Research progress on the role of long non-coding RNA in regulating cancer radiosensitivity
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摘要:
长链非编码RNA(lncRNA)对癌症放疗敏感性的调控作用得到越来越多的重视。放疗是癌症最主要的治疗方法之一，然而部分患者会由于放疗抵抗出现疾病进展或复发。研究癌症放疗过程中的放疗敏感性调控机制，寻找新的分子治疗靶点，对于提高癌症放疗效果有着重要意义。lncRNA可以通过调控DNA损伤反应、细胞凋亡、癌症干细胞和上皮-间质转化(EMT)等多种方式，参与癌症对放疗的响应及调控癌症对放疗的敏感性。本研究讨论lncRNA在癌症放疗领域中机制的研究进展，为增强肿瘤对放疗的敏感性发挥重要作用。
Abstract:The regulatory role of long non-coding RNA (lncRNA) in cancer radiosensitivity has obtained increasing attention. Radiotherapy is one of the primary treatment methods for cancer, yet some patients experience disease progression or recurrence due to radioresistance. Exploring the regulatory mechanisms of radiosensitivity during cancer radiotherapy and identifying new molecular therapeutic targets are crucial for enhancing the efficacy of cancer radiotherapy. LncRNA can participate in the response of cancer to radiotherapy and regulate cancer radiosensitivity through various pathways, including modulation of the DNA damage response, apoptosis, cancer stem cells, and epithelial-mesenchymal transition (EMT). This study discussed the research progress on the mechanisms of lncRNA in the field of cancer radiotherapy, highlighting their important roles in enhancing tumor radiosensitivity.
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Keywords:
- long non-coding RNA /
- cancer /
- radiotherapy /
- DNA repair /
- epithelial-mesenchymal transition /
- radiosensitivity
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慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系统常见疾病之一，主要临床特征为持续性气流受限且不可逆，具有高发病率、高致残率和高致死率特点，严重威胁患者的身心健康与生命安全[1]。稳定期COPD患者的临床管理目标非常重要，一是尽量缓解临床症状和减轻痛苦(主要为减轻呼吸系统症状，改善运动耐量，优化整体健康状况)，二是尽量降低未来风险(主要为避免疾病进展和加重，降低病死率)。呼吸康复可缓解患者呼吸困难症状，提高其运动耐力，改善患者心理状态和生活质量，并降低二次住院风险，尤其适用于有呼吸困难症状的COPD患者，慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议(GOLD)亦提出将呼吸康复作为稳定期COPD患者非药物治疗的重要手段[2]。在呼吸康复措施中，膈神经电刺激技术是通过给予一定电刺激使机体膈神经或膈肌产生收缩反射，从而锻炼膈肌，改善通气功能。本研究观察反馈式呼吸电刺激训练(RESTB)在中重度稳定期COPD患者呼吸康复训练中的应用效果，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年5月—2021年5月常州市第二人民医院呼吸与危重症医学科门诊收治的120例中重度稳定期COPD患者作为研究对象。纳入标准: ①符合COPD诊断标准[3]且接受肺功能等相关检查者; ② 4周前无明显急性发作病史者; ③戒烟时间超过4周或无长期吸烟史者; ④给予支气管扩张剂后满足第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEVl/FVC) < 70%且第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEVl%pred)>30%~ < 80%者; ⑤年龄50~80岁者; ⑥根据肺功能GOLD分级及综合评估[改良版英国医学研究委员会呼吸问卷(mMRC)评分、慢性阻塞性肺疾病评估测试(CAT)评分、上一年急性加重次数]结果分组为B组或D组者。排除标准: ①合并肺栓塞、哮喘或其他可对呼吸系统造成影响的疾病者; ②肾脏功能或心脏功能存在异常，不能耐受轻微运动者; ③合并恶性肿瘤者; ④需行有创或无创机械通气治疗者; ⑤合并外伤、关节病者; ⑥合并神经精神系统疾病等无法配合完成康复训练者; ⑦近期参与过其他研究或接受过呼吸康复相关训练者。本研究经医院伦理委员会审核批准，将120例患者随机分为对照组和观察组，每组60例。参照GOLD分级法综合评估结果，对照组中B组、D组患者各30例，观察组中B组、D组患者各30例。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 具有可比性，见表 1。
