Application of magnetic resonance imaging in patients with type 2 diabetic painful neuropathy
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摘要:目的
观察磁共振成像技术在2型糖尿病痛性神经病变(PDN)患者脑结构及功能状况评估中的应用效果。
方法选取在本院住院的2型糖尿病患者40例为研究对象，并分为糖尿病(DM)组(n=12)、糖尿病周围神经病变(DPN)组(n=14)和PDN组(n=14)。分析3组一般临床生化指标。分析并比较3组患者的脑结构及脑区功能。
结果3组的年龄、糖尿病病程、收缩压、舒张压、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、游离脂肪酸(FFA)、白蛋白(ALB)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、估算肾小球滤过率(eGFR)、胱抑素(Cys-C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、促甲状腺激素(TSH)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)、血钙(Ca)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。与DM组比较, DPN组的左侧角回灰质体积(GMV)减小，差异有统计学意义(P＜0.05)。与DM组比较, PDN组的右侧小脑蚓部低频振幅(ALFF)及左侧内侧额上回低频振幅分数(fALFF)降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。
结论DPN患者左侧角回GMV异常，可能与其合并认知功能障碍的风险较高相关。PDN患者右侧小脑蚓部ALFF及左侧内侧额上回fALFF降低，可能与其疼痛的发病机制相关。
Abstract:ObjectiveTo observe the application effect of magnetic resonance imaging technology in evaluating the brain structure and function of patients with type 2 diabetic painful neuropathy (PDN).
MethodsForty patients with type 2 diabetes mellitus hospitalized in our hospital were selected as the study objects, and were divided into diabetes mellitus (DM) group (n=12), peripheral neuropathy (DPN) group (n=14) and PDN group (n=14). General clinical biochemical indexes of three groups were analyzed. The structural brain and function of brain area in three groups were compared.
ResultsAge, duration of diabetes, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, fasting blood glucose (FBG), glycosylated hemoglobin (HbA1c), free fatty acid (FFA), albumin (ALB), creatinine (Cr), uric acid (UA), estimated glomerular filtration rate (eGFR), cystatin C (Cys-C), total cholesterol (TC), triglyceride (TG) of the three groups were compared, high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), triiodothyronine (T3), thyroxine (T4), thyroid stimulating hormone (TSH), thyroglobulin antibody (TGAb), thyroid peroxidase antibody (TPO-Ab) and serum calcium (Ca) in the three groups showed no significant differences (P > 0.05). Compared with the DM group, the gray matter volume (GMV) in the DPN group was significantly decreased (P < 0.05). Compared with the DM group, amplitude of low frequency fluctuation (ALFF) and fractional amplitude of low frequency fluctuation (fALFF) of left medial superiorfrontal gyrus in the PDN group were significantly decreased (P < 0.05).
ConclusionAbnormal GMV in the left angular gyrus in DPN patients may be associated with a higher risk of concomitant cognitive impairment. The decrease of ALFF in the right cerebellar vermis and fALFF in the left medial superior frontal gyrus in PDN patients may be related to the pathogenesis of pain.
