扬州地区高苯丙氨酸血症筛查及致病基因特征研究

陈秋; 张坡; 胡苏玮; 吴新萍; 姜跃彭

doi:10.7619/jcmp.20240528

扬州地区高苯丙氨酸血症筛查及致病基因特征研究

扬州大学医学院附属扬州妇幼保健院医学遗传中心, 江苏扬州, 225000

基金项目:

江苏省扬州市科学技术局科技计划项目 YZ2021058

详细信息

通讯作者:
姜跃彭, E-mail : 979408793@qq.com

中图分类号: R722;R446;R394
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出版历程
- 收稿日期: 2024-01-29
- 修回日期: 2024-05-14
- 刊出日期: 2024-10-27

Screening for hyperphenylalaninemia and pathogenic gene characteristics in Yangzhou area

Medical Genetics Center, Yangzhou Maternal and Child Health Care Hospital Affiliated to Medical College of Yangzhou University, Yangzhou, Jiangsu, 225000

摘要

摘要:
目的
探讨扬州地区新生儿高苯丙氨酸血症(HPA)发生情况，分析本地区HPA基因突变特征。
方法
采用茚三酮荧光法或者串联质谱检测法对2013年1月—2022年12月扬州地区出生的285 549例新生儿进行HPA筛查。筛查阳性者进行尿蝶呤分析、红细胞二氢喋啶还原酶活性测定和基因诊断。
结果
确诊HPA 29例，其中四氢生物蝶呤(BH₄)缺乏症3例，苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症26例。扬州地区HPA总体发病率为1/9 847, PAH缺乏症发病率为1/10 983, 略高于全国平均水平，低于江苏省其他地区。其中，经典型苯丙酮尿症(PKU)13例(44.83%), 轻度PKU 7例(24.14%), 轻度HPA 6例(20.69%)。16例患儿PAH基因突变，全部为复合杂合突变，其中1例发现3位点突变。PAH基因以错义突变为主，主要集中于外显子7, 其次是外显子6, E7 c.728G>A(21.21%)突变频率最高。3例BH₄缺乏症全部检出PTS基因, 1例为纯合突变, 2例为复合杂合突变。E5 c.259C>T是扬州地区PTS高频突变基因。
结论
扬州地区HPA具有一定发病率，且以经典型PKU为主。本研究明确了扬州地区PAH、PTS基因突变特征，丰富了HPA基因数据库。
- 高苯丙氨酸血症 /
- 苯丙酮尿症 /
- 四氢生物蝶呤缺乏症 /
- 基因突变 /
- 苯丙氨酸 /
- 新生儿
Abstract:
Objective
To investigate the incidence of neonatal hyperphenylalaninemia (HPA) and analyze the characteristics of HPA gene mutations in the Yangzhou area.
Methods
From January 2013 to December 2022, 285, 549 newborns in Yangzhou were screened for HPA using either the ninhydrin fluorescence method or tandem mass spectrometry. Urinary pterin analysis, erythrocyte dihydrobiopterin reductase activity measurement and genetic diagnosis were performed to screen positive individuals.
Results
A total of 29 cases were confirmed as HPA, including 3 cases of tetrahydrobiopterin (BH₄) deficiency and 26 cases of phenylalanine hydroxylase (PAH) deficiency. The overall incidence of HPA in Yangzhou was 1/9, 847, with the incidence of PAH deficiency being 1/10, 983, which were slightly higher than the national average but lower than other regions in Jiangsu Province. Among the cases, 13 (44.83%) were classic phenylketonuria (PKU), 7(24.14%) were mild PKU, and 6(20.69%) were mild HPA. Sixteen patients with PAH gene mutations were all compound heterozygotes, with one case exhibiting three-site mutations. PAH gene mutations were predominantly missense mutations, primarily concentrated in exon 7, followed by exon 6, with E7 c.728G>A (21.21%) being the most frequent mutation. Three cases of BH₄ deficiency were detected with PTS gene mutations, including 1 homozygous mutation and 2 compound heterozygous mutations. E5 c.259C>T was the high-frequency PTS mutation gene in Yangzhou.
Conclusion
HPA has a certain incidence in Yangzhou, with classic PKU being the predominant type. This study clarified the characteristics of PAH and PTS gene mutations in Yangzhou, enriching the HPA gene database.
- hyperphenylalaninemia /
- phenylketonuria /
- tetrahydrobiopterin deficiency /
- gene mutation /
- phenylalanine /
- newborn

