The relationships of serum α-synuclein, microtubule-associated protein 1 light chain 3, apolipoprotein A1 with cognitive function and disease progression in Parkinson's disease
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摘要:目的
检测α-突触核蛋白（α-synuclein）、微管相关蛋白1轻链3（LC3）、载脂蛋白A1（Apo A1）水平在帕金森病（PD）患者血清中的表达情况，以及三者与PD患者发生认知功能障碍（CI）、疾病进展的相关性。
方法选取96例PD患者作为研究组，另外选取同期体检健康者90例为对照组。根据蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分将患者分为CI组（42例）和认知功能正常组（54例）。根据Hoehn-Yahr（H-Y）分期量表将PD患者分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期，其中Ⅰ~Ⅱ期PD患者纳入早期PD组（57例），Ⅲ~Ⅴ期PD患者纳入中晚期PD组（39例）。测定PD患者血清中α-synuclein、LC3、Apo A1水平。分析α-synuclein、LC3、Apo A1与H-Y分期的相关性。采用多因素Logistic回归分析筛选PD患者发生CI的影响因素。
结果研究组α-synuclein水平高于对照组，LC3、Apo A1水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；早期PD组α-synuclein水平低于中晚期PD组，LC3与Apo A1水平高于中晚期PD组，差异有统计学意义（P < 0.05）。血清α-synuclein水平与H-Y分期呈正相关（P < 0.05）。三者联合预测PD患者发生CI的曲线下面积（AUC）为0.925，大于α-synuclein、LC3、Apo A1单独预测的AUC（P < 0.05）。α-synuclein、LC3、Apo A1、高血压史是PD患者发生CI的影响因素（P < 0.05）。
结论α-synuclein在PD合并CI患者血清中呈高表达，LC3、Apo A1呈低表达，三者与PD认知功能、疾病进展的关系密切。
Abstract:ObjectiveTo detect the expressions of α-synuclein, microtubule-associated protein 1 light chain 3 (LC3) and apolipoprotein A1 (Apo A1) in serum of patients with Parkinson's disease (PD), and their correlations with cognitive function (CI) and disease progression.
MethodsNinety-six PD patients were selected as research group; another 90 healthy subjects were selected as control group. The patients were divided into CI group (42 cases) and cognitively normal group (54 cases) according to the Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) score. PD patients were divided into stages Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ and Ⅴ according to the Hoehn-Yahr (H-Y) Staging Scale, patients in stage Ⅰ to Ⅱ were included in early PD group (57 cases), and those with stage Ⅲ to Ⅴ were in middle and late PD group (39 cases). The levels of serum α-synuclein and LC3, PD and Apo A1 patients were determined. The correlations of α-synuclein, LC3, Apo A1 with H-Y staging were analyzed. Logistic regression analysis was applied to screen the influencing factors of occurrence of CI in PD patients.
ResultsCompared with the control group, the level of α-synuclein in the research group increased, and the levels of LC3 and Apo A1 decreased (P < 0.05); the level of α-synuclein in the early PD group was lower than that in the middle and late PD group, and the levels of LC3 and Apo A1 were higher than those in the middle and late PD group (P < 0.05); serum α-synuclein level was positively correlated with H-Y staging (P < 0.05). The area under the curve (AUC) of their combination to predict the occurrence of cognitive impairment in PD patients was 0.925, which was greater than prediction by α-synuclein, LC3, and Apo A1 alone (P < 0.05); α-synuclein, LC3, Apo A1, and history of hypertension were the influencing factors of CI in PD patients (P < 0.05).
Conclusionα-synuclein is highly expressed in the serum of patients with PD complicated with cognitive impairment, while the expression of LC3 and Apo A1 are low. The three are closely related to PD cognitive function and disease progression.