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糖尿病周围神经病变(DPN)是2型糖尿病(T2DM)的常见慢性并发症之一[1-2]。糖尿病痛性神经病变(PDN)常表现为远端肢体的对称性疼痛和感觉异常。PDN可使患者产生焦虑、抑郁等负面情绪，严重影响患者的生活质量。抗惊厥药物普瑞巴林、选择性肾上腺素及5-羟色胺再摄取抑制剂药物度洛西汀为PDN患者疼痛症状治疗的一线药物[3]。PDN疼痛的发生机制尚未明确，导致总体治疗效果欠佳。研究[4]显示, 74%的PDN患者没有接受任何特定的治疗。另一研究[5]指出，接受药物治疗的1/3 PDN患者仅减轻了50%的疼痛。故研究PDN疼痛的发病机制仍是优化药物治疗方案、改善治疗效果的主要方向。功能磁共振成像(fMRI)在探讨脑部神经元的自发活动方面存在一定优势，低频振幅(ALFF)、低频振幅分数(fALFF)、局部一致性(ReHo)可用于反映静息状态下大脑的自发活动情况[6]。基于体素的形态测量学(VBM)能够对磁共振图像中的脑灰质体积(GMV)进行测量分析。目前, DPN和PDN患者大脑结构和功能改变的相关研究较少。本研究运用结构和静息态功能磁共振技术探讨PDN患者的脑结构及脑区功能的改变，为阐明PDN患者疼痛的发病机制提供理论依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年9月—2019年10月在安徽医科大学第一附属医院住院的T2DM患者40例为研究对象，将其分为3组。①糖尿病(DM)组: 共12例，其中男9例，女3例; ② DPN组: 共14例，其中男13例，女1例; ③ PDN组: 共14例，其中男9例，女5例。
纳入及分组标准: ①符合2020年世界卫生组织(WHO)T2DM诊断标准[7]者; ②确诊DM时或之后出现神经病变者; ③临床症状及体征与DPN表现相符者; ④四肢出现肢体远端疼痛、麻木、感觉异常等症状，5项神经病变检查(针刺痛觉、温度觉、压力觉、震动觉、踝反射)出现1项异常; 或不存在临床症状, 5项神经病变检查中有2项异常，诊断为DPN者; ⑤神经肌电图检查提示存在神经传导功能异常者。排除标准: 其他原因所致的神经病变者，如颈腰椎病变、脑梗死、格林-巴利综合征、严重动静脉血管性病变、药物毒性引起的神经损伤等。诊断为DPN, 存在对称性的双下肢自发性疼痛、异常性疼痛(针刺感、烧灼感)及痛觉过敏，诊断为PDN者。纳入PDN组的患者由专人运用疼痛数字量表(NRS)对疼痛程度进行评分。本研究经安徽医科大学第一附属医院医学研究伦理委员会批准(批件号PJ2023-12-50), 所有受试者均签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 资料收集
收集所有研究对象的年龄、糖尿病病程、收缩压、舒张压等基本资料，于入院次日清晨空腹抽取肘静脉血5~8 mL, 采用直接化学发光法测定空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、游离脂肪酸(FFA)、血白蛋白(ALB)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、估算肾小球滤过率(eGFR)、胱抑素(Cys-C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、促甲状腺激素(TSH)、血钙(Ca); 采用电化学发光免疫法测定甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(tTPOAb)。
1.2.2 磁共振数据采集
应用美国通用电气GE公司生产的Discovery MR750 3.0T MR扫描仪, 24通道相控阵头线圈。所有受试者在扫描过程中闭眼，保持放松、保持清醒，保持头部不动，尽量不思考问题。受试者头部用MR兼容的泡沫垫固定以减少头动，给受试者佩戴耳塞以减少噪声。在扫描过程中，要求受试者闭上双眼、放松、尽量保持不动、不刻意思考问题、避免入睡。所有受试者影像数据需逐层肉眼观察，确保图像无伪影的受试者才能进入后续分析。三维高分辨T1结构像扫描加权像采用全脑容积扫描(BRAVO)序列，扫描参数为: 重复时间(TR) 8.5 ms, 回波时间(TE) 3.5 ms, 翻转角(FA)12°, 成像视野(FOV) 256 mm×256 mm, 扫描矩阵256×256, 层厚1 mm, 层间距0 mm, 层数188。血氧依赖性fMRI(BOLD-fMRI)采用梯度回波平面成像序列，扫描参数为: TR 2 000 ms, TE 30 ms，FA 90°, FOV 220 mm×220 mm, 矩阵64×64, 层厚3 mm, 层间距1 mm, 层数35。
1.2.3 灰质结构预处理