HTML全文

高苯丙氨酸血症(HPA)属遗传代谢病，常染色体隐性遗传，是氨基酸代谢障碍中最常见的一类疾病。HPA因苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷或其辅酶四氢生物蝶呤(BH₄)缺陷，导致苯丙氨酸(Phe)不能正常代谢, Phe及其旁路代谢产物蓄积，如不治疗将损伤神经系统，导致智力低下、癫痫等问题^[1]。随着新生儿疾病筛查技术的发展，HPA已然成为可防可治的疾病。传统茚三酮荧光检测法有一定敏感性，但不能同时检测酪氨酸(Tyr)和Phe/Tyr比值情况^[2]。为提升疾病检出率，2017年8月本中心引入串联质谱技术。随着二代测序技术的发展，筛查阳性儿童的早期就可获得准确的分子遗传学诊断，明确基因型。HPA患儿的临床表型与基因型有一定相关性^[3]。本研究分析扬州地区2013年1月—2022年12月新生儿疾病筛查数据，旨在明确扬州地区HPA各型发生情况以及基因突变特征，有助于该疾病的精准诊疗及遗传咨询，进一步推动本地出生缺陷防控政策的落实，实现优生优育。

1. 对象与方法

1.1 研究对象

选取2013年1月—2022年12月扬州地区出生，在扬州市妇幼保健院医学遗传中心进行新生儿疾病筛查，后续确诊的HPA儿童。所有检测项目已获得儿童监护人的同意。本研究经扬州市妇幼保健院伦理委员会审核通过(2022年伦理批准第18号)。

1.2 筛查方法

标本的采集、储存、递送按照2010版《新生儿疾病筛查技术规范》执行。新生儿出生72 h后，充分哺乳，采集足跟血制成滤纸血片，冷链递送至本中心检测。2013年1月—2017年7月采用传统茚三酮荧光法检测，参考区间: Phe 0~2 mg/dL。2017年8月开始采用串联质谱法检测，参考区间: Phe 20~100 μmol/L, Phe/Tyr比值0.17~1.10。

1.3 质量控制

本中心实验采用双标曲线，每板均做高、低值质控品，结果均在允许误差范围内时方可发出本次报告，以及参加每年卫生部临检中心室间质评，成绩均合格。采血、实验、报告审核等工作人员均接受统一培训，考核合格。

1.4 诊断标准

新生儿初筛Phe超过上述参考区间上限即召回复查，血Phe水平持续(2次)高于2 mg/dL(120 μmol/L), 进一步检查尿蝶呤谱分析、红细胞二氢蝶啶还原酶活性测定，必要时开展基因诊断及家系验证，上述检测由上海交通大学医学院附属新华医院、南京市妇幼保健院及本院分别检测完成。所有患儿排除BH₄缺陷, PAH缺乏症根据治疗前的最高血Phe水平判定。血Phe≥1 200 μmol/L为经典型苯丙酮尿症(PKU); 血Phe 360~ < 1 200 μmo1/L为轻度PKU; 血Phe 120~ < 360 μmo1/L为轻度HPA。

