Effects of atorvastatin calcium on thyroid function, immune response and JNK/p38 MAPK signaling pathway in rats with hypothyroidism
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摘要:目的
探讨阿托伐他汀钙对甲状腺功能减退大鼠甲状腺功能、免疫应答及c-Jun氨基末端激酶/p38丝裂原活化蛋白激酶(JNK/p38 MAPK)信号通路的影响。
方法将30只健康成年雄性SD大鼠随机分为对照组(control组)、甲状腺功能减退组(PTU组)以及阿托伐他汀钙治疗组(ACT组), 每组10只。PTU组及ACT组大鼠每天颈背皮下注射PTU, 连续28 d; control组每只大鼠皮下注射0.3 mL生理盐水代替PTU。PTU处理2周后, ACT组大鼠灌胃阿托伐他汀钙生理盐水溶液3 mL(含阿托伐他汀钙5 mg/kg), 每天给药1次; 对照组按相同方法灌胃等量生理盐水。每周测量大鼠体质量、进食及饮水量的变化。通过组织病理切片观察各组大鼠甲状腺组织病理变化。酶联免疫吸附法(ELISA)测定大鼠血清中三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、促甲状腺激素(TSH)、干扰素γ(IFN-γ)和白细胞介素-4(IL-4)水平; 逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测IFN-γ、IL-10、Foxp3和IL-4的mRNA水平; 蛋白免疫印迹(Western blot)检测p-JNK/JNK和p-p38/p38 MAPK水平。
结果与control相比, PTU诱导的甲状腺功能减退大鼠体质量降低，食物和水消耗减少，差异有统计学意义(P < 0.05)。阿托伐他汀钙治疗2周后, PTU大鼠体质量损失受到抑制，食物和水的消耗改善，差异有统计学意义(P < 0.05)。阿托伐他汀钙可提高甲状腺功能减退大鼠血清T3、T4水平，降低血清TSH水平，差异有统计学意义(P < 0.05)。阿托伐他汀钙治疗可减轻PTU诱导的滤泡细胞增生及相关肥厚变化等组织病理学改变，增加卵泡大小，差异有统计学意义(P < 0.05)。阿托伐他汀钙治疗后增加了PTU大鼠的脾脏质量，降低了甲减大鼠IFN-γ mRNA的表达，但增加了IL-10 mRNA、Foxp3 mRNA和IL-4 mRNA的表达，差异有统计学意义(P < 0.05)。阿托伐他汀钙治疗后，甲状腺功能减退大鼠甲状腺组织中p-JNK/JNK和p-p38/p38 MAPK水平降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论阿托伐他汀钙治疗甲状腺功能减退症具有促使甲状腺激素失衡正常化、平衡Th1/Th2细胞因子、抑制JNK/p38 MAPK信号通路活化的功能。
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关键词:
- 甲状腺功能减退症 /
- 阿托伐他汀钙 /
- c-Jun氨基末端激酶/p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路 /
- 促甲状腺激素 /
- 白细胞介素
Abstract:ObjectiveTo investigate the effects of atorvastatin calcium on thyroid function, immune response and C-Jun N-terminal kinase/p38 mitogen-activated protein kinase (JNK/p38 MAPK) signaling pathway in rats with hypothyroidism.
MethodsA total of 30 healthy adult male SD rats were randomly divided into control group, hypothyroid group (PTU group) and atorvastatin calcium treatment group (ACT group), with 10 rats in each group. Rats in the PTU group and the ACT group were injected with PTU subcutaneously at the dorsum of the neck every day for 28 consecutive days; instead of PTU, rats in the control group were injected subcutaneously with 0.3 mL of saline. After 2 weeks of PTU treatment, rats in the ACT group were gavaged with 3 mL of atorvastatin calcium saline solution (containing 5 mg/kg of atorvastatin calcium), which was administered once daily; the control group was gavaged with an equal amount of saline in the same way. The body weight, food intake and water intake of rats were measured weekly. The histopathological changes of the thyroid gland were observed in histopathological sections of rats in each group. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was performed to determine the levels of triiodothyronine (T3), thyroxine (T4), thyroid stimulating hormone (TSH), interferon γ (IFN-γ) and interleukin-4 (IL-4) in serum; quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction (qRT-PCR) was performed to detect the mRNA expression levels of IFN-γ, IL-10, Foxp3 and IL-4; western blot was performed to determine the levels of p-JNK/JNK and p-p38/p38 MAPK.
