Role of chlorophyll derivative in improving wound healing after hemorrhoidectomy
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摘要:目的
探讨叶绿素衍生物对痔术后创面愈合的影响。
方法选取行吻合器痔上黏膜环切术(PPH)的环形痔术后患者124例, 分为对照组和试验组。比较2组肉芽形成时间、创面愈合时间，治疗前后创面水肿和疼痛程度，血清生化指标，不良反应和并发症。
结果试验组肉芽形成时间、创面愈合时间均短于对照组，治疗后2组创面水肿和疼痛评分、血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)水平均降低，且治疗后试验组均低于对照组，试验组上述指标治疗前后差值均高于对照组，治疗后2组血清表皮生长因子(EGF)、纤维连接蛋白(FN)、碱性成纤维细胞因子(bFGF)水平均升高，且治疗后试验组均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论叶绿素衍生物可促进痔术后肉芽形成与创面愈合，减轻患者水肿和疼痛。
Abstract:ObjectiveTo explore the effect of chlorophyll derivative on wound healing after hemorrhoidectomy.
MethodsA total of 124 patients with circular hemorrhoids after procedure for prolapse and hemorrhoids (PPH) were selected and divided into control group and experimental group. The granulation formation time, wound healing time, degree of wound edema and pain before and after treatment, serum biochemical indicators, adverse reactions and complications were compared between two groups.
ResultsThe granulation formation time and wound healing time in the experimental group were significantly shorter than those in the control group (P < 0.05). After treatment, wound edema score and pain score as well as serum levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6) in both groups were significantly lower than those before treatment, and these indexes after treatment in the experimental group were significantly lower than those in the control group (P < 0.05), but the differences of the above indexes before and after treatment in the experimental group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). After treatment, the levels of serum epidermal growth factor (EGF), fibronectin (FN) and basic fibroblast factor (bFGF) in both groups increased significantly, and these indexes after treatment in the experimental group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05).
ConclusionChlorophyll derivative can promote granulation formation and wound healing after hemorrhoidectomy, and reduce degrees of edema and pain.