2. 结果

2.1 扬州地区2013—2022年新生儿HPA筛查情况

扬州地区2013—2022年共筛查新生儿285 549例，其中男149 330例，女136 219例。初筛可疑阳性425例，召回复查409例，最终确诊HPA 29例，其中男13例，女16例。初筛阳性率为0.149%, 召回率为96.24%, 扬州地区HPA总体检出率为1/9 847。29例HPA中, BH₄缺乏症3例(10.34%), 均是6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏，检出率1/95 183; PAH缺乏症26例，检出率1/10 983, 其中经典型PKU 13例(44.83%), 轻度PKU 7例(24.14%), 轻度HPA 6例(20.69%)。

2.2 PAH缺乏症基因突变特点

获得患儿监护人同意后，对其中16例患儿进行家系基因诊断，结果见表 1。16例患儿共检出33个基因突变位点，共17种基因变异，均来自患儿父母。无纯合突变，均为复合杂合突变。17种基因变异涉及5种变异类型，包括错义突变9种，无义突变3种，剪接变异2种，移码变异2种，整码变异1种; 16种位于外显子, 1种位于内含子。外显子突变主要集中于E7(4/17，23.53%)、E6(3/17, 17.65%)、E11(2/17, 11.76%)、E12(2/17, 1.76%)。

表 1 扬州地区16例PAH缺乏症患儿临床表型和基因检测结果

序号	最高苯丙氨酸水平/(μmol/L)	临床诊断	基因检测结果
序号	最高苯丙氨酸水平/(μmol/L)	临床诊断	突变位置	核苷酸改变	氨基酸改变	家系来源	突变性质
1	1 240.08	经典型PKU	Exon2	c.158G>A	p.R53H	母亲	错义
			Exon7	c.722G>A	p.R241H	母亲	错义
			Exon7	c.728G>A	p.R243Q	父亲	错义
2	1 806.43	经典型PKU	Exon6	c.598dup	p.T200Nfs*6	母亲	移码
			Exon7	c.728G>A	p.R243Q	父亲	错义
3	1 411.08	经典型PKU	Exon11	c.1197A>T	—	母亲	剪接
			Exon7	c.728G>A	p.R243Q	父亲	错义
4	1 646.64	经典型PKU	Exon7	c.728G>A	p.R243Q	母亲	错义
			Exon6	c.526C>T	p.R176X	父亲	无义
5	1 237.38	经典型PKU	Exon3	c.331C>T	p.R111X	母亲	无义
			Exon7	c.728G>A	p.R243Q	父亲	错义
6	1 320.30	经典型PKU	Exon6	c.611A>G	p.Y204C	母亲	错义
			Exon7	c.722delG	p.R241PfsX100	父亲	移码
7	602.16	轻度PKU	Exon7	c.728G>A	p.R243Q	母亲	错义
			Exon12	c.1223G>A	p.R408Q	父亲	错义
8	754.20	轻度PKU	Exon11	c.1068G>A	p.Y356X	母亲	无义
			Exon11	c.1197A>T	—	父亲	剪接
9	754.08	轻度PKU	Exon8	c.910C>A	p.Q340K	母亲	错义
			Exon11	c.1197A>T	—	父亲	剪接
10	550.18	轻度PKU	Intron4(3′端)	c.442-1G>A	—	母亲	剪接
			Exon7	c.721C>T	p.R241C	父亲	错义
11	781.32	轻度PKU	Exon7	c.721C>T	p.R241C	母亲	错义
			Exon7	c.728G>A	p.R243Q	父亲	错义
12	899.24	轻度PKU	Exon12	c.1301C>A	p.A434D	母亲	错义
			Exon12	c.1223G>A	p.R408Q	父亲	错义
13	291.56	轻度HPA	Exon7	c.722delG	p.R241PfsX100	母亲	移码
			Exon9	c.940C>A	p.P314T	父亲	错义
14	287.32	轻度HPA	Exon7	c.721C>T	p.R241C	母亲	错义
			Exon3	c.208_210del	p.S70del	父亲	整码
15	224.56	轻度HPA	Exon2	c.158G>A	p.R53H	母亲	错义
			Exon7	c.721C>T	p.R241C	父亲	错义
16	204.06	轻度HPA	Exon7	c.722delG	p.R241fsx100	母亲	移码
			Exon11	c.1068G>A	p.Y356X	父亲	无义

