Levels and clinical significance of serum microRNA-625 and microRNA-203 in patients with multiple myeloma
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摘要:目的
探讨多发性骨髓瘤(MM)患者血清微小RNA-625(miR-625)、血清微小RNA-203(miR-203)水平及临床意义。
方法选取2021年6月—2023年8月本院治疗的103例确诊MM患者为观察组，根据多发性骨髓瘤国际分期体系(ISS)分为Ⅰ期(n=23)、Ⅱ期(n=31)和Ⅲ期(n=49)。按照诊疗情况将患者分为初诊组(n=75)和复发组(n=28); 另选取103例同期本院体检健康者为对照组。采用逆转录-实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)法测定血清miR-625、miR-203水平; 采用多因素Logistic回归模型分析MM的影响因素; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清miR-625、miR-203对MM患者的诊断价值。
结果观察组M蛋白、血红蛋白、白蛋白、miR-625和miR-203水平均低于对照组，血肌酐、24 h尿蛋白、尿素氮、血清β2微球蛋白和血清钙水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。初诊组MM患者血清miR-625、miR-203水平均高于复发组，差异有统计学意义(P < 0.05)。Ⅱ期、Ⅲ期患者血清miR-625、miR-203水平均低于Ⅰ期患者, Ⅲ期患者血清miR-625、miR-203水平均低于Ⅱ期患者，差异有统计学意义(P < 0.05)。溶骨性病变 < 2个的MM患者血清miR-203水平低于溶骨性病变≥2个的患者，差异有统计学意义(P < 0.05); 骨病分级为1~2级的MM患者血清miR-625水平高于骨病分级为3~4级的患者，差异有统计学意义(P < 0.05)。miR-625、miR-203是MM发生的保护因素(P < 0.05)。血清miR-625、miR-203诊断MM的曲线下面积(AUC)分别为0.808、0.866, 二者联合诊断的AUC为0.919, 二者联合诊断优于血清miR-625、miR-203各自单独诊断(Z二者联合-miR-625=3.816、Z二者联合-miR-203=2.157, P=0.001、0.031)。
结论MM患者血清miR-625、miR-203水平下降，二者联合对MM具有较高的诊断价值。
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关键词:
- 多发性骨髓瘤 /
- 微小RNA-625 /
- 微小RNA-203 /
- 多发性骨髓瘤国际分期体系 /
- 肿瘤分期
Abstract:ObjectiveTo investigate the levels and clinical significance of serum microRNA-625 (miR-625) and serum microRNA-203 (miR-203) in patients with multiple myeloma (MM).
MethodsA total of 103 patients diagnosed as MM in the hospital from June 2021 to August 2023 were selected as observation group, and they were classified into stage Ⅰ (n=23), stage Ⅱ (n=31) and stage Ⅲ (n=49) according to the International Staging System (ISS) for multiple myeloma. The patients were divided into newly diagnosed group (n=75) and recurrent group (n=28) based on their diagnosis and treatment status. Additionally, 103 healthy individuals with physical examination in the hospital in the same period were selected as control group. Reverse transcription quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR) was used to determine the levels of serum miR-625 and miR-203. A multivariate Logistic regression model was used to analyze the influencing factors of MM. The diagnostic value of serum miR-625 and miR-203 for MM patients was evaluated by receiver operating characteristic (ROC) curve.
