，表明微透析技术在脑与动物实验方面研究逐渐减少; 红色聚类(组织微透析与临床研究)节点颜色偏黄，表明最近10年微透析在临床研究和外周组织实验越来越受到关注。本研究使用CiteSpace生成了最近10年使用最多的20个关键词突显图见图 6)。2013—2018年"brain microdialysis" "mice" "Parkinson disease"等关键词出现较多。2019—2023年"morbidly obese" "children" "cerebral microdialysis" "bone" "surgical site infection" "antibiotic prophylaxis"等关键词出现较多。
3. 讨论
本研究的时间跨度为2013—2023年，根据图 5主题术语时间共现网络和图 6关键词突现图谱的结果，本研究认为微透析技术在药代动力学领域的近10年的研究历程主要分为2个阶段: 2013—2018年的研究主要集中在脑微透析与基础实验领域; 2019—2023年的研究集中在组织微透析与临床应用领域。
结合高频引用文献、主题术语及关键词分析，发现该领域在近10年第一阶段的主题术语与关键词主要为"rat" "brain" "blood brain barrier" "plasma concentration" "brain extracellular fluid", "brain microdialysis" "accuracy" "lc-ms/ms method"。这可能是由于在第一阶段早期，研究人员采用快速扫描循环伏安法、电生理学微电极和微透析探针进行大鼠(rat)脑(brain)中神经化学物质的采样和检测[13]。微透析结合毛细管电泳法、液相色谱与串联质谱联用(lc-ms/ms method)广泛应用于监测低分子神经递质、代谢物和药物浓度[14]。微透析实验人员比较关注如何提高微透析时间和空间分辨率(accuracy)，从监测更多神经递质逐步扩展到聚集的蛋白质。随着脑微透析(brain microdialysis)研究不断深入，一方面实验人员发现脑微透析探针插入脑组织会导致局部脑组织损伤、血脑屏障(blood brain barrier)破坏，长时间探针植入可能导致炎症细胞积累引起慢性炎症反应[13]，这些因素可能影响微透析探针周围化学和电生理信号，最终影响检测结果。因此，实验人员开始寻求减轻穿透损伤和组织反应的方法来改进这一技术。另一方面, 2014年国际微透析论坛和神经危重症监护国际会议评估了微透析的准确性、安全性、适应证以及其对预后、管理和结果的影响[15-16]。这次会议极大地促进了脑微透析在临床的应用。因此, 2015年前后此领域的研究热点逐渐向临床微透析研究过渡，进入第2阶段。
第2阶段主题术语和关键词主要为"patient" "muscle""surgery" "subcutaneous tissue" "cerebral microdialysis" "bone" "morbidly obese" "children" "antibiotic prophylaxis"。随着科学技术发展，除脑微透析技术之外的神经化学递质检测方法越来越多样化，例如荧光法、全脑成像、生物传感器，这可能导致第2阶段的前期脑微透析的发文量逐渐下降[17-18]。然而，微透析技术的临床研究类文章发文量逐年递增，其逐渐被认为是一种安全、可靠的监测手段，能有效检测出患者(patient)的肌肉(muscle)或皮下组织(subcutaneous tissue)间质中感染部位游离药物浓度与炎症因子，还能直接进行局部给药[8, 19], 在患者的临床治疗过程中得到了较好的实践，例如动态监测病理性肥胖(morbidly obese)人群皮下脂肪组织中磷霉素药物浓度[20]和儿童(children)肿瘤化疗效果[21]。结合近年来微透析技术在药代动力学领域应用相关的年发文量稳定在60篇左右，本研究认为目前该领域仍然值得深入研究，但是研究重点逐渐转移到了外周组织与临床研究。
在过去5年里，尽管脑微透析相关研究略有减少，但笔者依然认为脑微透析药代动力学研究具有巨大的发展潜力。微透析技术具有抗干扰能力强(采用半透膜过滤样本，有效减少脑组织中大分子物质的干扰)、实验操作简便以及样本处理简化、目标物质多样性等优点[22], 随着新材料和新技术的应用将进一步提升微透析的效率和灵敏度，例如大孔微透析探针[23]、纳米技术[24]、生物传感器技术[25]等。在临床环境中，脑微透析(cerebral microdialysis)可以用于监测脑损伤、神经外科手术(surgery)和其他严重神经系统疾病患者的脑内代谢物和神经递质的动态变化。例如脑微透析技术可用于创伤性脑损伤患者的脑代谢物监测[26]; 监测脑肿瘤患者对药物治疗或放疗的反应，以及评估药物在肿瘤组织中的分布[27]; 在脑缺血患者中，实时监测脑组织的能量代谢和炎症状态；监测脑感染患者的病理生理变化和抗感染药物浓度[28]。
微透析不仅在神经危重症监护领域应用广泛，其还能为外周组织个体化药物治疗提供支持，通过监测患者的药物浓度和代谢情况，从而制订最佳的药物治疗方案。例如手术部位感染一直是临床重点关注的问题，利用微透析技术实时监测骨科(bone)、脊柱外科围术期抗感染(antibiotic prophylaxis)药物的浓度、炎症标志物、递质等来调整对患者的干预措施[29]。