表 1 2组COPD患者一般资料比较(x±s)[n(%)]指标 分类 观察组(n=60) 对照组(n=60) B组(n=30) D组(n=30) B组(n=30) D组(n=30) 性别 男 18(60.00) 19(63.33) 20(66.67) 21(70.00) 女 12(40.00) 11(36.67) 10(33.33) 9(30.00) 年龄/岁 68.55±5.76 69.87±5.46 67.59±5.69 69.79±5.05 体质量指数/(kg/m2) 24.56±3.34 24.33±3.29 24.39±3.32 24.38±3.31 病程/年 3.55±1.01 3.60±0.96 3.59±0.98 3.63±0.99 CAT评分/分 19.25±4.40 19.28±4.38 19.31±4.45 19.34±4.41 疾病程度 中度 18(60.00) 19(63.33) 20(66.67) 17(56.67) 重度 12(40.00) 11(36.67) 10(33.33) 13(43.33) CAT: 慢性阻塞性肺疾病评估测试。 1.2 方法
对照组给予吸氧、支气管扩张剂等常规治疗，其中B组患者采用长效抗胆碱能药物(LAMA)或长效β2受体激动剂(LABA)方案, D组患者采用LAMA或LAMA+LABA或吸入性糖皮质激素(ICS)+LABA方案[2]。观察组在此基础上进行为期12周的RESTB, 呼吸频率设置为12次/min, 吸呼气时间比为1∶1.5~1∶2, 电刺激频率为10~30 Hz, 20 min/次, 2次/周。嘱患者取舒适坐位，将腹带绑在脐位水平处，通过电脑和附带连接感应器更加直观地观察患者腹部收缩情况。吸气相时，使用双侧体外膈神经处电极直接对膈神经产生刺激，并使用吸气指令使膈肌收缩力提升，进而促进患者吸气; 呼气相时，使用两侧腹直肌外缘电极对腹肌产生直接刺激，并通过吸气指令使腹肌收缩力提升，进而促进患者呼气。患者根据声光反馈进行调整，干预过程中医护人员给予指导和辅助，并监测患者心率、血压等相关指标。患者若出现以下情况，需立即终止治疗: ①自我感觉不适，无法继续参加训练; ②血氧饱和度明显降低，低于85%; ③血压无法维持稳定; ④呼吸频率＞30次/min; ⑤治疗训练过程中出现呼吸困难、头晕、心悸等症状。
1.3 观察指标
干预前后，观察并比较2组患者肺功能指标、呼吸肌功能指标、运动耐力、睡眠状况、心理状况和生活质量等。肺功能指标主要包括第1秒用力呼气容积(FEVl)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC, 呼吸肌功能指标包括最大吸气压(MIP)、最大呼气压(MEP), 测量平静呼吸膈肌活动度(QDM)、用力呼吸膈肌活动度(FDM), 并计算膈肌厚度分数(DTF), DTF=(深吸气末膈肌厚度-平静吸气末膈肌厚度)/平静吸气末膈肌厚度×100%，反复测量3次取均值。通过6 min步行距离(6MWD)评估患者的运动耐力; 采用匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)评估患者的睡眠状况; 采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和汉密尔顿抑郁量表(HAMD)分别评估患者的心理状况; 采用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评估患者的生活质量; 采用呼吸困难量表(MRC)评估患者的呼吸困难症状。
1.4 统计学分析
采用SPSS 21.0统计学软件分析数据，计量资料采用(x±s)描述，比较行t检验，相关性分析采用Pearson相关分析法, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 干预前后肺功能指标比较
干预前、干预后, 2组患者FVC、FEV1、FEV1/FVC比较，差异无统计学意义(P>0.05); 干预后, 2组患者FVC、FEV1、FEV1/FVC与干预前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
表 2 2组患者干预前后肺功能指标比较(x±s)组别 分级 FVC/L FEV1/L (FEV1/FVC)/% 干预前 干预后 干预前 干预后 干预前 干预后 对照组(n=60) B组(n=30) 1.92±0.47 2.20±0.41 1.34±0.36 1.23±0.53 49.93±14.33 47.43±13.58 D组(n=30) 1.86±0.44 2.04±0.34 1.16±0.31 1.12±0.46 48.46±15.53 47.49±13.56 观察组(n=60) B组(n=30) 1.98±0.51 2.14±0.64 1.22±0.54 1.29±0.33 48.01±16.54 48.93±15.70 D组(n=30) 1.79±0.39 2.01±0.51 1.09±0.40 1.20±0.33 47.69±16.37 49.77±14.19 FVC: 用力肺活量; FEV1: 第1秒用力呼气容积; FEV1/FVC: 第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值。 2.2 干预前后6MWD比较