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PAH缺乏症常见突变基因依次为E7 c.728G>A(7/33, 21.21%)、E7 c.721C>T(4/33, 12.12%)、E11 c.1197A>T(3/33, 9.09%)、E7 c.722delG(3/33, 9.09%)。E3 c.208_210del和E9 c.940C>A仅在轻度HPA检出，其余突变在经典型PKU和(或)轻度PKU检出。结果见表 2。

表 2 扬州地区PAH缺乏症基因突变情况分析[n(%)]

序号	核苷酸改变	n	经典型PKU	轻度PKU	轻度HPA
1	c.728G>A	7	5(71.43)	2(28.57)	0
2	c.721C>T	4	0	2(50.00)	2(50.00)
3	c.1197A>T	3	1(33.33)	2(66.67)	0
4	c.722delG	3	1(33.33)	0	2(66.67)
5	c.1068G>A	2	0	1(50.00)	1(50.00)
6	c.1223G>A	2	0	2(100.00)	0
7	c.158G>A	2	1(50.00)	0	1(50.00)
8	c.1301C>A	1	0	1(100.00)	0
9	c.208_210del	1	0	0	1(100.00)
10	c.331C>T	1	1(100.00)	0	0
11	c.442-1G>A	1	0	1(100.00)	0
12	c.526C>T	1	1(100.00)	0	0
13	c.598dup	1	1(100.00)	0	0
14	c.611A>G	1	1(100.00)	0	0
15	c.722G>A	1	1(100.00)	0	0
16	c.910C>A	1	0	1(100.00)	0
17	c.940C>A	1	0	0	1(100.00)

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序号1是1例特殊病例，确诊经典型PKU, 检出3个突变位点E2 c.158G>A、E7 c.722G>A、E7 c.728G>A, 均为错义突变。家系验证发现E2 c.158G>A、E7 c.722G>A来自母亲同一条染色体, E7 c.728G>A来自父亲。

2.3 BH₄缺乏症基因突变特点

3例BH₄缺乏症全部检出PTS基因。其中, 1例纯合突变, E5 c.259C>T/c, 259C>T, 最高Phe水平为387.00 μmol/L, 进行父母位点验证，双亲携带致病突变。另外2例来自同一家庭，均为E5 c.259C>T/E2 c.155A>G, 复合杂合突变，最高Phe水平分别为1 116.00、791.22 μmol/L, 未进行父母位点验证。

2.4 治疗和随访

经典型和轻度PKU儿童给予低苯丙氨酸饮食治疗, BH₄缺乏症儿童给予BH₄、神经递质前体等治疗，轻度HPA暂不予任何治疗。所有患儿均定期检测血Phe水平，根据血Phe浓度调整治疗方案。轻度HPA儿童进行长期随访结果显示，未出现血Phe水平超过360 μmol/L儿童。

3. 讨论

中国于1981开始逐步推广新生儿疾病筛查, HPA是最早开展的项目之一。近年来，随着新生儿疾病筛查技术普及与革新, HPA已成为中国遗传代谢病防治的典型。随着科技进步，串联质谱技术凭借其高灵敏度、高特异性及高通量的特点，正逐渐替代传统的荧光检测方法^[2]。研究^[4]表明串联质谱法与荧光检测法测定的Phe水平无显著差异，两者灵敏度均达到100%。串联质谱法通过分析Phe/Tyr比值，能够排除部分假阳性结果，从而在特异性方面优于荧光检测法。