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帕金森病(PD)是一种由黑质病变导致缓进性运动障碍的神经系统变性疾病[1], 认知功能障碍(CI)是PD患者主要的非运动症状。研究[2]显示, 约80%的PD患者合并认知功能损伤。CI使患者社会适应性降低，且不利于患者预后，对其认知能力以及行为能力均造成干扰。因此，尽早预测PD患者CI的发生显得尤为重要[3]。α-突触核蛋白(α-synuclein)是一种由多种氨基酸残基组成的蛋白质，在中枢神经系统中均有表达，已被证实与PD的发生以及CI密切相关[4]。微管相关蛋白1轻链3(LC3)是自噬体的重要成分之一，研究[5]显示细胞自噬功能障碍会导致异常聚集的α-synuclein清除受损，在PD发病中起重要作用。载脂蛋白A1(Apo A1)是一种结构蛋白，主要通过血脑屏障进入神经中枢，研究[6-7]表明，低水平Apo A1可能与PD发病有关, Apo A1也可调控细胞自噬抑制巨噬细胞中脂质沉积，并抑制细胞炎症反应。虽然已有研究报道上述标志物与PD的关系，但仅局限于探讨其水平变化，目前临床对于PD伴CI的诊断缺乏特异性指标。本研究探讨血清α-synuclein、LC3、Apo A1在PD患者中的表达情况以及三者与PD患者发生CI、疾病进展的相关性，以期寻找能够预测PD患者发生CI的生物标志物，为临床诊疗提供依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年11月—2020年11月就诊的96例PD患者作为研究组，其中男52例，女44例，年龄63~79岁，平均(70.00±6.38)岁。收集PD患者糖尿病史、吸烟史、家族史、高血压史、病程等资料。纳入标准: ①所有患者均符合运动障碍协会制定的相关诊断标准[8]; ②均为原发性PD患者; ③患者存在肌肉僵直、随意走动减缓。排除标准: ①伴有肝脏、肾脏等功能不全者; ②继发性帕金森综合征者; ③伴有脑卒中或脑部外伤者; ④资料不全者。
蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分≥26分表示认知功能正常，0~26分即存在CI[9]。根据MoCA评分将患者分为CI组(42例)和认知功能正常组(54例); 根据Hoehn-Yahr(H-Y)分期量表[10]将PD患者分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期，其中Ⅰ~Ⅱ期患者纳入早期PD组(57例), Ⅲ~Ⅴ期患者纳入中晚期PD组(39例)。将同期体检健康者90例设为对照组，其中男50例，女40例，年龄62~76岁，平均(69.00±6.29)岁。2组基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。本研究患者签署知情同意书，本研究已通过医院伦理委员会审核、批准。
1.2 方法
抽取患者入院后次日空腹以及健康体检者体检当日空腹静脉血5 mL, 4 ℃ 5 000转/min离心8 min, 分离并收集血清，置于-80 ℃冰箱内备用。采用酶联免疫吸附法测定血清中α-synuclein(试剂盒购自武汉益普生物科技有限公司，货号MM-51655H2)、LC3(试剂盒购自上海酶研生物科技有限公司，货号EK-H12481)水平，采用全自动生化分析仪检测Apo A1(试剂盒购自上海恒斐生物科技有限公司，货号CSB-E08103h-1)水平。
1.3 统计学分析
采用SPSS 22.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料(如血清指标水平)采用(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验; 计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验; 采用Spearman相关性分析探讨α-synuclein、LC3、Apo A1与H-Y分期的相关性; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析α-synuclein、LC3、Apo A1对PD患者CI的预测价值; 采用多因素Logistic回归分析探讨PD患者发生CI的影响因素; P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 研究组与对照组血清α-synuclein、LC3、Apo A1水平比较
研究组血清α-synuclein水平高于对照组，LC3、Apo A1水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 研究组与对照组血清α-synuclein、LC3、Apo A1水平比较(x±s)组别 n α-突触核蛋白/(ng/mL) 微管相关蛋白1轻链3/(pg/mL) 载脂蛋白A1/(g/L) 研究组 96 20.36±3.44* 169.52±23.47* 1.46±0.35* 对照组 90 16.58±4.12 180.56±21.54 1.69±0.51 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 PD患者CI组与认知功能正常组血清α-synuclein、LC3、Apo A1及临床资料比较
