Relationships of serum human fractalkine and chitinase-3-like protein 1 levels with early cognitive impairment in elderly patients with Alzheimer's disease
-
摘要:目的
探讨血清人神经趋化蛋白(CX3CL1)、人甲壳质酶蛋白40(YKL-40)水平与老年阿尔茨海默症(AD)患者早期认知功能损害的关系。
方法选取2021年2月—2023年12月新乡医学院第二附属医院收治的110例AD患者作为AD组, 另选取本院同期健康体检者50例作为对照组。比较2组临床资料及血清CX3CL1、YKL-40水平，采用多因素Logistic回归模型分析AD患者认知功能损害的影响因素。根据简易精神状态量表(MMSE)评估结果将110例AD患者分为轻度认知障碍组(n=47)、中度认知障碍组(n=36)、重度认知障碍组(n=27)，并采用Spearman相关性分析法分析血清CX3CL1、YKL-40与MMSE评分、Administration认知评估量表第3版(ACE-Ⅲ)评分、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分的关系。
结果AD组患者80岁以上比率、文化程度为小学及以下比率、吸烟史比率、饮酒史比率、合并糖尿病比率、合并高血压比率、AD家族史比率、独居比率及血清CX3CL1、YKL-40水平高于对照组，从不体育锻炼/体力劳动比率、MMSE评分、ACE-Ⅲ评分及MoCA评分低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。高龄、合并糖尿病、血清CX3CL1、YKL-40是AD患者认知功能损害的独立危险因素(P < 0.05), 大专及以上文化程度为AD患者认知功能损害的保护因素(P < 0.05)。与轻度认知障碍组相比，中度认知障碍组、重度认知障碍组血清CX3CL1、YKL-40水平偏高，与中度认知障碍组相比，重度认知障碍组血清CX3CL1、YKL-40水平偏高，差异有统计学意义(P < 0.05)。Spearman相关性分析发现，血清CX3CL1、YKL-40与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分均呈负相关(P < 0.05)。
结论血清CX3CL1、YKL-40在老年AD患者体内呈高表达，且与老年AD患者早期认知功能损害关系密切。
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationships of serum levels of human fractalkine (CX3CL1) and chitinase-3-like protein 1 (YKL-40) with early cognitive impairment in elderly patients with Alzheimer's disease (AD).
MethodsA total of 110 AD patients in the Second Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University from February 2021 to December 2023 were selected as AD group, and 50 healthy individuals with physical examination during the same period were selected as control group. Clinical materials and serum levels of CX3CL1 and YKL-40 were compared between the two groups, and multivariate Logistic regression models were used to analyze the influencing factors of cognitive impairment in AD patients. Based on the Mini-Mental State Examination (MMSE) score, the 110 AD patients were divided into mild cognitive impairment group (n=47), moderate cognitive impairment group (n=36), and severe cognitive impairment group (n=27). Spearman correlation analysis was performed to explore the relationships of serum CX3CL1 and YKL-40 with MMSE score, Addenbrooke's Cognitive Examination-Ⅲ (ACE-Ⅲ) score, and Montreal Cognitive Assessment (MoCA) score.
ResultsThe AD group had higher proportions of patients aged over 80 years, with an education level of primary school or below, smoking history, alcohol consumption history, diabetes mellitus, hypertension, AD family history, and living alone as well as higher serum levels of CX3CL1 and YKL-40 compared to the control group; conversely, the AD group had a lower proportion of patients engaging in no physical exercise/labor, and lower MMSE, ACE-Ⅲ, and MoCA scores, with significant between-group differences (P < 0.05). Advanced age, diabetes mellitus, and high serum levels of CX3CL1 and YKL-40 were independent risk factors for cognitive impairment in AD patients (P < 0.05), while an education level of college or above was a protective factor (P < 0.05). Compared with the mild cognitive impairment group, the moderate and severe cognitive impairment groups had higher serum levels of CX3CL1 and YKL-40, and the severe cognitive impairment group had higher serum levels of CX3CL1 and YKL-40 than the moderate group, with significant between-group differences (P < 0.05). Spearman correlation analysis revealed that serum CX3CL1 and YKL-40 were negatively correlated with MMSE, ACE-Ⅲ, and MoCA scores (P < 0.05).
