Value of C-PLAN index as a prognostic indicator of advanced esophageal cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors
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摘要:目的
评估C反应蛋白(CRP)、体力状况评分(PS)、乳酸脱氢酶(LDH)、白蛋白(ALB)及衍生中性粒细胞与淋巴细胞比值(dNLR)综合(C-PLAN)指数在接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的晚期食管癌患者中的预后价值。
方法收集扬州大学附属医院接受ICI治疗的147例晚期食管癌患者首次免疫治疗前的血液学指标。对CRP、PS、LDH、ALB及dNLR进行评分并相加得到C-PLAN指数。采用卡方检验分析C-PLAN指数与临床病理特征的相关性; 采用Kaplan-Meier生存曲线分析C-PLAN指数对患者总生存期(OS)与无进展生存期(PFS)的影响; 采用单因素和多因素Cox风险比例回归模型分析C-PLAN指数是否为影响预后的独立因素。
结果147例晚期食管癌患者根据C-PLAN指数分为低风险组(＜2分, n=46)和高风险组(≥2分, n=101)。C-PLAN指数与年龄、性别、PS评分、吸烟、临床分期、体质量指数、病理类型、治疗策略和是否手术均无相关性(P>0.05)。低风险组PFS和OS优于高风险组, 差异有统计学意义(P＜0.001)。在单因素Cox回归分析中, C-PLAN指数是PFS(P＜0.001)和OS(P=0.002)的影响因素。在多因素Cox分析中, C-PLAN指数是影响PFS(P=0.001)和OS(P=0.006)的独立预后因素。
结论C-PLAN指数可以作为预测接受ICI治疗的晚期食管癌患者预后的可靠临床指标。
Abstract:ObjectiveTo evaluate the prognostic value of C-reactive protein (CRP), performance status (PS), lactate dehydrogenase (LDH), albumin (ALB) and derived neutrophil-to-lymphocyte ratio (dNLR) composite index (C-PLAN) as a prognostic indicator in advanced esophageal cancer patients treated with immune checkpoint inhibitor (ICI).
MethodsHematologic indexes of 147 patients with advanced esophageal cancer treated by ICI in the Affiliated Hospital of Yangzhou University were collected before the first immunotherapy. CRP, PS, LDH, ALB and dNLR were scored and added to obtain C-PLAN index. Chi-square test was used to analyze the correlation between C-PLAN index and clinicopathological features; Kaplan-Meier survival curve was used to analyze the effects of C-PLAN index on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). Univariate and multifactor Cox proportional regression models were used to analyze whether C-PLAN index could be used as an independent factor affecting prognosis.
ResultsA total of 147 patients with advanced esophageal cancer were divided into low-risk group (scored < 2, n=46) and high-risk group (scored ≥2, n=101) according to C-PLAN index. C-PLAN index was not correlated with age, sex, PS score, smoking, clinical stage, body mass index, pathological type, treatment strategy and operation (P>0.05). PFS and OS in the low-risk group were significantly better than those in the high-risk group (P < 0.001). In univariate Cox regression analysis, C-PLAN index was the influencing factor of PFS (P < 0.001) and OS (P=0.002). In multivariate Cox analysis, C-PLAN index was an independent prognostic factor of PFS (P=0.001) and OS (P=0.006).
ConclusionC-PLAN index can be used as a reliable clinical index to predict the prognosis of patients with advanced esophageal cancer treated by ICI.