采用基于体素的形态学测量方法计算每个体素的灰质容积。利用SPM8软件(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)里的VBM8软件包对采集到的图像进行相关处理。然后对所有结构像进行目视检查，筛查去除伪影或大体解剖异常图像。根据标准分割模型将所收集到的结构图像分割为灰质、白质和脑脊液。将分割好的脑灰质密度图用仿射变换联合高阶非线性分割配准的方式配准到蒙特利尔研究所(MNI)标准空间，重采样至1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm。将配准后的灰质密度图乘以得到的非线性变形参数，得到调制后的灰质概率图，即灰质容积图，采用6 mm×6 mm×6 mm的半高全宽高斯核进行平滑处理。
1.2.4 功能像数据预处理
使用SPM8软件和DPABI (http://rfmri.org/dpabi)对静息态BOLD数据进行预处理。首先，将筛选的时间点数据进行时间层校正。然后，对数据进行头动校正，保证每个被试头部的平移距离≤2 mm, 旋转角度≤2°。用线性回归法去除6个头动参数及其一阶时间导数、全脑信号、白质信号、脑脊液信号等混杂变量。然后，对数据集进行带通滤波(频率范围: 0.01~0.08 Hz)。将图像进行空间标准化，并将空间标准化后的功能像重采样到3 mm×3 mm×3 mm体素大小。经傅里叶转换及均方根计算得到每个体素的标准ALFF值，进而得到每个体素0.01~0.1 Hz频段的fALFF值，进一步获得平均标准化fALFF值。
1.3 统计学分析
采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，多组间采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。采用SPM8软件包中参数检验对GMV、ALFF及fALFF进行基于体素的分析，比较任意2组间GMV、ALFF及fALFF的差异。采用体素水平双样本t检验对3组间磁共振结果进行分析，将年龄和性别作为协变量去除，最后采用FDR法对统计结果进行多重比较校正。GMV的分析限制在灰质范围内，若在某1个团块内有显著组间差异，则提取2组该团块内所有体素的均值绘制柱状图。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组一般资料及临床生化指标比较
DM组、DPN组及PDN组的年龄、糖尿病病程、收缩压、舒张压、FBG、HbA1c、FFA、ALB、Cr、UA、eGFR、Cys-C、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UACR、T3、T4、TSH、TPO-Ab、TGAb、Ca比较，差异无统计学意义(P>0.05)。PDN组NRS疼痛评分为(6.00±1.36)分。见表 1。
表 1 3组间临床指标结果比较(x±s)临床特征 DM组(n=12) DPN组(n=14) PDN组(n=14) P 年龄/岁 57.25±8.38 58.93±9.15 62.36±8.82 0.327 糖尿病病程/年 6.22±5.09 8.64±6.22 10.90±8.35 0.226 收缩压/mmHg 126.42±13.55 133.50±15.19 128.07±13.92 0.415 舒张压/mmHg 82.42±8.75 80.57±11.72 77.14±12.75 0.486 空腹血糖/(mmol/L) 7.33±2.45 7.81±2.58 7.17±2.34 0.777 HbA1c/% 8.00±1.60 7.68±1.61 8.04±1.93 0.837 FFA/(mmol/L) 0.34±0.17 0.41±0.23 0.40±0.24 0.732 血白蛋白/(g/L) 41.28±3.13 41.49±3.54 40.37±3.15 0.638 肌酐/(μmol/L) 73.42±18.93 91.86±37.00 80.71±35.81 0.347 尿酸/(μmol/L) 291.33±71.47 362.79±73.83 341.86±98.86 0.096 eGFR/[mL/(min·1.73 m2)] 98.33±16.23 86.43±22.11 91.14±24.34 0.376 总胆固醇/(mmol/L) 4.37±0.56 4.10±1.18 4.07±0.84 0.658 胱抑素/(mg/L) 1.10±0.17 1.27±0.35 1.26±0.46 0.397 甘油三酯/(mmol/L) 1.73±0.51 1.84±1.35 1.42±0.79 0.504 HDL-C/(mmol/L) 1.15±0.34 1.06±0.16 1.13±0.27 0.600 LDL-C/(mmol/L) 2.58±0.33 