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2型糖尿病(T2DM)是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢疾病，可引起全身多器官的慢性并发症。糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症。研究[1]显示, 2013年中国住院T2DM患者中有51%的患者合并周围神经病变。DPN患者典型症状为四肢对称性麻木、感觉减退和异常，并可伴随疼痛，且与糖尿病足密切相关。目前DPN发病机制尚未明确，可能与代谢紊乱、氧化应激、血管损害、神经营养因子缺乏和免疫损伤等共同作用有关[2]。由于其早期症状不典型，易造成漏诊、误诊，引发严重后果，因此，早期发现及防治DPN对于改善T2DM患者生存质量至关重要。血糖变异系数(CV)是持续性葡萄糖监测系统(CGM)用于评估血糖的常见指标，能够简便、有效地评估血糖波动情况。研究[3]结果提示，CV是糖尿病全因死亡率的独立预测因素。因此，CV与糖尿病慢性并发症的相关性引起了研究者的广泛关注。目前国内外对于CV与DPN的相关性研究较少，本研究旨在观察T2DM患者临床资料与动态血糖监测数据的特征，发现DPN可能的危险因素，评估CV对DPN发生风险的预测价值，为早期防治DPN提供循证医学依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年5月—2022年2月安徽医科大学第一附属医院住院治疗的T2DM患者97例为研究对象。纳入标准: ①年龄≥18岁者; ②符合T2DM诊断标准，且既往3个月内有稳定降糖方案者; ③病历资料完整者。排除标准: ① 1型糖尿病、糖尿病自身免疫抗体阳性者，如胰岛细胞抗体阳性、胰岛素抗体阳性; ②出现急性并发症者，如感染、糖尿病酮症酸中毒等; ③伴有严重心脑血管疾病及肝脏或肾脏功能障碍疾病者; ④合并精神疾病者; ⑤病历资料不全或不配合者。
按照中国T2DM防治指南(2020版)[4]对T2DM进行诊断。典型的糖尿病症状: ①空腹血糖(空腹至少8 h以上无任何热量摄入)≥7.0 mmol/L或随机血糖或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%; ②无糖尿病典型临床症状时必须复检血糖，以确认诊断。
DPN诊断标准参考中国T2DM防治指南(2020版)神经病变的诊断标准: ①有明确的糖尿病病史; ②诊断糖尿病时或之后出现神经病变; ③有典型DPN症状(远端肢体出现麻木、疼痛、感觉异常等)和1项阳性体征(温度觉、针刺痛觉、压力觉、震动觉、踝反射5项体征检查有任意1项异常)或有≥2项阳性体征伴或不伴症状，临床诊断为DPN; ④有明确糖尿病史，缺乏典型的DPN临床表现，可采用神经电生理检查，当神经传导速度降低时，可确诊为DPN。本研究选取符合临床诊断标准或确诊为DPN的患者。
1.2 方法
收集患者年龄、性别、病程、血压等一般资料。患者禁食8~12 h，于清晨空腹抽取静脉血，采用全自动生化分析仪测定相关生化指标，包括白细胞(WBC)、血小板(PLT)、空腹血糖(FBS)、HbA1c、白蛋白、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、肾小球滤过率(GFR)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、纤维蛋白原(FIB), 留取24 h尿，测定尿微量白蛋白与尿肌酐的比值(A/C)。应用CGM连续监测患者血糖，并根据血糖结果计算平均血糖值、CV、血糖标准差(SD)、24 h平均血糖波动幅度(MAGE)、日间血糖平均绝对差(MODD)及葡萄糖正常目标范围内时间(TIR)。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件进行数据处理。满足正态性分布的计量资料采用(x±s)表示。采用χ2检验和独立样本t检验分析2组差异。采用二元Logistic回归分析探讨2组CGM与DPN的相关性。应用受试者工作特征(ROC)曲线评价CV对DPN的预测价值, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 NDPN组和DPN组临床资料及生化指标的比较
NDPN组(男35例，女14例)与DPN组(男35例，女13例)性别比较，差异无统计学意义(P=0.870)。2组年龄、收缩压、PLT比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组病程、舒张压、WBC、FBS、HbA1c、白蛋白、UA、Cr、GFR、尿A/C、FIB、TG、TC、LDL-C比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 2组临床资料比较(x±s)临床资料 NDPN组(n=49) DPN组(n=48) 年龄/岁 56.37±15.57* 63.60±14.90 病程/年 9.85±9.07 12.49±9.09 收缩压/mmHg 130.02±18.75* 138.08±20.77 舒张压/mmHg 80.00±11.84 77.65±11.36 白细胞/(×109/L) 6.64±4.50 6.39±2.06 血小板/(×109/L) 227.29±59.44* 201.21±60.42 空腹血糖/(mmol/L) 9.01±3.30 9.48±3.91 糖化血红蛋白/% 8.20±2.04 8.14±1.81 白蛋白/(mmol/L) 40.14±8.70 40.10±7.41 尿酸/(mmol/L) 339.20±89.63 341.79±94.20 肌酐/(μmol/L) 73.14±34.09 78.56±44.59 GFR/(mL/min) 102.41±27.97 92.15±30.02 尿A/C 5.22±11.84 10.60±19.91 FIB/(mmol/L) 3.22±1.22 3.61±1.88 总胆固醇/(mmol/L) 4.51±1.37 4.30±1.26 甘油三酯/(mmol/L) 2.50±2.55 2.17±2.14 LDL-C/(mmol/L) 2.59±0.84 2.54±1.06 NDPN: 无糖尿病周围神经病变; DPN: 糖尿病周围神经病变;