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Keywords:
- esophageal cancer /
- immunotherapy /
- prognosis /
- biomarker /
- C-PLAN index
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慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的呼吸道疾病[1]。40岁以上人群COPD发病率在全球约11.5%, 在中国约13.7%[2-3]。高血压病是其最常见的合并症，约有70.9%的COPD患者伴有原发或继发性高血压病，显著增高了心血管事件的发生风险[4-5]。COPD易伴发高血压病可能与肥胖、吸烟、冠状动脉疾病等因素有关。此外，使用长效β2受体激动剂(LABA)可增高COPD患者高血压病的患病率[4]。目前相关研究多对治疗后的COPD患者展开，不能排除COPD治疗药物的影响。本研究评估未治疗的初诊COPD伴高血压病的患病率、临床特征及危险因素，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
在苏州市4个社区开展基于人群的横断面研究。根据每个社区40岁以上人口基数采用整群抽样策略决定样本量，并由本研究组对抽样人群进行进一步筛查。本研究经南京医科大学附属苏州医院伦理委员会批准(K2018013)。对抽样人群采用电话通知，在社区卫生服务中心由本研究组成员进行调查问卷和研究知情同意告知，受试者签署知情同意书。排除标准: ①患者患有不宜进行肺功能检查的疾病(气胸、肺大疱)。②患者具有肺癌、支气管扩张、继发性高血压和心肺手术病史。
本研究于2018年6月1日—12月31日共纳入4 725例受试者(2 188例男性, 2 537例女性)，经肺功能检测确诊COPD 586例，排除既往确诊COPD及用药(支气管舒张剂及糖皮质激素)17例，纳入初诊COPD 569例(261例男性, 308例女性)，年龄41~92岁，其中COPD伴高血压病组共249例，不伴高血压病组320例, 40岁以上初诊COPD中高血压的患病率约43.1%。
1.2 方法
纳入受试者后进行调查问卷、血液检查、握力检查和肺功能检查。调查问卷包括一般情况(年龄、性别、身高、体质量)、吸烟史、慢性支气管炎家族史、慢性病史、职业暴露史、呼吸困难评分。血液检查包括血常规、肝肾功能、血脂检测。采用XE-5000血细胞分析仪(Sysmex公司，日本)进行血常规检测。采用7600全自动生化检测仪(HITACHI公司，日本)进行血生化检测。采用EH101电子握力计(广东香山衡器集团股份有限公司，中国)进行握力测试，重复3次，结果取平均值。采用便携式肺功能仪(橙易公司，中国)进行肺功能检查。肺功能检查流程参照美国胸科协会肺功能检测标准[6], 每名受试者接受3次肺功能检测，结果取平均值。若肺功能检测提示气流受限，受试者吸入200 μg沙丁胺醇后15~20 min再行肺功能检查，重复3次，结果取平均值。COPD诊断标准及分级参照2018年慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)。吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气量与用力肺活量比值(FEV1/FVC)＜70%诊断为COPD。COPD分级: FEV1≥80%预计值为Ⅰ级, FEV1≥50%~＜80%预计值为Ⅱ级, FEV1≥30%~＜50%预计值为Ⅲ级, FEV1＜30%预计值为Ⅳ级。
1.3 观察指标
对COPD伴或不伴高血压病患者的呼吸道症状及生活质量评分; 观察COPD伴或不伴高血压病患者的血液指标; 分析初诊COPD伴高血压病的高危因素。
1.4 统计学分析
采用SPSS 21.0软件进行数据统计。计数资料采用t检验或方差分析，计量资料采用卡方检验进行分析，危险因素采用二分类Logist回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组初诊COPD患者一般情况
COPD伴高血压病组平均年龄、男性比率、体质量指数(BMI)、吸烟指数高于COPD不伴高血压病组，差异有统计学意义(P＜0.05)。COPD伴高血压病组合并糖尿病和心血管疾病比率均高于COPD不伴高血压病组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 1。