2.36±0.99 2.42±0.73 0.747 T3/(nmol/L) 2.55±1.15 1.73±0.22 2.27±0.91 0.060 甲状腺素/(nmol/L) 82.05±40.45 95.05±19.40 91.57±40.01 0.629 TSH/(mIU/L) 2.05±1.20 2.52±1.04 2.28±1.43 0.626 血钙/(mmol/L) 2.31±0.07 2.30±0.11 2.27±0.10 0.552 TPO-Ab/(IU/mL) 149.5±381.69 61.41±86.54 46.55±25.91 0.486 TGAb/(U/mL) 36.19±36.38 21.41±10.26 21.49±10.69 0.191 HbA1c: 糖化血红蛋白; FFA: 游离脂肪酸; eGFR: 估算肾小球滤过率; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; T3: 三碘甲状腺氨酸; TSH: 促甲状腺激素; TPOAb: 甲状腺过氧化物酶抗体; TGAb: 甲状腺球蛋白抗体。 2.2 3组组间磁共振结果比较
2.2.1 磁共振结构像比较
全脑体素水平的双样本t检验发现，与DM组患者相比, DPN组左侧角回的GMV减小，差异有统计学意义(P < 0.05, FDR校正)。PDN组与DM组患者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图 1、图 2和表 2。
表 2 DM组和DPN组存在GMV差异的脑区脑区 体素数/个 峰值点t值 蒙特利尔神经研究所坐标/mm x y z 左侧角回 850.0 5.6 -54. 0 -64.5 37.5 2.2.2 静息态功能磁共振ALFF比较
全脑体素水平的双样本t检验发现，与DM组相比, PDN组的右侧小脑蚓部ALFF降低，差异有统计学意义(P < 0.05, FDR校正)。DPN组与DM组患者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图 3、图 4和表 3。
表 3 DM组和PDN组存在ALFF差异的脑区脑区 体素数/个 峰值点t值 蒙特利尔神经研究所坐标/mm x y z 右侧小脑蚓部 36 5.1 48. 0 -57.0 33.0 2.2.3 静息态功能磁共振fALFF比较
全脑体素水平的双样本t检验发现，与DM组相比, PDN组的左侧内侧额上回fALFF降低，差异有统计学意义(P < 0.05, FDR校正)，与DM组相比, DPN组无显著差异。见图 5、图 6和表 4。
表 4 DM组和PDN组存在fALFF差异的脑区脑区 体素数/个 峰值点t值 蒙特利尔神经研究所坐标/mm x y z 左侧内侧额上回 15.0 4.6 0 42.0 39.0 3. 讨论
PDN是糖尿病神经病变产生的一种特殊类型。研究[8]显示，超过50%的PDN患者合并焦虑、抑郁和睡眠障碍。目前PDN的发病机制尚不明确，总体治疗效果欠佳。近年来，随着fMRI技术发展，其已被广泛应于多种疼痛发病机制的研究中，如三叉神经痛、偏头痛以及针灸引起的痛感等[9-10]。本研究运用结构和静息态功能磁共振技术探讨PDN患者相关脑区结构变化和神经元功能的连接状况。研究[2, 11]指出，高血糖、高龄、受教育程度低、糖尿病病程较长、LDL-C水平低、UA升高、eGFR降低和合并多种并发症会增高罹患PDN的风险。既往研究[12]显示, ALB、糖尿病病程、HbA1c等是PDN的独立危险因素。本研究中, 3组的年龄、糖尿病病程、收缩压、舒张压、FBG、HbA1c、FFA、ALB、Cr、UA、eGFR、Cys-C、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UACR、T3、T4、TSH、TPO-Ab、TGAb、Ca比较，差异无统计学意义(P>0.05)。分析原因可能与样本量、年龄及治疗方案等因素相关。
研究[13]显示, 2型糖尿病伴神经病变患者存在脑功能异常。一项利用静息态fMRI研究DPN的单盲实验[14]提示, PN存在颞叶、枕叶、顶叶、中央前回、中央后回等区域神经元的异常活动。一项荟萃分析[15]指出, T2DM患者双侧框额内侧回、双侧扣带回和左侧海马旁回存在GMV减少，而这些区域与认知、焦虑、抑郁及记忆密切相关。研究[16]显示, DPN和PDN患者的外周GMV显著降低，涉及初级体感皮质、边缘上回和扣带回皮质，并提出这些与体感知觉相关区域与DPN的长期预后相关。本研究发现，与DM组比较，DPN患者结构像磁共振存在左侧角回的GMV异常。角回是默认模式网络(DMN)的重要组成部分，参与语义加工、记忆、认知等[17]。既往研究[18]指出，部分DPN患者的认知功能下降，提示DPN患者合并认知功能障碍的机制可能与此结构异常有关。一项研究[19]指出，小脑具有情感处理、疼痛调节和感觉运动处理的多重功能。国外研究[20]证实，电、激光、辣椒素或其他类型的疼痛性刺激会引起小脑的异常活动，主要涉及小脑蚓部、同质皮层和小脑的对侧皮质。额上回位于前额叶皮层的上部，是DMN的一个组成部分[21], 其在静息状态下相关脑区的同步活动较活跃。研究[22]发现，前额叶(PFC)在疼痛的处理中起重要作用。本研究揭示, PDN患者右侧小脑蚓部和左侧内侧前额叶上回区域存在功能异常，这进一步佐证了小脑蚓部与前额叶上回在疼痛处理过程中可能发挥重要作用。