干预后，观察组6MWD长于干预前，且长于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 对照组干预前后6MWD比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。
表 3 2组患者干预前后6MWD比较(x±s)m 组别 分级 6MWD 干预前 干预后 对照组(n=60) B组(n=30) 300.77±28.54 313.26±30.03 D组(n=30) 297.74±26.94 311.07±30.79 观察组(n=60) B组(n=30) 302.78±27.61 385.72±34.79*# D组(n=30) 299.15±26.51 383.61±33.21*# 6MWD: 6 min步行距离。与干预前比较, *P < 0.05; 与对照组同分级比较, #P < 0.05。 2.3 干预前后MIP、MEP比较
干预后，观察组MIP、MEP高于干预前，且高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 对照组干预后MIP、MEP与干预前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 4。
表 4 2组患者干预前后MIP、MEP水平比较(x±s)cmH2O 组别 分级 MIP MEP 干预前 干预后 干预前 干预后 对照组(n=60) B组(n=30) 69.64±8.96 67.98±9.52 97.36±12.77 96.88±13.84 D组(n=30) 69.47±8.78 67.68±9.40 97.19±12.59 96.46±13.53 观察组(n=60) B组(n=30) 68.35±9.43 79.93±15.98*# 99.88±13.56 118.03±12.79*# D组(n=30) 68.17±9.37 79.73±15.68*# 99.79±13.07 117.83±12.53*# MIP: 最大吸气压; MEP: 最大呼气压。与干预前比较, *P < 0.05; 与对照组同分级比较, #P < 0.05。 2.4 干预前后膈肌活动度和DTF比较
干预后，观察组QDM、FDM、DTF高于干预前，且高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 对照组干预后QDM、FDM、DTF与干预前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 5。
表 5 2组患者干预前后QDM、FDM、DTF水平比较(x±s)组别 分级 QDM/cm FDM/cm DTF/% 干预前 干预后 干预前 干预后 干预前 干预后 对照组(n=60) B组(n=30) 2.04±0.57 2.02±0.54 4.18±1.15 4.20±1.11 27.22±15.35 28.87±11.06 D组(n=30) 2.01±0.51 1.96±0.47 4.08±1.11 4.10±1.04 26.85±15.03 27.74±12.86 观察组(n=60) B组(n=30) 1.99±0.44 2.29±0.46*# 4.13±0.97 4.75±0.90*# 26.11±15.16 34.75±11.12*# D组(n=30) 1.94±0.41 2.27±0.42*# 4.02±0.87 4.59±0.83*# 25.38±14.64 34.33±12.38*# QDM: 平静呼吸膈肌活动度; FDM: 用力呼吸膈肌活动度; DTF: 膈肌厚度分数。与干预前比较, *P < 0.05; 与对照组同分级比较, #P < 0.05。 2.5 干预前后MRC、SGRQ评分比较
干预后，观察组MRC、SGRQ评分低于干预前，且低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 对照组干预后MRC、SGRQ评分与干预前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 6。
表 6 2组患者干预前后MRC、SGRQ评分比较(x±s)分 组别 分级 MRC评分 SGRQ评分 干预前 干预后 干预前 干预后 对照组(n=60) B组(n=30) 2.56±0.99 2.59±0.67 59.23±18.67 63.41±20.10 D组(n=30) 2.52±0.95 2.54±0.60 59.13±18.57 63.33±19.98 观察组(n=60) B组(n=30) 2.73±1.15 1.52±0.47*# 58.50±19.29 38.33±17.19*# D组(n=30) 2.62±1.11 1.43±0.38*# 58.39±19.15 38.23±17.09*# MRC: 呼吸困难量表; SGRQ: 圣乔治呼吸问卷。与干预前比较, *P < 0.05; 与对照组同分级比较, #P < 0.05。 2.6 观察组患者6MWD差值与FDM差值、MIP差值、MEP差值的相关性分析
Pearson相关分析法显示，观察组患者RESTB干预前后的6MWD差值与FDM差值、MIP差值、MEP差值均呈正相关(r=0.562、0.807、0.879, P < 0.05或P < 0.01)。
2.7 观察组患者SGRQ评分差值与QDM差值的相关性分析