ConclusionSerum CX3CL1 and YKL-40 are highly expressed in elderly AD patients, and are closely related to early cognitive impairment in elderly AD patients.
-
阿尔茨海默症(AD)是一种慢性脑退行性疾病，以神经纤维缠结、神经元丢失为主要病理特征，临床上表现为记忆力衰退、认知障碍等渐进性认知功能损伤[1]。随着中国社会老龄化趋势加剧, AD发病率呈逐年上升趋势，但目前对于AD的发病机制尚未完全明确，且无特效药物治疗[2-3]。研究[4]发现，神经炎症反应参与AD发展的重要机制。血清人神经趋化蛋白(CX3CL1)又称不规则趋化因子(FKN), CX3CR1是其唯一受体，由小胶质细胞、T细胞和自然杀伤细胞产生。CX3CL1/CX3CR1生物轴参与趋化细胞的定性移动、免疫应答和炎症反应等病理过程，尤其在中枢神经系统中，其参与了小胶质细胞激活、细胞因子释放、突触可塑性和多种突触功能，进而调控一系列神经炎症反应和神经突触功能[5]。人甲壳质酶蛋白40(YKL-40)是一种被广泛描述的神经炎症人脑脊液生物标志物，在AD以及其他神经系统疾病(包括多发性硬化症和额颞叶痴呆)中水平升高[6]。本研究通过检测老年AD患者血清CX3CL1、YKL-40的表达水平，探讨其与老年AD早期认知功能损害的关系，现报告如下。
阿尔茨海默症(AD)是一种慢性脑退行性疾病，以神经纤维缠结、神经元丢失为主要病理特征，临床上表现为记忆力衰退、认知障碍等渐进性认知功能损伤[1]。随着中国社会老龄化趋势加剧, AD发病率呈逐年上升趋势，但目前对于AD的发病机制尚未完全明确，且无特效药物治疗[2-3]。研究[4]发现，神经炎症反应参与AD发展的重要机制。血清人神经趋化蛋白(CX3CL1)又称不规则趋化因子(FKN), CX3CR1是其唯一受体，由小胶质细胞、T细胞和自然杀伤细胞产生。CX3CL1/CX3CR1生物轴参与趋化细胞的定性移动、免疫应答和炎症反应等病理过程，尤其在中枢神经系统中，其参与了小胶质细胞激活、细胞因子释放、突触可塑性和多种突触功能，进而调控一系列神经炎症反应和神经突触功能[5]。人甲壳质酶蛋白40(YKL-40)是一种被广泛描述的神经炎症人脑脊液生物标志物，在AD以及其他神经系统疾病(包括多发性硬化症和额颞叶痴呆)中水平升高[6]。本研究通过检测老年AD患者血清CX3CL1、YKL-40的表达水平，探讨其与老年AD早期认知功能损害的关系，现报告如下。
1. 资料与方法
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年2月—2023年12月新乡医学院第二附属医院收治的AD患者110例为AD组，其中男69例，女41例; 年龄65~87岁，平均(75.40±5.25)岁。纳入标准: ①符合AD的诊断标准者[7]; ②经三甲医院神经内科诊断并经脑电图、脑CT确诊者; ③年龄≥65岁者; ④无抑郁、焦虑症状者。排除标准: ①合并自身免疫性疾病或严重躯体疾病的患者; ②并发精神分裂症者; ③合并其他神经系统疾病者; ④严重失语和视听损害者; ⑤存在长期的药物滥用史或酒精依赖者。另选取本院同期健康体检者50例作为对照组，均无精神病家族史及既往史，其中男27例，女23例，年龄65~85岁，平均(74.28±5.19)岁。2组患者年龄、性别比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。本研究患者家属自愿参加并签署知情同意书，且本研究经医院伦理委员会审核批准[XYEFYLL-(科研)-202126-2]。
1.1 一般资料
选取2021年2月—2023年12月新乡医学院第二附属医院收治的AD患者110例为AD组，其中男69例，女41例; 年龄65~87岁，平均(75.40±5.25)岁。纳入标准: ①符合AD的诊断标准者[7]; ②经三甲医院神经内科诊断并经脑电图、脑CT确诊者; ③年龄≥65岁者; ④无抑郁、焦虑症状者。排除标准: ①合并自身免疫性疾病或严重躯体疾病的患者; ②并发精神分裂症者; ③合并其他神经系统疾病者; ④严重失语和视听损害者; ⑤存在长期的药物滥用史或酒精依赖者。另选取本院同期健康体检者50例作为对照组，均无精神病家族史及既往史，其中男27例，女23例，年龄65~85岁，平均(74.28±5.19)岁。2组患者年龄、性别比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。本研究患者家属自愿参加并签署知情同意书，且本研究经医院伦理委员会审核批准[XYEFYLL-(科研)-202126-2]。