ResultsThe levels of protein M, hemoglobin, albumin, miR-625 and miR-203 in the observation group were significantly lower than those in the control group, while the levels of serum creatinine, 24-hour urine protein, urea nitrogen, serum β2-microglobulin and serum calcium were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). Serum levels of miR-625 and miR-203 in newly diagnosed MM group were significantly higher than those in the recurrent group (P < 0.05). The serum levels of miR-625 and miR-203 in patients with stage Ⅱ and Ⅲ were significantly lower than those in patients with stageⅠ, and the levels of miR-625 and miR-203 in patients with stage Ⅲ were significantly lower than those in patients with stage Ⅱ (P < 0.05). The serum miR-203 level in MM patients with osteolytic lesions less than 2 was significantly lower than that in patients with osteolytic lesions greater than or equal to 2 (P < 0.05). Serum miR-625 level in MM patients with grades 1 to 2 of bone disease was significantly higher than that in patients with grades 3 to 4 of bone disease (P < 0.05). The miR-625 and miR-203 were protective factors for the occurrence of MM (P < 0.05). The area under the curve (AUC) of serum miR-625 and miR-203 for diagnosing MM was 0.808 and 0.866 respectively, and the AUC of the combineddiagnosis of miR-625 and miR-203 was 0.919. The combined diagnosis of miR-625 and miR-203 was superior to the individual diagnosis of serum miR-625 and miR-203 (Zcombined-miR-625=3.816, Zcombined-miR-203=2.157, P=0.001, 0.031).
ConclusionSerum levels of miR-625 and miR-203 decrease in MM patients, and their combination has a high diagnostic value for MM.
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多发性骨髓瘤(MM)是一种血液系统恶性肿瘤，也是一种起源于骨髓浆细胞的淋巴瘤疾病[1]。MM的主要临床表现为浆细胞的恶性增殖、单克隆免疫球蛋白异常升高[2]。MM早期症状并不明显，发病早期常被诊断为骨科疾病，多数患者确诊时已为晚期，严重影响治疗效果[3]。此外，该疾病多发于老年群体，治疗后生存率较低[4]。血清或者血浆中的微小RNA(miRNA)是近年来用于临床诊断的非编码RNA, 研究[5]指出miRNA参与了MM的发病过程，发挥关键调控作用。微小RNA-625(miR-625)可调节肿瘤细胞自噬、增殖和凋亡，并参与多种肿瘤的发病过程[6-7]。研究[8]指出，血清miR-625表达下调会促进肿瘤细胞的增殖、分化，加速癌症进展。研究[9]指出，过表达微小RNA-203(miR-203)可显著降低食管癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，且miR-203是一种食管癌患者预后的标志物。