最近10年，随着微透析探针材料与串联技术不断革新，微透析不仅能更加精确采集脑和真皮组织细胞外间质中的细胞因子和药物，还能采集大分子物质。例如大孔微透析探针采集组织间质中的单克隆抗体[23]和改良的微透析微创提取皮肤间质液中葡萄糖、万古霉素浓度等[11]。将微透析与高效液相等分析工具相结合，能够识别、分析与疾病机制进展相关的各种生物标志物。例如利用微透析技术检测癫痫患者发作前和癫痫发作期间脑部谷氨酸和γ-氨基丁酸浓度变化[30-31]。随着微透析的安全性和稳定性不断提高，正逐渐被更多医生接受并用于临床实践。本研究有助于研究人员了解微透析在药代动力学领域发展脉络和趋势。本研究认为未来微透析技术在临床皮下组织，肌肉组织给药与监测、围术期手术的药物浓度监测及神经重症监护等方面的应用前景值得期待。
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图 1 qRT-PCR检测Lnc-PVT1表达
A: ccRCC组织和癌旁组织中Lnc-PVT1的表达水平(与癌旁正常组织比较, *P < 0.05); B: Lnc-PVT1在不同细胞株中的表达水平(与HK2细胞株比较, *P < 0.05)。
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图 2 RISH检测Lnc-PVT1 RNA的表达
A、C: ccRCC组织中Lnc-PVT1呈阳性表达，细胞中出现棕黄色颗粒; B、D: 癌旁正常肾组织中主要呈阴性表达。A、B: 高倍放大，倍数为400倍; C、D: 中倍放大，倍数为200倍。
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图 4 Lnc-PVT1对miRNAs的影响
A: 过表达Lnc-PVT1后miR-145的表达水平下降; B: 降低Lnc-PVT1表达后miR-145的表达水平升高，与NC(对照组)相比, *P < 0.05。
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图 5 Lnc-PVT1和miR-145的相关关系分析
A: qRT-PCR显示在69例ccRCC组织中miR-145表达水平下降(与癌旁正常组织比较, *P < 0.05); B: Pearson相关性分析得出Lnc-PVT1与miR-145呈负相关。
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图 6 双荧光素酶报告结果
A: 生物信息学预测MMP9 3′UTR(86-80位)与miR-145种子序列(3-9位)有互补的结合位点; B: PGL4质粒与野生型(WT)或突变型(MUT) MMP9 3′UTR的示意图; C: 在MMP9 3′UTR野生型转染组，高表达miR-145可抑制荧光素酶活性，而在MMP9 3′UTR突变组中, miR-145因没有结合位点，故不能抑制荧光素酶活性，与NC(对照组)比较, *P < 0.05。
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图 7 Rescue实验观察Lnc-PVT1对miR-145/MMP9通路和迁移的影响
A: 过表达miR-145可抑制Lnc-PVT1对肾癌细胞迁移的促进作用，降低miR-145表达后可进一步激活癌细胞的迁移能力; B: 各组中miR-145相对表达量; C: Western blot检测各组中MMP-9蛋白水平。1: 过表达Lnc-PVT1组; 2: 敲低Lnc-PVT1表达组; 3: 过表达Lnc-PVT1组+过表达miR-145组; 4: 敲低Lnc-PVT1表达组+敲低miR-145表达组; 5: 过表达Lnc-PVT1组+敲低miR-145表达组; 6: 敲低Lnc-PVT1表达组+过表达miR-145组。与NC(对照组)比较, *P < 0.05。
表 1 69例ccRCC组织中Lnc-PVT1的阳性表达及其临床病理意义
病理参数 Lnc-PVT1阳性表达组(n=51) Lnc-PVT1阴性表达组(n=18) χ2 P 年龄分布 0.129 0.720 < 54岁 23 9 ≥54岁 28 9 性别 0.288 0.592 男 40 13 女 11 5 肿瘤直径 3.387 0.066 < 3 cm 24 8 ≥3 cm 27 10 病理分级 4.257 0.039 Ⅰ~Ⅱ级 17 11 Ⅲ~Ⅳ级 34 7 淋巴结转移 4.031 0.045 阳性 31 6 阴性 20 12 TNM分期 0.181 0.670 Ⅰ~Ⅱ期 16 8 Ⅲ~Ⅳ期 35 10 
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表 2 回复实验中迁移数目、miR-145表达和MMP-9蛋白水平变化(x±s)
组别 迁移数目/个 miR-145 RNA MMP-9蛋白 NC 44.3±3.1 0.56±0.03 0.99±0.03 1 79.6±7.5* 0.34±0.05* 1.86±0.05* 2 26.8±2.8* 1.06±0.05* 0.56±0.05* 3 42.8±6.2 0.59±0.04 1.03±0.04 4 41.9±5.4 0.57±0.05 0.98±0.05 5 139.2±10.4* 0.29±0.02* 2.94±0.09* 6 15.7±1.2* 2.01±0.09* 0.31±0.03* 1: 过表达Lnc-PVT1组;
2: 敲低Lnc-PVT1表达组;
3: 过表达Lnc-PVT1组+过表达miR-145组;
4: 敲低Lnc-PVT1表达组+敲低miR-145表达组;
5: 过表达Lnc-PVT1组+敲低miR-145表达组;
6: 敲低Lnc-PVT1表达组+过表达miR-145组。
与NC(对照组)比较, * P < 0.05。
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