1.2 方法
1.2 方法
1.2.1 认知功能评估
采用简易精神状态量表(MMSE)[8]、Administration认知评估量表第3版(ACE-Ⅲ)[9]、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[10]评估患者认知功能。MMSE主要包括定向力(10分)、记忆力(3分)、注意力和计算力(5分)、回忆能力(3分)、语言能力(9分)，总分30分, ≥27分为认知功能正常; MMSE评分≥21分为轻度AD, MMSE评分10~20分为中度AD, MMSE评分≤9分为重度AD。ACE-Ⅲ包括注意力、记忆力、语言流利性、语言及视空间5个项目，各亚项得分依次为18、26、14、26、16分，所有项目相加之和为总分(100分)，分值与认知功能受损呈负相关。MoCA包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力共8个认知领域的11个检查项目，总分30分, ≥26分为正常，评分越低提示认知损害越严重。MMSE检出痴呆的性能较高，对轻度认知障碍有可接受的准确性，并已建立最佳阈值和教育调整值[11], 故本研究以MMSE作为认知障碍损害的判断依据。根据MMSE评分将110例AD患者分为轻度认知障碍组(n=47)、中度认知障碍组(n=36)、重度认知障碍组(n=27)。
1.2.1 认知功能评估
采用简易精神状态量表(MMSE)[8]、Administration认知评估量表第3版(ACE-Ⅲ)[9]、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[10]评估患者认知功能。MMSE主要包括定向力(10分)、记忆力(3分)、注意力和计算力(5分)、回忆能力(3分)、语言能力(9分)，总分30分, ≥27分为认知功能正常; MMSE评分≥21分为轻度AD, MMSE评分10~20分为中度AD, MMSE评分≤9分为重度AD。ACE-Ⅲ包括注意力、记忆力、语言流利性、语言及视空间5个项目，各亚项得分依次为18、26、14、26、16分，所有项目相加之和为总分(100分)，分值与认知功能受损呈负相关。MoCA包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力共8个认知领域的11个检查项目，总分30分, ≥26分为正常，评分越低提示认知损害越严重。MMSE检出痴呆的性能较高，对轻度认知障碍有可接受的准确性，并已建立最佳阈值和教育调整值[11], 故本研究以MMSE作为认知障碍损害的判断依据。根据MMSE评分将110例AD患者分为轻度认知障碍组(n=47)、中度认知障碍组(n=36)、重度认知障碍组(n=27)。
1.2.2 血清CX3CL1、YKL-40检测
采集患者空腹外周静脉血5 mL, 离心取上层血清，采用酶联免疫吸附试验法测定血清CX3CL1、YKL-40水平，试剂盒购自上海富雨生物科技有限公司。
1.2.2 血清CX3CL1、YKL-40检测
采集患者空腹外周静脉血5 mL, 离心取上层血清，采用酶联免疫吸附试验法测定血清CX3CL1、YKL-40水平，试剂盒购自上海富雨生物科技有限公司。
1.2.3 一般资料
收集所有患者和健康受试者一般资料，包括性别、年龄、文化程度、婚姻状况、吸烟史、饮酒史、合并症(糖尿病、高血压、高脂血症)、AD家族史、体育锻炼/体力劳动以及独居情况。
1.2.3 一般资料
收集所有患者和健康受试者一般资料，包括性别、年龄、文化程度、婚姻状况、吸烟史、饮酒史、合并症(糖尿病、高血压、高脂血症)、AD家族史、体育锻炼/体力劳动以及独居情况。
1.3 统计学分析