HPA发生情况在种族和地域间有差异，欧洲不同国家HPA的发病率为1/3 000~1/30 000^[5]。中国平均发病率为1/11 144^[6], 南方地区发病率在1/81 976~1/10 567, 北方地区在1/5 452~1/3 495, 南、北方地区有所不同^[7-8]。本研究显示，扬州地区近10年HPA总体发病率为1/9 847; PAH缺乏症发病率1/10 983, 稍高于全国平均水平，低于江苏省南京^[9](1/8 800)、苏州^[10](1/7 469)、盐城^[11](1/7 578)、南通^[12](1/6 492)、徐州^[13](1/3 916)等地区。据不完全统计，中国HPA中BH₄缺乏症发病率为10%~15%^[1]。本研究29例患儿中经典型PKU占44.83%, 轻度PKU占24.14%, 轻度HPA占20.69%, BH₄缺乏症占10.34%, 各分型占比情况与叶军等^[14]、王秀丽等^[15]、孙云等^[9]、范歆等^[16]报道类似。

PAH基因位于染色体12q22~24.1, 全长90 kb, 包含13个外显子和12个内含子^[1]。目前PAHvdb基因库共收录1 158种PAH基因变异，这些变异影响其蛋白氨基酸序列、蛋白结构或稳定性水平，进而影响PAH残留活性，导致不同的生化结果和临床表型^[17]。扬州地区PAH缺乏症基因突变以错义突变为主，主要集中于外显子7、6, 频率最高为E7 c.728G>A(21.21%), 其次为E7 c.721C>T(12.12%), 这与相关研究^[18]结果一致。既往研究^[3]显示, E7 c.728G>A变异对酶活性影响较大，残留酶活性仅为正常的14%，其在经典型PKU和轻度PKU中检出率较高，与本研究结果相一致。此外, E3 c.208_210del和E9 c.940C>A仅在轻度HPA检出。研究^[17]显示2个变异位点中，如较温和的变异位点(剩余酶活性高)占主导地位，即表现为温和临床表型。本研究推测检测到上述2种变异的HPA患儿可能为轻度HPA。国内外众多学者致力于研究基因型-表型预测系统，即根据基因型以及已知变异位点的PAH体外残留酶活性，预测患者的临床表型，这种方法对纯合子或半合子的患者临床表型预测准确率可达90%以上，但对复合杂合突变预测的准确率仅有77.9%^[19]。也有学者^[17]报道2个纯合突变的基因型一致，但临床表型不同。可见基因型、酶活性和临床表型有一定关联，但并非2个位点体外残留酶活性的简单加减，还需进一步研究其他影响因素。。

BH₄缺乏症由PTS、QDPR、GCH1、PCBD1和SPR基因调控。中国BH₄缺乏症患者主要为PTPS型，约占96%, 且大多为复合杂合型^[20]。本研究共检出3例BH₄缺陷，均为PTPS型, 1例纯合型突变, 2例复合杂合突变, 3例均检出突变基因E5 c.259C>T, 可见E5 c.259C>T是扬州地区PTS高频突变基因。

综上所述，基因信息与表型数据相结合有助于临床医师早期精准诊疗，制定个性化诊疗方案，避免过度治疗及资源浪费，也为先证者家庭遗传咨询、产前诊断提供帮助。本研究通过对扬州地区近10年285 549例新生儿疾病筛查数据进行分析，明确了扬州地区HPA各型发生情况及PAH基因、PTS基因突变特征，丰富了HPA基因数据库。但本研究存在一定局限性, 29例患儿中仅19例进行基因检测，所得基因数据可能存在一定偏颇。但是，基于28万新生儿筛查的数据分析表明，所得结果对于推动扬州地区出生缺陷防控政策的实施，以及进一步优化人口健康状况，具有不可替代的作用。