表 1 2组初诊COPD患者一般情况比较(x±s)[n(%)]项目 COPD伴高血压病(n=249) COPD不伴高血压病(n=320) P值 年龄/岁 71.0±9.1 66.2±10.5 ＜0.001 性别 男 128(51.4) 133(41.6) 0.019 女 121(48.6) 187(58.4) 身高/cm 159.2±8.9 159.2±7.9 0.951 体质量/kg 61.2±11.3 57.8±8.8 ＜0.001 体质量指数/(kg/m2) 24.1±3.4 22.8±2.8 ＜0.001 吸烟史 有 89(35.7) 92(28.8) 0.076 无 160(64.3) 228(71.2) 吸烟指数(包/年) 11.9±22.4 7.6±15.1 0.011 慢性支气管炎 有 29(11.6) 30(9.4) 0.407 无 220(88.4) 290(80.6) 糖尿病 有 53(21.3) 25(7.8) ＜0.001 无 196(78.7) 295(92.2) 心血管疾病 有 23(9.2) 12(3.8) 0.008 无 226(90.8) 308(96.2) 2.2 2组呼吸道症状及生活质量评分
2组均有约50%初诊COPD患者无呼吸道症状。2组初诊COPD患者在肺功能严重程度方面差异均无统计学意义(P>0.05)。在生活质量方面, COPD伴高血压病组握力低于COPD不伴高血压病组，但差异无统计学意义(P>0.05), COPD伴高血压病组改良呼吸困难指数(mMRC)和慢性阻塞性肺疾病评估测试(CAT)评分均高于COPD不伴高血压病组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 2。
表 2 2组呼吸道症状及生活质量评分比较(x±s)[n(%)]项目 COPD伴高血压病(n=249) COPD不伴高血压病(n=320) P 呼吸道症状 有 124(49.8) 149(46.6) 0.443 无 125(50.2) 171(53.4) mMRC/分 0.5±0.8 0.4±0.6 0.015 CAT/分 9.3±2.6 8.8±1.6 0.008 GOLD分级 1级 87(34.9) 108(33.8) 0.952 2级 117(47.0) 158(49.4) 3级 36(14.5) 43(13.4) 4级 9(3.6) 11(3.4) 握力/kg 25.5±8.2 26.5±8.4 0.271 mMRC: 改良呼吸困难指数; CAT: 慢性阻塞性肺疾病评估测试。 2.3 2组初血液指标情况
COPD伴高血压病组白细胞总数、中性粒细胞计数、嗜酸性粒细胞计数、单核细胞计数均高于COPD不伴高血压病组，差异有统计学意义(P＜0.05); 2组血红蛋白、血小板计数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。COPD伴高血压病组静脉空腹血糖、甘油三酯、尿酸、血肌酐水平均高于COPD不伴高血压病组，高密度脂蛋白胆固醇水平低于COPD不伴高血压病组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 3。
表 3 2组血液指标情况比较(x±s)项目 COPD伴高血压病(n=249) COPD不伴高血压病(n=320) 白细胞计数/(×109/L) 6.3±1.5* 5.8±1.5 中性粒细胞计数/(×109/L) 3.7±1.0* 3.4±1.2 淋巴细胞计数/(×109/L) 2.1±0.8* 2.0±0.6 嗜酸性粒细胞计数/(×109/L) 0.2±0.1* 0.1±0.1 单核细胞计数/(×109/L) 0.5±0.1* 0.4±0.1 血红蛋白/(g/L) 136.2±15.4 136.1±15.5 血小板计数/(×109/L) 192.4±50.3 191.4±63.7 空腹血糖/(mmol/L) 6.2±1.9* 5.6±1.0 甘油三酯/(mmol/L) 1.6±1.2* 1.2±0.6 血肌酐/(μmol/L) 81.3±31.0* 72.7±55.1 尿酸/(μmol/L) 341.3±97.8* 300.0±73.9 高密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 1.3±0.3* 1.4±0.3 与COPD不伴高血压病组比较, * P＜0.05。 2.4 初诊COPD伴高血压病高危因素分析
年龄、体质量、单核细胞计数、空腹血糖是COPD合并高血压病的独立危险因素。40岁以上人群年龄每增加1岁, COPD伴高血压病风险增加1.051倍(95% CI为1.015~1.088), 体质量每增加1 kg, COPD伴高血压病风险增加1.06倍(95% CI为1.017~1.105), 单核细胞计数每增加1×109/L, COPD伴高血压病风险增加26.324倍(95% CI为1.912~362.419), 空腹血糖每增加1 mmol/L, COPD伴高血压病风险增加1.557倍(95% CI为1.101~2.201)。见表 4
表 4 初诊COPD伴高血压病的高危因素项目 P OR 95% CI 年龄/岁 0.005 1.051 1.015 1.088 体质量/kg 0.006 1.060 1.017 1.105 单核细胞计数/(×109/L) 0.015 26.324 1.912 362.419 空腹血糖/(mmol/L) 0.012 1.557 1.101 2.201 3. 讨论