GFR: 肾小球滤过率; 尿A/C: 尿微量白蛋白与肌酐的比值;
FIB: 纤维蛋白原; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇。
与DPN组比较, *P < 0.05。2.2 NDPN组和DPN组CGM相关指标比较
2组SD、MODD、CV、MAGE比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组血糖平均值、TIR比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。
表 2 2组CGM测定相关指标比较(x±s)指标 NDPN组(n=49) DPN组(n=48) SD/(mmol/L) 2.65±0.73* 3.13±0.78 CV/% 30.62±4.59* 35.45±5.95 血糖平均值/(mmol/L) 8.61±1.62 8.76±1.45 MAGE/(mmol/L) 5.88±1.40* 6.48±1.53 MODD/(mmol/L) 1.99±0.71* 2.32±0.83 TIR/% 72.95±14.16 65.23±17.51 SD: 血糖标准差; MAGE: 24 h平均血糖波动幅度;
MODD: 日间血糖平均绝对差;
TIR: 葡萄糖正常目标范围内时间。
与DPN组比较, *P < 0.05。2.3 DPN影响因素的二元Logistic回归分析结果
为了解CGM监测的相关指标与DPN发生的相关性，以是否患有DPN(NDPN=0, DPN=1)作为因变量，以CGM相关指标中2组有差异的SD、MODD、CV、MAGE作为协变量，进行二元Logistic回归分析。结果显示, CV是DPN的影响因素，见表 3。
表 3 二元Logistic回归分析结果因变量 β S. E Wald OR 95%CI P SD -0.443 0.796 0.311 0.642 0.135~3.053 0.577 CV 0.288 0.093 9.524 1.334 1.111~1.601 0.002 MAGE -0.281 0.252 1.249 0.755 0.461~1.236 0.264 MODD 0.567 0.628 0.816 1.763 0.515~6.031 0.366 2.4 ROC曲线分析CV预测DPN的价值
为评估CV对DPN发生风险的预测价值，本研究采用ROC曲线进行分析。ROC曲线的曲线下面积为0.714(95%CI: 0.613~0.814), 截断值为45.80%, 约登指数为0.32, 此时的敏感度为66.70%, 特异度为65.30%, 表明CV对DPN的发生具有良好的预测价值(P < 0.001), 见图 1。
3. 讨论
DPN是糖尿病的一种常见并发症，是糖尿病足发生的危险因素，显著增高了T2DM患者的病死率和致残率。早期对糖尿病患者进行DPN识别，有助于延缓病情进展，减少严重并发症及恶性事件的发生。国内相关研究[5]表明，年龄是T2DM并发DPN的影响因素之一。年龄越大，糖尿病患者并发DPN的风险越大，其机制可能与伴随年龄的增长，糖尿病患者小神经纤维及表皮内神经纤维的神经密度逐渐减小有关[6]。赫广玉等[7]发现，收缩压是DPN发生的危险因素，收缩压与DPN的发生呈正相关，收缩压每下降10 mmHg, 糖尿病相关并发症风险可下降12%。因此，对于老年T2DM患者，积极控制血压，有助于降低DPN的发病率。
PLT的活化和聚集与DPN的发生密切相关。研究[8]发现，糖尿病患者PLT聚集力增大，存活时间缩短，机制可能是高糖能增大血液黏滞度和凝固性，促进血小板膜磷脂释放花生四烯酸，形成血栓烷A2 (TXA2), 而TXA2能够刺激血小板聚集，使得PLT数量减少。国内外研究[7, 9-11]表明，病程、WBC、FIB、尿A/C、脂代谢异常等均与DPN的进展密切相关，但本研究2组无显著差异，可能与本研究样本量较小，部分糖尿病患者目前正使用调脂稳斑的药物及相关并发症的治疗有关。高糖和微血管病变是发生DPN的主要因素。长期高血糖会增加多元醇代谢途径，提高晚期糖基化终末产物水平，增强氧化应激反应，导致细胞因子分泌紊乱，引起T2DM患者神经细胞结构和功能异常，最终发生DPN[12]。通过阅读大量文献发现，慢性波动性高血糖较持续性高血糖患者的DPN发生率更高[13]。因此，稳定的血糖控制和有效的血糖监测对于DPN治疗至关重要。