本研究发现DPN存在的左侧角回GMV异常，这可能与DPN患者认知功能损害有一定的相关性。PDN患者右侧小脑蚓部和左侧内侧额上回存在异常，这可能与疼痛的中枢发病机制有关。
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表 1 3组间临床指标结果比较(x±s)
临床特征 DM组(n=12) DPN组(n=14) PDN组(n=14) P 年龄/岁 57.25±8.38 58.93±9.15 62.36±8.82 0.327 糖尿病病程/年 6.22±5.09 8.64±6.22 10.90±8.35 0.226 收缩压/mmHg 126.42±13.55 133.50±15.19 128.07±13.92 0.415 舒张压/mmHg 82.42±8.75 80.57±11.72 77.14±12.75 0.486 空腹血糖/(mmol/L) 7.33±2.45 7.81±2.58 7.17±2.34 0.777 HbA1c/% 8.00±1.60 7.68±1.61 8.04±1.93 0.837 FFA/(mmol/L) 0.34±0.17 0.41±0.23 0.40±0.24 0.732 血白蛋白/(g/L) 41.28±3.13 41.49±3.54 40.37±3.15 0.638 肌酐/(μmol/L) 73.42±18.93 91.86±37.00 80.71±35.81 0.347 尿酸/(μmol/L) 291.33±71.47 362.79±73.83 341.86±98.86 0.096 eGFR/[mL/(min·1.73 m2)] 98.33±16.23 86.43±22.11 91.14±24.34 0.376 总胆固醇/(mmol/L) 4.37±0.56 4.10±1.18 4.07±0.84 0.658 胱抑素/(mg/L) 1.10±0.17 1.27±0.35 1.26±0.46 0.397 甘油三酯/(mmol/L) 1.73±0.51 1.84±1.35 1.42±0.79 0.504 HDL-C/(mmol/L) 1.15±0.34 1.06±0.16 1.13±0.27 0.600 LDL-C/(mmol/L) 2.58±0.33 2.36±0.99 2.42±0.73 0.747 T3/(nmol/L) 2.55±1.15 1.73±0.22 2.27±0.91 0.060 甲状腺素/(nmol/L) 82.05±40.45 95.05±19.40 91.57±40.01 0.629 TSH/(mIU/L) 2.05±1.20 2.52±1.04 2.28±1.43 0.626 血钙/(mmol/L) 2.31±0.07 2.30±0.11 2.27±0.10 0.552 TPO-Ab/(IU/mL) 149.5±381.69 61.41±86.54 46.55±25.91 0.486 TGAb/(U/mL) 36.19±36.38 21.41±10.26 21.49±10.69 0.191 HbA1c: 糖化血红蛋白; FFA: 游离脂肪酸; eGFR: 估算肾小球滤过率; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; T3: 三碘甲状腺氨酸; TSH: 促甲状腺激素; TPOAb: 甲状腺过氧化物酶抗体; TGAb: 甲状腺球蛋白抗体。 
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表 2 DM组和DPN组存在GMV差异的脑区
脑区 体素数/个 峰值点t值 蒙特利尔神经研究所坐标/mm x y z 左侧角回 850.0 5.6 -54. 0 -64.5 37.5
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表 3 DM组和PDN组存在ALFF差异的脑区
脑区 体素数/个 峰值点t值 蒙特利尔神经研究所坐标/mm x y z 右侧小脑蚓部 36 5.1 48. 0 -57.0 33.0
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