高血压病为COPD的一项常见合并症[4], 目前研究[5-7]认为合并高血压可增高COPD患者发生心血管疾病的风险及死亡率。高血压病可导致基线肺功能下降及COPD患者肺功能损害程度加重[8-11], 其机制尚不明确，研究[10]发现小动脉弹性和肺功能呈正相关性。此外，假说认为全身慢性炎症反应介导了肺功能和心血管疾病的相关性。
本研究共纳入569例经肺功能筛查的初诊COPD患者，其中COPD伴高血压病组249例, COPD不伴高血压病组320例。COPD伴高血压病组平均年龄显著高于不伴高血压病组。在性别构成方面, COPD伴高血压病组男性显著更多，可能与女性雌激素的保护作用及不同的生活习惯(吸烟、饮酒、饮食)有关[12]。在合并症方面, COPD伴高血压病组合并糖尿病、心血管病比例更高，出现代谢指标(高血糖、高甘油三酯血症、高密度脂蛋白胆固醇)异常的比例也更高。2组COPD患者呼吸道症状、肺功能、握力无显著差别，但COPD伴高血压病组mMRC和CAT评分更高，提示生活质量更差。多因素分析表明，高龄、体质量高、单核细胞绝对值增高、空腹血糖升高是COPD伴高血压病的独立危险因素。
随着年龄增长，高血压病和COPD的患病率呈上升趋势[13]。一项慢阻肺人群中高血压、糖尿病、心血管疾病的流行病学研究[14]表明, 45岁以上COPD中高血压患病率为40.1%, 年龄越高，高血压等合并症的患病率越高。本研究表明, 40岁以上初诊COPD中高血压病患病率为43.8%, 年龄每增加1岁，高血压病风险增加1.051倍。年龄相关的高血压共患率增高可能与高龄所致细胞衰老增加、干细胞衰竭、氧化应激增加、细胞外基质改变、内源性抗衰老分子减少等有关[15]。相关研究[16]表明，男性COPD患病率明显高于女性。本研究中，男性COPD合并高血压病的患病率为49.0%, 显著高于女性的39.3% (P＜0.05), 其机制可能主要与男性生活习惯(吸烟)有关。吸烟是COPD和高血压病的共同危险因素，并导致其他共患病如冠脉疾病、心力衰竭、糖尿病的发生[17-19]。本研究中COPD伴高血压病组的吸烟指数明显高于不伴高血压病组，与相关研究[13]结果相符，提示吸烟可增加高血压病的共患风险。吸烟导致COPD合并症患病率的增加主要与氧化应激增加，上皮细胞、内皮细胞功能紊乱及动脉粥样硬化有关[20]。早中期COPD伴有高BMI更容易出现高血压、糖尿病、冠脉疾病[21], 本研究发现，体质量、BMI是COPD伴高血压病的危险因素，但多因素分析显示仅体质量是COPD伴高血压病的独立危险因素，可能与研究样本量较小有关，有待更多大样本研究验证。肥胖导致COPD合并高血压患病率的增高可能与血脂异常、胰岛素抵抗及全身炎症所致的肺损伤有关。随着COPD严重程度的增加，营养状况恶化，肌肉萎缩, BMI下降，伴发高血压病等合并症的患病率反而下降，此时，低BMI是重度COPD住院死亡的重要危险因素。
一项大规模横断面研究[22]表明，校正年龄、性别、吸烟状态、酒精摄入、教育、BMI、体力活动和冠心病等因素后，高血糖、腹部肥胖、高血压仍是肺功能损害的独立危险因素，其机制可能与胰岛素调节异常、脂肪酸增多有关[23-26]。另外，高血压、高甘油三酯血症，显著增加COPD急性加重的风险[27]。本研究发现COPD伴高血压病组代谢异常(高血糖、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇水平、高尿酸)更常见，其中高血糖是COPD伴高血压病的独立危险因素，这与LEONE N等[22]研究结果相似。本研究中COPD患者为初诊，未曾接受糖皮质激素治疗，其发生高血糖可能主要与全身性炎症有关，促炎细胞因子通过阻断胰岛素受体的信号传导诱导胰岛素抵抗，增加高血糖的风险[28]。COPD往往伴随全身系统性炎症反应，稳定期COPD也有外周血白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白、纤维蛋白原、白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平增高[29]，这种全身炎症反应也可见于原发性高血压、糖尿病等慢性病[30-31], 可能与吸烟、肥胖、高龄等导致的氧化应激反应有关。本研究发现, COPD伴高血压病组外周血白细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞明显升高，校正年龄、性别、吸烟量、糖尿病、BMI、高脂血症后，该组外周血单核细胞仍显著高于对照组，提示合并高血压病可加重COPD患者全身系统性炎症反应，造成单核巨噬细胞系统活化和更多的中性粒细胞趋化细胞因子释放。一项研[32]究显示, COPD外周血单核细胞及其中的多种细胞因子如基质金属蛋白酶-12(MMP-12)、中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP-4)明显高于对照组。在另一项研究[33]中，外周血单核细胞升高，白细胞介素4(IL-4)表达的增加，与血管粥样硬化和心血管疾病密切相关。
高血压是肺功能损害的重要危险因素，并且显著增加COPD急性加重风险[34]。本研究中, COPD伴高血压病组mMRC、CAT评分显著高于不伴高血压病组，提示COPD伴高血压病组生活质量更差，分析原因可能与合并症带来的症状及焦虑情绪等有关。