传统指标HbA1c一直是评估血糖控制的“金标准”。CGM是糖尿病患者自我监测血糖的重要手段，其监测数据较HbA1c能更全面反映CV及波动情况，且相对于传统指测血糖更加便捷舒适。研究[14]发现，糖尿病患者规范合理地应用CGM, 有助于降低HbA1c水平，降低血糖波动及低血糖风险。目前, CGM用于评估血糖波动的指标主要有平均血糖值、CV、SD、MAGE、MODD、TIR等。本研究结果显示, DPN组SD、CV、MAGE、MODD均高于NDPN组，提示T2DM患者血糖波动幅度越大，越容易导致DPN的发生。其中CV可作为预测DPN的潜在指标。CV主要反映患者血糖的离散程度, CV越高，表示血糖波动越大。RODBARD D[15]研究发现, CV不依赖于平均葡萄糖水平和HbA1c, 相对较恒定，可能是用于表征血糖波动的最佳参数。《TIR国际共识》推荐将CV作为反映血糖波动的主要指标，并以CV=36%作为区分稳定性血糖和不稳定性血糖的切点[16]。研究者发现, CV与糖尿病并发症的发生有一定关联性。孙磊[17]研究表明, CV与糖尿病患者视网膜病变发生有一定相关性。SLIEKER R C等[18]发现, CV与糖尿病大血管病变和糖尿病视网膜病变相关，可能增大发生微血管并发症的额外风险。还有研究[19-20]提示, CV与肾移植、脓毒症等多种疾病相关，提示其对于非糖尿病患者预后也有一定参考价值。查阅文献发现, CV和DPN的相关研究较少。本研究发现, CV升高是DPN发生的相关危险因素, CV对于DPN的发生具有较好的预测价值。
CV运用了数学统计方法计算变量的波动幅度，因此，研究者对于CV在其他血糖指标上的应用进行了更多的探索。SU J B等[21]研究表明，较高水平的CV-HbA1c与较高的神经病变风险有关。一项前瞻性研究[22]也表明, HbA1c、FBS和2 hPP的变异性与DPN发生有一定相关性，并提出了CV-FBS、CV-2 hPP、CV-HbA1c可作为DPN发生的潜在危险因素，这些结果也为以后的研究方向提供了新的思路。本研究还有一些局限性和不足之处: ①总体样本量较小，今后将进一步扩大样本量; ②未评估DPN的严重程度及分析CV与DPN严重程度的关系。
综上所述, CV作为血糖波动的简易参数，可能是DPN发生的潜在预测指标。对于病程长、合并有高血压或血糖波动大的T2DM患者，临床医者应对其尽早进行DPN筛查，做到早发现、早诊断、早治疗，在血糖达标的同时减少血糖波动，以降低DPN的发生风险，改善患者预后。
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表 1 2组基线资料比较(x±s)[n(%)]
资料 试验组(n=62) 对照组(n=62) 性别 男 31(50.00) 34(54.84) 女 31(50.00) 28(45.16) 年龄/岁 46.22±8.17 45.10±8.09 痔疮分度 Ⅲ度 30(48.39) 32(51.61) Ⅳ度 32(51.61) 30(48.39) 
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表 2 2组肉芽形成时间、创面愈合时间比较(x±s)
d 组别 n 肉芽形成时间 创面愈合时间 试验组 60 1.95±0.33* 20.15±3.22* 对照组 59 2.18±0.37 25.80±4.18 与对照组比较, *P < 0.05。
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表 3 2组治疗前后创面水肿和疼痛程度比较(x±s)分
组别 n 创面水肿 差值 疼痛 差值 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 试验组 60 4.15±1.22 1.52±0.27*# 2.63±0.44# 4.04±1.27 1.02±0.20*# 3.02±0.71# 对照组 59 4.03±1.09 2.10±0.31* 1.93±0.21 4.95±1.25 1.85±0.30* 2.10±0.42 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组治疗前后创面愈合因子比较(x±s)
组别 n EGF/(μg/mL) 差值 FN/(mg/L) 差值 bFGF/(pg/mL) 差值 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 试验组 60 2.43±0.51 6.86±1.05*# 4.43±0.82# 1.22±0.21 2.98±0.40*# 1.76±0.38# 2.31±0.50 5.07±0.78*# 2.76±0.45# 对照组 59 2.40±0.49 4.88±0.71* 2.48±0.44 1.24±0.19 2.40±0.36* 1.16±0.33 2.28±0.47 4.01±0.52* 1.73±0.31 EGF: 表皮生长因子; FN: 纤维连接蛋白; bFGF: 碱性成纤维细胞因子。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 5 2组治疗前后炎症因子比较(x±s)
组别 n TNF-α/(ng/mL) 差值 IL-6/(ng/L) 差值 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 试验组 60 4.15±0.70 1.01±0.20*# 3.14±0.61# 22.54±4.11 10.85±2.17*# 11.69±2.11# 对照组 59 4.08±0.62 1.86±0.33* 2.22±0.42 22.03±4.08 16.74±3.16* 5.29±1.05 TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; IL-6: 白细胞介素-6。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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