miR-203在宫颈癌、胃癌等肿瘤中表达下调，是一种有价值的预后标志物[10]。本研究分析血清miR-625、miR-203在不同诊疗状况、不同分期MM中的水平变化及临床诊断价值，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年6月—2023年8月在本院治疗的103例确诊MM患者为观察组，男54例，女49例，年龄45~65岁，平均(53.47±6.32)岁。根据多发性骨髓瘤国际分期体系(ISS)[11]分为Ⅰ期(n=23)、Ⅱ期(n=31)和Ⅲ期(n=49)。骨病分级依据CT影像检查及《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[12]中相关标准: 1~2级是指患者存在严重弥漫性骨质疏松及1个解剖学部位出现多个溶骨性损害; 3~4级是指患者多个解剖学部位存在骨性损害或严重溶骨性损害并发病理性骨折。按照诊疗情况将103例患者分为初诊组(n=75)和复发组(n=28)。纳入标准: ①符合MM诊断标准者[12]; ②临床资料完整者; ③依从性较强者; ④患者及家属知情同意。排除标准: ①合并精神疾病者; ②伴有免疫疾病或血液疾病者; ③伴有心、肝严重损伤者。另选取103例同期本院体检健康者为对照组，男48例，女55例，年龄45~65岁，平均(52.67±5.82)岁。本研究经本院伦理委员会批准。
1.2 方法
1.2.1 临床资料收集
收集观察组与对照组患者的一般临床资料，资料来源为医院电子病历信息系统和实验室检测数据，主要包括年龄、性别、体质量指数(BMI)、血肌酐、尿素氮、M蛋白、血红蛋白、血清β2微球蛋白、白蛋白和血清钙水平。
1.2.2 血清miR-625、miR-203的检测
采集MM患者入院第2天清晨、健康者体检时的空腹静脉血5 mL, 2 000 r/min离心15 min获得血清，采用逆转录-实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测血清miR-625、miR-203的表达水平。采用RNA提取试剂盒(赛默飞世尔科技公司，货号12183555), 加入Trizol试剂，提取总RNA后，反转录获得cDNA, 采用RT-qPCR仪(赛默飞世尔科技公司，型号Biomek i7 Automated Workstation)进行扩增，使用20 μL反应体系: 10 μL 2×SYBR Green qPCR Mix(赛默飞世尔科技公司，货号: K0222), 0.5 μL上、下游引物(10 μmol/L), 2 μL cDNA(50 ng/μL), 加ddH2O至20 μL。以 U6 为内参基因, U6 上游引物为5′-GCTACGGAGTGATAACTAAT-3′, 下游引物为5′-CGCTGCACG TAAAGCGTCAT-3′。miR-625的上游引物为5′-C CAGGCGATATAGTCC-3′, 下游引物为5′-CGCTT CACCTATAAGTCTCG-3′; miR-203的上游引物为5′-GUGAAAUGUUUAGGACCACUAG-3′, 下游引物为5′-CCAGUGGUUCUUAACAGUUCAAC-3′; 采用2-△△CT法计算miR-625、miR-203表达水平。
1.3 统计学分析
采用SPSS 25.0软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，采用(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，多组比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验; 计数资料采用[n(%)]表示，比较采用检验，采用多因素Logistic模型分析MM的影响因素; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清miR-625、miR-203诊断MM的临床价值，曲线下面积(AUC)比较采用Z检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 对照组与观察组血清miR-625、miR-203水平和临床资料比较