综上所述, 40岁以上初诊COPD中高血压的患病率约43.1%, COPD伴高血压病在男性、肥胖、吸烟者更为多见，其与血糖、血脂代谢异常密切相关。高龄、肥胖、单核细胞计数升高、空腹血糖升高是COPD伴高血压病的独立危险因素。因此，对COPD患者应进行系统化管理，减少危险因素暴露，定期监测代谢指标，预防和控制并发症，改善预后。
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表 1 接受ICI治疗的147例晚期食管癌患者一般临床资料[n(%)]
一般资料 分类 低风险组(n=46) 高风险组(n=101) χ2 P 性别 男 32(69.6) 75(74.3) 0.351 0.553 女 14(30.4) 26(25.7) 年龄 ≥65岁 30(65.2) 73(72.3) 0.751 0.386 ＜65岁 16(34.8) 28(27.7) PS评分 0~1分 36(78.3) 76(75.2) 0.158 0.691 2~3分 10(21.7) 25(24.8) 体质量指数 ＜22.0 kg/m2 19(41.3) 44(43.6) 0.066 0.797 ≥22.0 kg/m2 27(58.7) 57(56.4) 吸烟 既往/一直 34(73.9) 83(82.2) 1.329 0.249 从不 12(26.1) 18(17.8) 病理类型 鳞癌 31(67.4) 70(69.3) 0.054 0.816 非鳞癌 15(32.6) 31(30.7) 临床分期 Ⅲ期 20(43.5) 33(32.7) 1.600 0.206 Ⅳ期 26(56.5) 68(67.3) 治疗策略 单药 6(13.0) 12(11.9) 0.040 0.842 联合 40(87.0) 89(88.1) 是否手术 是 16(34.8) 29(28.7) 0.548 0.459 否 30(65.2) 72(71.3) 
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表 2 低风险组和高风险组疗效分析[n(%)]
疗效 低风险组
(n=46)高风险组
(n=101)完全缓解 2(4.3) 3(3.0) 部分缓解 4(8.7) 5(5.0) 稳定 5(10.9) 11(10.9) 进展 35(76.1) 82(81.2) 客观缓解 6(13.0) 8 (7.9) 疾病控制 11(23.9) 19 (18.8)
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表 3 无进展生存期预后因素的单因素和多因素分析
变量 单因素分析 多因素分析 HR 95%CI P HR 95%CI P 性别 1.014 0.678~1.517 0.945 — — — 年龄 1.151 0.774~1.712 0.487 — — — PS评分 1.789 1.175~2.725 0.007 1.413 0.915~2.181 0.119 体质量指数 1.402 0.954~2.060 0.085 — — — 吸烟 1.005 0.644~1.567 0.984 — — — 病理类型 1.298 0.870~1.936 0.201 — — — 临床分期 1.671 1.126~2.480 0.011 1.572 1.055~2.343 0.026 治疗策略 0.892 0.508~1.565 0.689 — — — 是否手术 1.147 0.767~1.715 0.504 — — — C-PLAN指数 2.383 1.574~3.609 ＜0.001 2.139 1.394~3.283 0.001
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表 4 总生存期预后因素的单因素和多因素分析
变量 单因素分析 多因素分析 HR 95%CI P HR 95%CI P 性别 0.945 0.579~1.542 0.820 — — — 年龄 1.001 0.620~1.614 0.998 — — — PS评分 1.925 1.179~3.143 0.009 1.858 1.120~3.079 0.016 体质量指数 1.655 1.048~2.614 0.031 1.808 1.138~2.875 0.012 吸烟 0.857 0.497~1.478 0.580 — — — 病理类型 1.430 0.877~2.334 0.152 — — — 临床分期 1.372 0.856~2.198 0.189 — — — 治疗策略 0.770 0.406~1.461 0.424 — — — 是否手术 1.074 0.659~1.753 0.774 — — — C-PLAN指数 2.267 1.358~3.786 0.002 2.064 1.231~3.458 0.006
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