表 1 扬州地区16例PAH缺乏症患儿临床表型和基因检测结果

序号	最高苯丙氨酸水平/(μmol/L)	临床诊断	基因检测结果
序号	最高苯丙氨酸水平/(μmol/L)	临床诊断	突变位置	核苷酸改变	氨基酸改变	家系来源	突变性质
1	1 240.08	经典型PKU	Exon2	c.158G>A	p.R53H	母亲	错义
			Exon7	c.722G>A	p.R241H	母亲	错义
			Exon7	c.728G>A	p.R243Q	父亲	错义
2	1 806.43	经典型PKU	Exon6	c.598dup	p.T200Nfs*6	母亲	移码
			Exon7	c.728G>A	p.R243Q	父亲	错义
3	1 411.08	经典型PKU	Exon11	c.1197A>T	—	母亲	剪接
			Exon7	c.728G>A	p.R243Q	父亲	错义
4	1 646.64	经典型PKU	Exon7	c.728G>A	p.R243Q	母亲	错义
			Exon6	c.526C>T	p.R176X	父亲	无义
5	1 237.38	经典型PKU	Exon3	c.331C>T	p.R111X	母亲	无义
			Exon7	c.728G>A	p.R243Q	父亲	错义
6	1 320.30	经典型PKU	Exon6	c.611A>G	p.Y204C	母亲	错义
			Exon7	c.722delG	p.R241PfsX100	父亲	移码
7	602.16	轻度PKU	Exon7	c.728G>A	p.R243Q	母亲	错义
			Exon12	c.1223G>A	p.R408Q	父亲	错义
8	754.20	轻度PKU	Exon11	c.1068G>A	p.Y356X	母亲	无义
			Exon11	c.1197A>T	—	父亲	剪接
9	754.08	轻度PKU	Exon8	c.910C>A	p.Q340K	母亲	错义
			Exon11	c.1197A>T	—	父亲	剪接
10	550.18	轻度PKU	Intron4(3′端)	c.442-1G>A	—	母亲	剪接
			Exon7	c.721C>T	p.R241C	父亲	错义
11	781.32	轻度PKU	Exon7	c.721C>T	p.R241C	母亲	错义
			Exon7	c.728G>A	p.R243Q	父亲	错义
12	899.24	轻度PKU	Exon12	c.1301C>A	p.A434D	母亲	错义
			Exon12	c.1223G>A	p.R408Q	父亲	错义
13	291.56	轻度HPA	Exon7	c.722delG	p.R241PfsX100	母亲	移码
			Exon9	c.940C>A	p.P314T	父亲	错义
14	287.32	轻度HPA	Exon7	c.721C>T	p.R241C	母亲	错义
			Exon3	c.208_210del	p.S70del	父亲	整码
15	224.56	轻度HPA	Exon2	c.158G>A	p.R53H	母亲	错义
			Exon7	c.721C>T	p.R241C	父亲	错义
16	204.06	轻度HPA	Exon7	c.722delG	p.R241fsx100	母亲	移码
			Exon11	c.1068G>A	p.Y356X	父亲	无义

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表 2 扬州地区PAH缺乏症基因突变情况分析[n(%)]

序号	核苷酸改变	n	经典型PKU	轻度PKU	轻度HPA
1	c.728G>A	7	5(71.43)	2(28.57)	0
2	c.721C>T	4	0	2(50.00)	2(50.00)
3	c.1197A>T	3	1(33.33)	2(66.67)	0
4	c.722delG	3	1(33.33)	0	2(66.67)
5	c.1068G>A	2	0	1(50.00)	1(50.00)
6	c.1223G>A	2	0	2(100.00)	0
7	c.158G>A	2	1(50.00)	0	1(50.00)
8	c.1301C>A	1	0	1(100.00)	0
9	c.208_210del	1	0	0	1(100.00)
10	c.331C>T	1	1(100.00)	0	0
11	c.442-1G>A	1	0	1(100.00)	0
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参考文献(20)

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1. 对象与方法
1.1 研究对象
1.2 筛查方法
1.3 质量控制
1.4 诊断标准
2. 结果
2.1 扬州地区2013—2022年新生儿HPA筛查情况
2.2 PAH缺乏症基因突变特点
2.3 BH4缺乏症基因突变特点
2.4 治疗和随访
3. 讨论

扬州地区高苯丙氨酸血症筛查及致病基因特征研究

通讯作者: 姜跃彭, E-mail : 979408793@qq.com

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