CI组和认知功能正常组的年龄、病程、吸烟史、糖尿病史以及PD家族史比较，差异无统计学意义(P>0.05); CI组高血压史占比、血清α-synuclein水平高于认知功能正常组，血清LC3、Apo A1水平低于认知功能正常组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组血清α-synuclein、LC3、Apo A1及临床资料比较(x±s)[n(%)]指标 分类 n CI组(n=42) 认知功能正常组(n=54) χ2/t P 年龄 ≥70岁 53 27(50.94) 26(40.96) 2.488 0.115 < 70岁 43 15(34.88) 28(65.12) 病程/年 — — 5.63±1.58 5.47±1.36 0.533 0.596 吸烟史 有 55 23(41.82) 32(58.18) 0.195 0.659 无 41 19(46.34) 22(53.66) 高血压史 有 53 30(56.60) 23(43.40) 7.944 0.005 无 43 12(27.91) 31(72.09) 糖尿病史 有 52 22(42.31) 30(57.69) 0.096 0.757 无 44 20(45.45) 24(54.55) 帕金森病家族史 有 41 18(43.90) 23(56.10) 0.001 0.979 无 55 24(43.64) 31(56.36) α-突触核蛋白/(ng/mL) — — 22.35±3.23 18.81±3.60 4.977 < 0.001 微管相关蛋白1轻链3/(pg/mL) — — 159.32±23.11 177.43±23.75 3.750 < 0.001 载脂蛋白A1/(g/L) — — 1.28±0.33 1.60±0.37 4.405 < 0.001 2.3 不同H-Y分期PD患者血清α-synuclein、LC3、Apo A1水平比较
早期PD组α-synuclein水平低于中晚期PD组, LC3与Apo A1水平高于中晚期PD组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 不同H-Y分期PD患者血清α-synuclein、LC3、Apo A1水平比较(x±s)组别 n α-突触核蛋白/(ng/mL) 微管相关蛋白1轻链3/(pg/mL) 载脂蛋白A1/(g/L) 早期PD组 57 18.36±3.21 178.36±22.53 1.73±0.41 中晚期PD组 39 23.28±3.78* 156.60±24.84* 1.07±0.26* 与早期PD组比较, *P < 0.05。 2.4 PD患者血清α-synuclein、LC3、Apo A1水平与H-Y分期的相关性
经Spearman分析发现，血清α-synuclein水平与H-Y分期呈正相关(r=0.524, P < 0.05); 血清LC3、Apo A1水平与H-Y分期呈负相关(r=-0.615、-0.413, P < 0.05)。
2.5 血清α-synuclein、LC3、Apo A1水平对PD患者发生CI的预测价值分析
ROC曲线分析表明，血清α-synuclein、LC3、Apo A1预测PD患者发生CI的曲线下面积(AUC)分别为0.721、0.818、0.748, 最佳截断值为19.401 ng/mL、175.439 pg/mL、1.564 g/L; 三者联合预测PD患者发生CI的AUC为0.925，大于α-synuclein、LC3、Apo A1单独预测的AUC(P < 0.05), 见图 1。
2.6 影响PD患者发生CI的多因素Logistic回归分析
以ROC曲线中α-synuclein、LC3、Apo A1的最佳截断值为截点，将连续变量转化为二分类变量，其中α-synuclein≥19.401 ng/mL为高表达, < 19.401 ng/mL为低表达; LC3≥175.439 pg/mL为高表达, < 175.439 pg/mL为低表达; Apo A1≥1.564 g/L为高表达, < 1.564 g/L为低表达。以PD患者认知功能为因变量(认知功能产生障碍=1, 认知功能正常=0), 以α-synuclein(高表达=1, 低表达=0)、LC3(低表达=1，高表达=0)、Apo A1(低表达=1, 高表达=0)、高血压史(有=1, 无=0)为自变量进行Logistic回归分析，结果显示α-synuclein、LC3、Apo A1、高血压史是PD患者发生CI的影响因素(P < 0.05), 见表 4。
表 4 影响PD患者发生CI的多因素Logistic回归分析变量 B SE Wald χ2 OR 95%CI P α-突触核蛋白 0.107 0.035 9.356 1.113 1.039~1.192 0.002 微管相关蛋白1轻链3 0.442 0.165 7.201 1.557 1.127~2.151 0.007 载脂蛋白A1 0.339 0.118 8.269 0.004 1.114~1.769 0.004 高血压史 0.288 0.146 3.916 1.335 1.003~1.772 0.048 3. 讨论
PD患者生活自理能力较弱，并会伴随CI等非运动障碍的发生，早期发现有效的诊断有益于患者后期治疗和预后[11]。α-Synuclein是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白，其功能多样，与神经的磷酸化、细胞分化、突触结构维持等均密切相关。研究[12]表明, α-Synuclein的高表达会促进神经元变性并诱发脑组织形态变化，进而影响认知功能，与脑膜小动脉、血管沉积物具有协同作用，导致CI的发生。研究[13]显示, α-synuclein与PD的发病有关, α-synuclein的异常沉积会引发神经系统功能障碍，并阻碍多巴胺代谢和神经元正常功能，形成路易小体损失神经元，最终导致PD的进行性发展，其可能是PD的特征性生物标志物。蔡卫卫等[14]研究发现, CI组PD患者血清α-synuclein水平高于认知功能正常组，本研究中研究组血清α-synuclein水平高于对照组，且CI组高于认知功能正常组，提示α-synuclein水平表达上调与PD患者CI的发生密切相关。