ResultsCompared with control group, PTU-induced hypothyroidism rats showed a significant decrease in body mass and food and water consumption (P < 0.05). After 2 weeks of treatment with atorvastatin calcium, the body mass loss of PTU rats was inhibited, food and water consumption was improved, and the differences were statistically significant (P < 0.05). Atorvastatin calcium was able to significantly increase the serum T3 and T4 levels and decrease the serum TSH level in hypothyroid rats (P < 0.05). Atorvastatin calcium treatment was able to significantly alleviate histopathological changes such as follicular cell proliferation and related hypertrophy induced by PTU, and increase follicular size (P < 0.05). After treatment with atorvastatin calcium, the spleen mass of PTU rats increased significantly, and the expression of IFN-γ mRNA in hypothyroid rats decreased significantly, but the expression levels of IL-10 mRNA, Foxp3 mRNA and IL-4 mRNA increased significantly (P < 0.05). After treatment with atorvastatin calcium, the levels of p-JNK/JNK and p-p38/p38 MAPK in thyroid tissue of hypothyroid rats decreased significantly (P < 0.05).
ConclusionAtorvastatin calcium treatment for hypothyroidism has the function of promoting the normalization of thyroid hormone imbalance, balancing Th1/Th2 cytokines, and inhibiting the activation of JNK/p38 MAPK signaling pathway.
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雄激素性秃发(AGA)是起始于青春期或青春后期的一种进行性毛囊微小化的脱发疾病，为目前临床最常见的脱发类型，男女均可罹患，但脱发模式和患病率不同[1]。AGA最主要的辅助检查工具为毛发镜，无论是欧洲皮肤病学论坛(EDF)还是日本皮肤病协会(JDA)都在循证指南中将毛发镜下毛发生长情况作为疗效检验的客观标准[2-3]。目前，只有外用米诺地尔和口服非那雄胺经美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗AGA[4], 但长期口服非那雄胺会导致极少数男性患者乳房发育或勃起障碍等性功能受损[5-6], 而长期外用米诺地尔会引起脸部多毛等副作用[7]。AGA具有进行性加重直至局部毛发完全脱落的临床特点，因此早干预、持续干预、整体局部综合防治尤为重要。本研究以中日友好医院皮肤病与性病科相关经验组方为核心药物制作中药育发洗剂，并结合临床症状与毛发镜征象评价该洗剂治疗AGA的疗效及安全性，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年10月—2018年9月就诊于中日友好医院皮肤病与性病科的AGA患者62例作为研究对象，按照抽签方式随机分为观察组与对照组，治疗结束后脱失6例，最终观察组纳入39例，对照组纳入17例。观察组男21例，女18例，平均年龄(26.23±4.64)岁，平均病程(4.22±2.40)年; 对照组男10例，女7例，平均年龄(29.74±8.61)岁，平均病程(5.21±2.80)年。2组年龄、性别、病程、脱发分级等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 均衡可比。本研究经中日友好医院伦理委员会审核批准。