观察组和对照组性别、年龄、BMI比较，差异无统计学意义(P>0.05); 观察组M蛋白、血红蛋白、白蛋白、miR-625和miR-203水平均低于对照组，血肌酐、24 h尿蛋白、尿素氮、血清β2微球蛋白和血清钙水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 对照组、观察组血清miR-625、miR-203水平和临床资料比较(x±s)[n(%)]临床病理特征 观察组(n=103) 对照组(n=103) t/χ2 P 性别 男 54(52.43) 48(46.60) 0.699 0.403 女 49(47.57) 55(53.40) 年龄 < 50岁 47(45.63) 51(49.51) 0.311 0.577 ≥50岁 56(54.37) 52(50.49) 体质量指数/(kg/m2) 23.16±3.24 22.94±3.38 0.477 0.634 血肌酐/(mg/dL) 1.86±0.33 0.87±0.21 25.687 < 0.001 24 h尿蛋白/mg 155.84±18.72 125.65±13.15 9.916 < 0.001 尿素氮/(mg/dL) 23.22±3.24 14.35±2.18 15.791 < 0.001 M蛋白/(g/L) 25.33±2.89 38.72±4.01 19.690 < 0.001 血红蛋白/(g/L) 92.50±10.72 115.43±12.65 9.950 < 0.001 血清β2微球蛋白/(mg/L) 4.62±1.02 1.36±0.19 21.135 < 0.001 白蛋白/(g/L) 31.54±4.25 48.36±5.38 17.731 < 0.001 血清钙/(mg/dL) 11.26±1.19 9.83±1.01 9.576 < 0.001 微小RNA-625 0.71±0.19 1.01±0.30 8.574 < 0.001 微小RNA-203 0.56±0.14 0.98±0.31 12.531 < 0.001 2.2 初诊组与复发组血清miR-625、miR-203水平比较
初诊组血清miR-625、miR-203水平分别为(0.79±0.16)、(0.61±0.10), 高于复发组的(0.51±0.09)、(0.44±0.13), 差异有统计学意义(t=8.741、7.053, P < 0.05)。
2.3 不同ISS分期患者血清miR-625、miR-203水平比较
ISS分期Ⅱ期、Ⅲ期的MM患者血清miR-625、miR-203水平均低于Ⅰ期MM患者, ISS分期Ⅲ期的MM患者血清miR-625、miR-203水平均低于Ⅱ期MM患者，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 不同ISS分期患者血清miR-625、miR-203水平比较(x±s)ISS分期 n 微小RNA-625 微小RNA-203 Ⅰ期 23 0.83±0.16 0.72±0.21 Ⅱ期 31 0.76±0.13* 0.59±0.15* Ⅲ期 49 0.63±0.09*# 0.47±0.11*# 与Ⅰ期比较, * P < 0.05; 与Ⅱ期比较, #P < 0.05。 2.4 血清miR-625、miR-203表达与患者临床病理特征的关系
不同性别、年龄、血肌酐水平、24 h尿蛋白、骨病类型、肿瘤细胞形态的MM患者血清miR-625、miR-203表达比较，差异无统计学意义(P>0.05); 溶骨性病变 < 2个的MM患者血清miR-625与溶骨性病变≥2个的MM患者比较，差异无统计学意义(P>0.05), 溶骨性病变x2个的MM患者血清miR-203高于溶骨性病变≥2个的MM患者，差异有统计学意义(P < 0.05); 骨病分级为1~2级的MM患者血清miR-625水平高于骨病分级为3~4级的MM患者，差异有统计学意义(P < 0.05); 骨病分级为1~2级的MM患者血清miR-203水平与骨病分级为3~4级的MM患者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。
表 3 血清miR-625、miR-203表达与患者临床病理特征的关系(x±s)临床病理特征 分类 n 微小RNA-625 微小RNA-203 性别 男 54 0.71±0.18 0.58±0.11 女 49 0.72±0.15 0.54±0.14 年龄 < 50岁 47 0.68±0.21 0.57±0.13 ≥50岁 56 0.74±0.19 0.56±0.08 血肌酐 < 2.00 mg/dL 42 0.73±0.21 0.58±0.15 ≥2.00 mg/dL 61 0.69±0.17 0.55±0.13 24 h尿蛋白 ≤150 mg 57 0.69±0.20 0.55±0.08 >150 mg 46 0.74±0.23 0.57±0.09 溶骨性病变 < 2个 65 0.72±0.12 0.59±0.09* ≥2个 38 0.70±0.16 0.51±0.12 骨病类型 骨质疏松 48 0.73±0.14 0.58±0.13 溶骨性破坏 27 0.69±0.17 0.57±0.14 病理性骨折 25 0.68±0.15 0.53±0.08 其他 3 0.66±0.11 0.51±0.09 骨病分级 1~2级 58 0.76±0.13# 0.58±0.11 3~4级 45 0.65±0.09 0.54±0.12 肿瘤细胞形态 成熟浆细胞 58 0.70±0.11 0.57±0.08 原幼浆细胞 45 0.73±0.09 0.54±0.10 ≥2个溶骨性病变比较, * P < 0.05;