LC3是哺乳动物自噬相关基因8蛋白的同源物，是自噬体的重要组成部分，研究[15]显示血浆LC3蛋白在PD患者中水平降低，其可作为PD发生的生物标志物。研究[16]显示，升高LC3水平会通过激活自噬减轻认知障碍。本研究中LC3在PD患者中水平降低，且CI组患者LC3水平低于认知功能正常组，推测LC3相关的细胞自噬可能参与PD患者CI的发生过程。
Aop A1是高密度脂蛋白胆固醇的主要结构蛋白，主要通过血脑屏障进入中枢。研究[17]显示, PD患者Aop A1呈明显低表达，高水平Aop A1具有潜在神经保护作用。本研究中研究组PD患者的Apo A1水平低于对照组, CI组Apo A1水平低于认知功能正常组，提示Apo A1水平降低与PD的发生和CI的发生密切相关，推测较高水平Apo A1对神经具有一定的保护作用，能减缓多巴胺的神经变性，促进神经元修复[18], 但其具体作用机制有待进一步研究探讨。本研究结果显示，与认知功能正常组相比, CI组患者的高血压史占比升高，是影响CI发生的危险因素之一，提示高血压病与PD患者CI的发生有关，长期的高血压病能够引发动脉玻璃样变，损伤脑血管，对神经元造成损害，最终影响患者的认知功能[19]。
另外，本研究ROC曲线显示，血清α-synuclein、LC3、Apo A1三者联合预测PD患者发生CI的AUC大于α-synuclein、LC3、Apo A1单独预测的AUC。Logistic回归分析显示, α-synuclein、LC3、Apo A1是PD患者发生CI的影响因素，提示上述因子与PD患者CI的发生有关，可作为预测PD患者CI发生的生物性指标。进一步研究发现，早期PD患者α-synuclein水平低于中晚期, LC3与Apo A1水平高于中晚期。Spearman分析显示, α-synuclein水平与H-Y分期呈正相关, LC3、Apo A1与H-Y分期呈负相关，提示α-synuclein、LC3、Apo A1参与了PD病程的进展，与该疾病的进展程度密切相关，其水平可反映病情的进展情况。
综上所述, α-synuclein在PD合并CI患者血清中呈高表达, LC3、Apo A1呈低表达，三者与PD患者认知功能、疾病进展关系密切，临床有望通过检测α-synuclein、LC3、Apo A1水平变化预测PD的进展情况，并对CI的预测有一定的价值。但其具体作用机制有待进一步研究，且后续应继续扩大样本量，并通过测序筛选与PD相关的新颖分子指标，以期寻找能够预测PD发生CI新的生物标志物，为临床诊疗提供新的思路。
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表 1 研究组与对照组血清α-synuclein、LC3、Apo A1水平比较(x±s)
组别 n α-突触核蛋白/(ng/mL) 微管相关蛋白1轻链3/(pg/mL) 载脂蛋白A1/(g/L) 研究组 96 20.36±3.44* 169.52±23.47* 1.46±0.35* 对照组 90 16.58±4.12 180.56±21.54 1.69±0.51 与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 2组血清α-synuclein、LC3、Apo A1及临床资料比较(x±s)[n(%)]
指标 分类 n CI组(n=42) 认知功能正常组(n=54) χ2/t P 年龄 ≥70岁 53 27(50.94) 26(40.96) 2.488 0.115 < 70岁 43 15(34.88) 28(65.12) 病程/年 — — 5.63±1.58 5.47±1.36 0.533 0.596 吸烟史 有 55 23(41.82) 32(58.18) 0.195 0.659 无 41 19(46.34) 22(53.66) 高血压史 有 53 30(56.60) 23(43.40) 7.944 0.005 无 43 12(27.91) 31(72.09) 糖尿病史 有 52 22(42.31) 30(57.69) 0.096 0.757 无 44 20(45.45) 24(54.55) 帕金森病家族史 有 41 18(43.90) 23(56.10) 0.001 0.979 无 55 24(43.64) 31(56.36) α-突触核蛋白/(ng/mL) — — 22.35±3.23 18.81±3.60 4.977 < 0.001 微管相关蛋白1轻链3/(pg/mL) — — 159.32±23.11 177.43±23.75 3.750 < 0.001 载脂蛋白A1/(g/L) — — 1.28±0.33 1.60±0.37 4.405 < 0.001
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表 3 不同H-Y分期PD患者血清α-synuclein、LC3、Apo A1水平比较(x±s)
组别 n α-突触核蛋白/(ng/mL) 微管相关蛋白1轻链3/(pg/mL) 载脂蛋白A1/(g/L) 早期PD组 57 18.36±3.21 178.36±22.53 1.73±0.41 中晚期PD组 39 23.28±3.78* 156.60±24.84* 1.07±0.26* 与早期PD组比较, *P < 0.05。
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表 4 影响PD患者发生CI的多因素Logistic回归分析
变量 B SE Wald χ2 OR 95%CI P α-突触核蛋白 0.107 0.035 9.356 1.113 1.039~1.192 0.002 微管相关蛋白1轻链3 0.442 0.165 7.201 1.557 1.127~2.151 0.007 载脂蛋白A1 0.339 0.118 8.269 0.004 1.114~1.769 0.004 高血压史 0.288 0.146 3.916 1.335 1.003~1.772 0.048
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