AGA的诊断参照《中国临床皮肤病学》[8]与EDF循证指南[2]中的诊断标准: 头部毛发密度进行性减小，终毛逐渐变为毳毛，毛干直径变异率>20%, 伴有油腻、瘙痒、脱屑等症状。纳入标准: ①符合AGA诊断标准者，男性BASP分级[9]≤M2/C2/F2/V2级，女性≤F2级; ②年龄16~60岁者; ③自愿接受治疗，并签署知情同意书者。排除标准: ①对育发洗剂严重过敏者; ② 1个月内接受过局部治疗或系统治疗者; ③严重心、肝、肾疾病患者，精神疾病患者，妊娠期妇女; ④不能坚持随访、用药者。
1.2 方法
本研究应用随机单盲法, 2种洗剂的质地、颜色均相同，气味最大程度接近，为保证试验过程中方便实施受试者盲法，洗剂外包装为统一白色塑料瓶，受试者始终处于盲态。临床试验结束后，多名人员完成数据录入并锁定数据，将统计数据交由独立的统计人员进行统计学分析并得出临床研究报告。
观察组患者外用中药育发洗剂，规格200 g/瓶，洗剂药物组成为丹参3份、苦参3份、川芎2份、白鲜皮2份、补骨脂2份、制首乌2份、薄荷1份、甘草1份。所有药材均由中日友好医院药学部出具符合《中国药典》2015年版有关规定的质量鉴定书，药物委托中日友好医院制剂中心加工，洗剂委托北京丽倍生科技有限责任公司制作。对照组患者外用同剂型、同规格不含药物的洗剂(制作单位与中药育发洗剂相同)。2组患者均每天使用洗剂1次，每次药物停留头皮时间不少于5 min, 连续使用6个月。
毛发镜检查采用皮肤毛发观察仪(南京倍宁，型号BN-PFMF-8001)进行自然光与偏振光交替检查，每次检查时镜头定位尽可能与上一次镜头定位在同一位置。观察时以70倍放大倍数为留存图像倍数，按照统一标准以毛发镜图像分析系统自动识别结合人工复检将变异毛发与非变异毛发进行标记，头皮炎症只采用自然光下图像进行等级分级。
1.3 观察指标
① 主要指标[额角(随机选择左侧)、百会、发旋3个固定观察区的毛发镜下征象指标]: 总毛干数(视野内所有可视毛发根数)、毛干直径变异数(毳毛、褪色以及其他病理性毛发数量)、毛干直径变异比值(毳毛、褪色毛发及其他病理性毛发数量与总毛干数量的比值)和头皮炎症，其中头皮炎症按毛发镜征象标准0~3级分别计0、1、2、3分[10]。②次要指标(头皮油脂分泌、头皮瘙痒、头皮屑情况): 头皮油脂分泌、头皮瘙痒与头皮屑积分标准参照《中药新药临床指导原则》(2002年版)中的7分法原则，即-3分(严重加重，加重程度≥70%)、-2分(中度加重，加重程度>30%~ < 70%)、-1分(轻度加重，加重程度≤30%)、0分(无变化)、1分(略改善，改善程度≤30%)、2分(中度改善，改善程度>30%~ < 70%)、3分(显著改善，改善程度≥70%)。③疗效: 主要指标以EDF循证指南[2]为依据，治疗前后毛发增长及炎症积分等级有差异即为治疗有效。次要指标以《中药新药临床指导原则》(2002年版)为依据，又因AGA为进行性加重疾病，阻止疾病进程即积分差为0也说明有干预效果。因此，最终判定标准为治疗前后症状积分差≥0分即为治疗有效，有效率=积分差≥0例数/总例数×100%。④不良反应: 观察用药过程中患者有无出现红斑、水疱等过敏性不良反应来评价药物使用安全性。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0统计学软件分析数据，计量资料采用(x ±s)表示，独立样本符合正态分布者比较采用t检验，否则采用秩和检验，计数资料比较采用秩和检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 治疗前后毛发镜征象指标水平比较
治疗后，观察组左额角毛干直径变异比值低于治疗前，百会毛干直径变异数和毛干直径变异比值低于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05)。观察组发旋部位3个指标治疗前后比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗前后，对照组3个部位的毛干直径变异数量、毛干直径变异比值、毛干总数比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组治疗前后毛发镜征象指标水平比较(x ±s)组别 指标 左额角 百会 发旋 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组(n=17) 毛干直径变异数/根 39.82±4.57 38.88±4.04 22.59±4.36 22.41±3.77 15.88±3.04 17.41±3.96 毛干总数/根 51.88±3.48 48.12±3.26 60.29±2.54 61.94±2.38 62.88±2.04 62.24±2.89 毛干直径变异比值 0.74±0.05 0.78±0.04 0.37±0.07 0.37±0.06 0.25±0.05 0.27±0.06 观察组(n=39) 毛干直径变异数/根 24.21±2.54 21.15±2.58 16.56±1.84 12.82±1.16* 12.54±1.18 12.67±1.36 毛干总数/根 38.92±2.28 39.90±2.17 53.21±1.98 54.31±2.20 56.23±1.97 59.08±2.73 毛干直径变异比值 0.58±0.04 0.49±0.05* 0.31±0.04 0.24±0.02* 0.22±0.02 0.21±0.02 与治疗前比较, *P < 0.05。 2.2 头皮炎症疗效比较