与骨病分级1~2级比较, #P < 0.05。2.5 多因素Logistic分析MM发生的影响因素
以MM为因变量(是=1, 否=0), 以血肌酐(实测值)、miR-625(实测值)、miR-203(实测值)为自变量，多因素Logistic分析显示miR-625、miR-203是MM的保护因素(P < 0.05), 见表 4。
表 4 多因素Logistic分析MM发生的影响因素影响因素 β SE Wald P OR 95%CI 血肌酐 0.226 0.246 0.847 0.357 1.254 0.774~2.031 微小RNA-625 -0.483 0.227 4.525 0.033 0.617 0.395~0.963 微小RNA-203 -0.627 0.261 5.778 0.016 0.534 0.320~0.891 2.6 血清miR-625、miR-203表达水平对MM的诊断价值
血清miR-625诊断MM的AUC为0.808, 敏感度为85.44%, 特异度为66.99%, 最佳截断值为0.86; 血清miR-203诊断MM的AUC为0.866, 敏感度为89.32%, 特异度为75.73%, 最佳截断值为0.73; 血清miR-625与miR-203联合诊断的AUC为0.919, 敏感度为76.70%, 特异度为95.10%，二者联合诊断优于血清miR-625、miR-203各自单独诊断(Z二者联合-miR-625=3.816, P=0.001; Z二者联合-miR-203=2.157, P=0.031), 见图 1。
3. 讨论
MM的发病率和病死率均占全球癌症发病率和病死率的1%左右[13-15]。MM是浆细胞恶性克隆且无法治愈的肿瘤疾病[16]。研究[17]认为MM的发生与遗传、辐射、病毒感染等因素有关。目前MM的主要治疗方法有化疗、造血干细胞移植、蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂等，但由于该病前期症状不明显，多数患者均在晚期确诊，导致治疗效果及预后不佳[18-19]。
研究[20]指出, miR-625参与细胞增殖、侵袭、迁移、凋亡、细胞周期调节和耐药等多种生物学过程，且在癌症诊断、治疗和预后方面存在潜在价值。牛媛等[21]研究指出, miR-625在MM小鼠细胞中高表达，通过调控RAS通路影响小鼠生物学行为，与本研究结果相反，其原因可能是小鼠细胞与人类细胞存在差异。MM与白血病均为血癌，ALIABEDI B等[22]研究指出，白血病中过表达miR-625可通过Integrin-linked kinase信号通路降低急性髓系白血病细胞的肿瘤发生。CHEN S[23]指出，过表达miR-625可通过与LINC00852结合靶向E2F1, 抑制肝癌细胞的增殖。本研究发现, MM患者的血清miR-625水平低于健康志愿者，这可能是因为miR-625表达下调促进了MM致癌细胞因子的表达，促进MM细胞增殖和迁移; 初诊组MM患者血清miR-625水平高于复发组，提示检测miR-625的表达水平可以及时判断MM患者的复发情况; ISS分期Ⅱ期、Ⅲ期血清miR-625水平均低于Ⅰ期，Ⅲ期血清miR-625水平低于Ⅱ期，表明miR-625水平与MM病情进展相关，可能会促进MM患者的浆细胞恶性增殖，进而导致患者骨质遭到破坏，加重MM病情。
miR-203是多能干细胞分化的强驱动因子，可促进肿瘤细胞的分化[24]。GUPTA N等[25]研究发现, MM患者miR-203相对表达显著降低，且与MM的相关参数显著相关，与病情严重程度呈负相关。徐成波等[26]指出, miR-203在MM中低表达，可导致CREB1表达上调促进MM的病情进展。本研究发现, MM患者的血清miR-203水平低于健康志愿者，这可能是因为miR-203表达下调可靶向CREB1表达上调，促进浆细胞增殖，进而导致MM的发生与发展; 初诊组MM患者血清miR-203水平高于复发组，提示检测miR-203的表达水平可了解MM患者复发情况; ISS分期Ⅱ期、Ⅲ期血清miR-203水平均低于Ⅰ期, Ⅲ期血清miR-203水平低于Ⅱ期，表明miR-203在DNA中高甲基化且呈现低表达，会导致患者骨髓微环境变化，升高患者骨病分级，破坏骨质，加重MM病情。本研究采用Logistic回归分析发现miR-625、miR-203是MM的独立保护因素，提示miR-625、miR-203与MM的发病有紧密联系; 血清miR-625、miR-203诊断MM的AUC分别0.808、0.866, 截断值分别为0.86、0.73, 二者联合诊断预测的AUC为0.919, 表明二者对MM均有一定的诊断价值，且联合诊断的效能高于二者单独诊断。
综上所述, MM患者血清miR-625、miR-203水平下降，且与患者病情关系密切; miR-625联合miR-203对MM具有较高的诊断价值，其可作为诊断MM的标志物。