Pearson相关分析法显示，观察组患者RESTB干预前后SGRQ评分差值与QDM差值呈负相关(r=-0.642, P < 0.05)。
2.8 干预前后PSQI评分比较
干预前, 2组PSQI评分差异无统计学意义(P>0.05); 干预后, 2组PSQI评分均低于干预前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 7。
表 7 2组患者干预前后PSQI评分比较(x±s)分 组别 分级 PSQI评分 干预前 干预后 对照组(n=60) B组(n=30) 7.69±3.08 5.11±1.65* D组(n=30) 7.81±3.17 5.24±1.76* 观察组(n=60) B组(n=30) 7.59±1.63 3.79±1.48*# D组(n=30) 7.72±1.69 3.93±1.55*# PSQI: 匹兹堡睡眠质量指数。与干预前比较, *P < 0.05; 与对照组同分级比较, #P < 0.05。 2.9 干预前后HAMA评分、HAMD评分比较
干预前, 2组HAMA评分、HAMD评分差异无统计学意义(P>0.05); 干预后, 2组HAMA评分、HAMD评分均低于干预前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 8。
表 8 2组患者干预前后HAMA评分、HAMD评分比较(x±s)分 组别 分级 HAMA评分 HAMD评分 干预前 干预后 干预前 干预后 对照组(n=60) B组(n=30) 15.01±3.60 11.33±2.22* 14.58±1.79 12.14±0.59* D组(n=30) 15.11±3.65 11.41±2.30* 14.73±1.87 12.23±0.65* 观察组(n=60) B组(n=30) 14.27±3.20 8.24±2.11*# 14.89±0.77 9.41±1.07*# D组(n=30) 14.36±3.24 8.29±2.15*# 14.97±0.81 9.51±1.16*# HAMA: 汉密尔顿焦虑量表; HAMD: 汉密尔顿抑郁量表。与干预前比较, *P < 0.05; 与对照组同分级比较, #P < 0.05。 3. 讨论
本研究结果显示, COPD患者干预后肺功能指标虽无显著改善，但SGRQ评分显著降低，提示患者的生活质量得到有效改善。吸气肌训练已被证实有助于改善患者的呼吸困难症状、运动耐力和生活质量[4-5], 本研究发现，改善QDM、FDM可改善中重度稳定期COPD患者的呼吸困难程度。膈肌每移动1 cm, 可贡献通气量约350 mL, 占静息呼吸的75%~80%, 而肋间外肌等其他呼吸肌在正常呼吸中仅贡献20%~25%[6]。轻中度COPD患者膈肌肌球蛋白减少30%, 重度COPD患者膈肌肌纤维横截面积减少40%~60%, 电镜下显示膈肌肌节断裂、纤维中胶原蛋白沉积增多、线粒体异常等[7]。本研究发现，观察组经RESTB干预后的DTF较对照组显著改善，提示RESTB训练有助于改善膈肌功能。RESTB作为一种被动训练可直接刺激膈肌，无需患者配合，更为高效，且对心血管循环需求较少，安全性高，可明显改善COPD患者的呼吸肌功能和膈肌活动度，提高运动耐力，降低呼吸困难程度，改善咳嗽能力，从而降低肺部感染风险，减少住院次数，减轻患者的经济负担。此外, RESTB设定相对简单，患者呼吸训练时可自主设定，一定程度上提升了配合依从性，并适当减轻了医务人员的工作量。短期肺康复的益处已被证实[8], 然而完成最初的肺康复计划后，若患者不能保持耐力和力量训练，这些益处会在6~12个月开始下降[9]。研究[10-11]指出，若患者完成肺康复训练后能继续进行相关训练，则仍可延续肺康复的效应，提高运动耐力和生活质量。鉴于此，简单易行的RESTB或可用作长期肺康复的手段之一。
本研究显示, RESTB对COPD患者肺功能无明显改善作用，但RESTB可改善肺过度充气状态，诱导深慢呼吸，减少呼吸做功，加快呼气流速，延长呼气时间，促进肺气体排空，适度提高呼吸肌肌力，提升通气水平，改善气体滞留情况，从而减轻患者呼吸困难程度[12]。6MWD是国内外评估患者运动耐力的主要指标，本研究发现，观察组患者RESTB干预前后的6MWD差值与FDM差值、MIP差值、MEP差值均呈正相关，SGRQ评分差值与QDM差值呈负相关，且RESTB干预后患者的6MWT显著延长，考虑是因为RESTB增加了膈肌运动，进而增加了运动耐量，与BHATT S P等[13]研究结果一致。RESTB是通过神经肌肉电刺激方式刺激膈肌与腹肌，在患者深慢呼吸过程中辅助膈肌与腹肌收缩，可减少呼吸肌做功，减轻呼吸困难症状，调整患者日常活动的呼吸模式，增加其活动耐量，从而改善患者的生活质量。
相关研究[14]显示, COPD患者的焦虑发生率为49.1%, 抑郁发生率为52.8%, 焦虑与抑郁合并发生率为38.9%。不良情绪可引发患者睡眠结构紊乱，睡眠质量不佳又可加重患者焦虑、抑郁等不良情绪，严重影响患者的生活质量，从而形成恶性循环。本研究结果显示，RESTB可缓解COPD患者的焦虑、抑郁状态，缓解肺通气功能障碍，并改善患者的睡眠质量。
综上所述，将RESTB应用于中重度稳定期COPD患者的呼吸康复训练中，可增强呼吸肌肌力，改善呼吸肌功能，提升患者运动耐力，减轻呼吸困难症状和不良情绪，提升睡眠质量和生活质量。此外，RESTB简单易行，成本低，安全性好，便于在临床推广应用。但RESTB的电刺激频率及强度目前尚无统一标准，且超声测量膈肌厚度的准确性受患者体位、配合情况、超声医师经验等的影响，DTF可否作为COPD患者呼吸康复的有效观察指标亦不明确，未来还需扩大样本量进一步深入研究加以验证。
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