治疗后，观察组头皮炎症治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组头皮炎症疗效比较[n(%)]组别 治疗前后头皮炎症积分差 总有效 -2分 -1分 0分 1分 2分 对照组(n=17) 4(23.53) 3(17.65) 10(58.82) 0 0 10(58.82) 观察组(n=39) 0 4(10.26) 23(58.97) 11(28.21) 1(2.56) 35(89.74)* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.3 临床主观症状疗效比较
治疗后，观察组头皮瘙痒、头皮油脂分泌的治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 2组头皮屑的治疗有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 3。
表 3 2组治疗后临床主观症状疗效比较[n(%)]组别 症状 治疗前后临床主观症状积分差 总有效 -2分 -1分 0分 1分 2分 对照组(n=17) 头皮瘙痒 6(35.29) 6(35.29) 4(23.53) 1(5.88) 0 5(29.41) 头皮油脂分泌 4(23.53) 4(23.53) 9(52.94) 0 0 9(52.94) 头皮屑 5(29.41) 8(47.06) 3(17.65) 1(5.88) 0 4(23.53) 观察组(n=39) 头皮瘙痒 1(2.56) 4(10.26) 29(74.36) 5(12.82) 0 34(87.18)* 头皮油脂分泌 2(5.13) 10(25.64) 18(46.15) 9(23.08) 0 27(69.23)* 头皮屑 3(7.69) 26(66.67) 8(20.51) 2(5.13) 0 10(25.64) 与对照组比较, *P < 0.05。 2.4 不良反应比较
2组患者治疗期间均未出现明显不良反应，差异无统计学意义(P>0.05)。
3. 讨论
AGA是皮肤科难治性疾病之一，近年来发病呈爆发型增长和低龄化趋势。AGA的发病机制目前尚未明确，可能与遗传因素、血清雄激素升高、毛囊生长周期转换、雄激素受体及5α-还原酶、各种分子机制、微炎症机制有密切关系[11-12], 多数学者[13-14]认为与遗传因素关系最为密切。多篇指南[1-3]推荐，男性AGA患者的一线口服用药为非那雄胺，女性AGA患者为螺内酯，外用药皆为米诺地尔，除此之外并无针对性用药。目前, AGA的外治方法是临床研究热点之一，其中有血清中胚层疗法、低分子激光、肉毒素注射、微针、毛发移植手术、替代疗法等[15-18]。但除毛发移植外，其他治疗方法的疗效欠佳，单位面积内毛发增长率非常低[2]。
AGA属中医“蛀发癣”范畴，病机以肝肾不足、湿热熏蒸、痰瘀互结、血热风燥为主，治疗时多法并用三因制宜，内服、外用、针刺皆为所用，临床常能获得满意疗效。AGA具有进行性加重特点，需尽早并长期干预，而外用洗剂能完美契合局部长期治疗需求。本研究所用中药育发洗剂组方为丹参、苦参、川芎、白鲜皮、补骨脂、制首乌、薄荷、甘草。其中丹参活血化瘀，苦参清热燥湿，二药同为君药; 川芎活血祛瘀行气开郁，助丹参活血通络，白鲜皮清热燥湿，有治疗“眉发脆脱”之效，合川芎为臣药; 补骨脂滋阴养血，制首乌固肾乌发，二药共为佐药；薄荷疏风散热辛散清凉，甘草平和解毒，二药调和诸药，全方共奏活血化瘀、除湿杀虫、生发乌发之效。现代药理学研究[19]表明，丹参具有明显降低血液黏稠度的作用，可加快局部代谢，扩张微血管，提升细胞氧合能力，能有效为毛囊提供营养成分。丹参甲醇水提取物丹参酮有类雌激素样作用，可抗雄激素，对免疫功能亦有一定调控作用[20]。苦参干燥根的乙醇水提取物可通过诱导小鼠真皮乳头中的生长因子来促进毛囊向生长期转换，从而促进毛发生长，另外苦参提取物还有抑制Ⅱ型5α-还原酶活性的作用[21]。川芎乙醇提取物具有调节血小板聚集速率的作用，用于局部治疗时可改善局部血液循环，起到活血祛瘀和促进毛发生长的作用[22]。研究[23]发现，首乌水提取物作用于小鼠，可改变毛发生长过程中的成纤维生长因子、β-连环蛋白等相关因子含量来阻止毛囊进入休止期，从而促进小鼠背部毛发生长。补骨脂可改善血液循环，又能抗菌祛脂[24]，还能增加血液中雌二醇以及卵泡生成素达到抗雄作用[25]。薄荷具有抗炎镇痛、抗真菌、抗病毒等作用，且其有效成分薄荷醇和薄荷脑可通过改变皮肤角质层结构来促进药物吸收，常作为外用药物的渗透剂使用[26]。
毛发镜是一种非侵入性检查，利用数码视频光学系统放大头皮和毛发，结合计算机成像系统来观察头皮症状，可用于观察发干、毛囊开口大小、毛囊周围表皮和血管分布、单位面积毛发密度等，这些是诊断脱发的主要指标。KIBAR M等[27]统计AGA的毛发镜征象为毛发直径多样性大于20%, 毛囊口有不同程度萎缩、缩小或者有炎性浸润甚至毛囊缩小至周围纤维化，有数量不等的黄点征、白点征、蜂窝状色素沉着、头皮油脂旺盛等征象。目前, AGA的诊断依据大多为临床症状，但以临床症状判定疗效往往不够准确，国外进行毛发疾病研究多以毛发镜下指标为判断标准, EDF与JDA也以单位面积内毛发增长率作为高等级推荐数据的客观指标[2-3], 因此以毛发镜下征象指标判断AGA的疗效更加准确。