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表 1 对照组、观察组血清miR-625、miR-203水平和临床资料比较(x±s)[n(%)]
临床病理特征 观察组(n=103) 对照组(n=103) t/χ2 P 性别 男 54(52.43) 48(46.60) 0.699 0.403 女 49(47.57) 55(53.40) 年龄 < 50岁 47(45.63) 51(49.51) 0.311 0.577 ≥50岁 56(54.37) 52(50.49) 体质量指数/(kg/m2) 23.16±3.24 22.94±3.38 0.477 0.634 血肌酐/(mg/dL) 1.86±0.33 0.87±0.21 25.687 < 0.001 24 h尿蛋白/mg 155.84±18.72 125.65±13.15 9.916 < 0.001 尿素氮/(mg/dL) 23.22±3.24 14.35±2.18 15.791 < 0.001 M蛋白/(g/L) 25.33±2.89 38.72±4.01 19.690 < 0.001 血红蛋白/(g/L) 92.50±10.72 115.43±12.65 9.950 < 0.001 血清β2微球蛋白/(mg/L) 4.62±1.02 1.36±0.19 21.135 < 0.001 白蛋白/(g/L) 31.54±4.25 48.36±5.38 17.731 < 0.001 血清钙/(mg/dL) 11.26±1.19 9.83±1.01 9.576 < 0.001 微小RNA-625 0.71±0.19 1.01±0.30 8.574 < 0.001 微小RNA-203 0.56±0.14 0.98±0.31 12.531 < 0.001 
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表 2 不同ISS分期患者血清miR-625、miR-203水平比较(x±s)
ISS分期 n 微小RNA-625 微小RNA-203 Ⅰ期 23 0.83±0.16 0.72±0.21 Ⅱ期 31 0.76±0.13* 0.59±0.15* Ⅲ期 49 0.63±0.09*# 0.47±0.11*# 与Ⅰ期比较, * P < 0.05; 与Ⅱ期比较, #P < 0.05。
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表 3 血清miR-625、miR-203表达与患者临床病理特征的关系(x±s)
临床病理特征 分类 n 微小RNA-625 微小RNA-203 性别 男 54 0.71±0.18 0.58±0.11 女 49 0.72±0.15 0.54±0.14 年龄 < 50岁 47 0.68±0.21 0.57±0.13 ≥50岁 56 0.74±0.19 0.56±0.08 血肌酐 < 2.00 mg/dL 42 0.73±0.21 0.58±0.15 ≥2.00 mg/dL 61 0.69±0.17 0.55±0.13 24 h尿蛋白 ≤150 mg 57 0.69±0.20 0.55±0.08 >150 mg 46 0.74±0.23 0.57±0.09 溶骨性病变 < 2个 65 0.72±0.12 0.59±0.09* ≥2个 38 0.70±0.16 0.51±0.12 骨病类型 骨质疏松 48 0.73±0.14 0.58±0.13 溶骨性破坏 27 0.69±0.17 0.57±0.14 病理性骨折 25 0.68±0.15 0.53±0.08 其他 3 0.66±0.11 0.51±0.09 骨病分级 1~2级 58 0.76±0.13# 0.58±0.11 3~4级 45 0.65±0.09 0.54±0.12 肿瘤细胞形态 成熟浆细胞 58 0.70±0.11 0.57±0.08 原幼浆细胞 45 0.73±0.09 0.54±0.10 ≥2个溶骨性病变比较, * P < 0.05;
与骨病分级1~2级比较, #P < 0.05。
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表 4 多因素Logistic分析MM发生的影响因素
影响因素 β SE Wald P OR 95%CI 血肌酐 0.226 0.246 0.847 0.357 1.254 0.774~2.031 微小RNA-625 -0.483 0.227 4.525 0.033 0.617 0.395~0.963 微小RNA-203 -0.627 0.261 5.778 0.016 0.534 0.320~0.891
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