本研究结果显示，观察组治疗后左额角毛干直径变异比值、百会毛干直径变异数、百会毛干直径变异比值均较治疗前显著好转，说明中药育发洗剂对于AGA所致毛干变细这一特征有明显改善作用。值得注意的是，治疗后观察组发旋处3个指标与治疗前比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 这可能与两方面因素有关。一方面, AGA导致的头皮脱发程度有部位差异, AGA男性患者最常见的脱发部位为前额和顶部[28], 男女患者雄激素受体均以额顶部分布最多，故同一患者的额、顶、发旋3个部位的AGA病情将以不同速度进展，而发旋部位的疾病变化速度可能较前额和头顶处慢，观察期内产生的变化不足以产生显著差异。另一方面，这也可能与患者洗剂使用方法有关，如使用时未能将洗剂在发旋部位停留足够时间，临床常发现患者使用外用药物治疗AGA时倾向于根据主观感受在脱发更明显的部位使用更多药物，故药物使用浓度的差异也可能导致上述结果。本研究结果还显示，治疗后对照组3个部位的总毛干数、毛干直径变异数、毛干直径变异比值与治疗前比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组头皮炎症和头皮瘙痒、头皮油脂分泌的治疗有效率均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组患者治疗期间均未发生不良反应。
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图 1 阿托伐他汀钙对甲状腺功能减退大鼠生理参数的影响
A: 各组大鼠体质量变化; B: 各组大鼠食物消耗变化; C: 各组大鼠水消耗变化。阿托伐他汀钙为灌胃1次/d, 连续2周，每周测量体质量、进食量、饮水量各1次。与control比较, *P < 0.05; 与PTU比较, #P < 0.05。
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图 2 阿托伐他汀钙对甲状腺功能减退大鼠甲状腺激素水平的影响
A: 各组大鼠血清T3比较; B: 各组大鼠血清T4比较; C: 各组大鼠血清TSH比较。与control比较, *P < 0.05; 与PTU比较, #P < 0.05。
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图 3 阿托伐他汀钙对甲状腺功能减退大鼠甲状腺组织病理学改变的影响
A: 甲状腺组织用H-E染色，显微镜下观察形态变化，放大倍数200倍; B: 测量PTU诱导的甲状腺功能减退大鼠与正常组相对卵泡大小的平均值。与control比较, *P < 0.05; 与PTU比较, #P < 0.05。
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图 4 阿托伐他汀钙对甲状腺功能减退大鼠IL-4、IL-10、Foxp3和IFN-γ表达的影响
A: 各组大鼠脾脏质量与体质量的比值; B: ELISA法测定各组大鼠血清中IFN-γ和IL-4的水平; C: RT-PCR法测定各组大鼠脾脏组织中IFN-γ、IL-4、IL-10和Foxp3的mRNA的表达。阿托伐他汀钙灌胃1次/d, 连续2周。与control比较, *P < 0.05; 与PTU比较, #P < 0.05。
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图 5 阿托伐他汀钙对甲状腺功能减退大鼠JNK/p38 MAPK信号通路的影响
A: 各组大鼠甲状腺组织中JNK、p-JNK、P38 MAPK及p-P38蛋白的免疫印迹图; B: 各组大鼠甲状腺组织中JNK、p-JNK、P38 MAPK及p-P38蛋白的柱状图。与control比较, *P < 0.05; 与PTU比较, #P < 0.05。
表 1 引物序列
基因 正向(5′-3′) 反向(5′-3′) GAPDH GCAAGTTCAACGGCACAG CGCCAGTAGACTCCACGAC IFN-γ TCAACAACCCACAGGTCCAG CTTCCTGAGGCTGGATTCCG IL-4 AGATGGATGTGCCAAACGTCCTCA AATATGCGAAGCACCTTGGAAGCC IL-10 GGACAACATACTGCTAACCGAC TGGATCATTTCCGATAAGGCTTG Foxp3 GGCCCTTCTCCAGGACAGA GCTGATCATGGCTGGGTTGT IFN-γ: 干扰素γ; IL-4: 白细胞介素-4; IL-10: 白细胞介素-10。 
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其他类型引用(4)
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