采用SPSS 26.0软件分析数据，计量资料、计数资料分别采用(x±s)、[n(%)]描述，并采用t检验和χ2检验进行组间比较; 应用Spearman相关性分析探讨血清CX3CL1、YKL-40与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分的关系，并采用多因素Logistic回归模型分析AD患者认知功能损害的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。
1.3 统计学分析
采用SPSS 26.0软件分析数据，计量资料、计数资料分别采用(x±s)、[n(%)]描述，并采用t检验和χ2检验进行组间比较; 应用Spearman相关性分析探讨血清CX3CL1、YKL-40与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分的关系，并采用多因素Logistic回归模型分析AD患者认知功能损害的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2. 结果
2.1 对照组与AD组临床资料比较
2组性别、婚姻状况、合并高脂血症比较，差异无统计学意义(P＞0.05); AD组患者80岁以上比率、文化程度为小学及以下比率、吸烟史比率、饮酒史比率、合并糖尿病比率、合并高血压比率、AD家族史比率、独居比率以及血清CX3CL1、YKL-40水平高于对照组，从不体育锻炼/体力劳动比率、MMSE评分、ACE-Ⅲ评分及MoCA评分低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 1。
表 1 对照组与AD组的临床资料比较(x±s)[n(%)]临床资料 分类 AD组(n=110) 对照组(n=50) t P 性别 男 69(62.73) 27(54.00) 1.091 0.296 女 41(37.27) 23(46.00) 年龄 65~80岁 35(31.82) 31(62.00) 12.921 ＜0.001 ＞80岁 75(68.18) 19(38.00) 文化程度 小学及以下 57(51.82) 12(24.00) 15.301 ＜0.001 中学/中专 41(37.27) 22(44.00) 大专及以上 12(10.91) 16(32.00) 婚姻状况 已婚 66(60.00) 34(68.00) 0.939 0.333 丧偶/离婚/单身 44(40.00) 16(32.00) 吸烟史 43(39.09) 8(16.00) 8.440 0.004 饮酒史 34(30.91) 8(16.00) 3.947 0.047 合并糖尿病 54(49.09) 10(20.00) 12.121 ＜0.001 合并高血压 35(31.82) 8(16.00) 4.377 0.036 合并高脂血症 21(19.09) 7(14.00) 0.617 0.432 AD家族史 有 18(16.36) 2(4.00) 4.804 0.028 无 92(83.64) 48(96.00) 体育锻炼/体力劳动 从不 13(11.82) 17(34.00) 11.138 0.004 偶尔 19(17.27) 7(14.00) 经常 78(70.91) 26(52.00) 独居 是 30(27.27) 6(12.00) 4.598 0.032 否 80(72.73) 44(88.00) MMSE评分/分 20.32±5.10 29.05±6.67 9.085 ＜0.001 ACE-Ⅲ评分/分 55.74±13.85 90.83±16.92 13.835 ＜0.001 MoCA评分/分 12.57±4.31 27.88±6.84 17.172 ＜0.001 血清CX3CL1/(pg/mL) 132.95±31.35 97.64±26.58 6.912 ＜0.001 血清YKL-40/(ng/mL) 365.21±92.43 162.90±55.30 14.340 ＜0.001 AD: 阿尔茨海默症; MMSE: 简易精神状态量表; ACE-Ⅲ: Administration认知评估量表第3版;
MoCA: 蒙特利尔认知评估量表; CX3CL1: 人神经趋化蛋白; YKL-40: 人甲壳质酶蛋白40。2.1 对照组与AD组临床资料比较
2组性别、婚姻状况、合并高脂血症比较，差异无统计学意义(P＞0.05); AD组患者80岁以上比率、文化程度为小学及以下比率、吸烟史比率、饮酒史比率、合并糖尿病比率、合并高血压比率、AD家族史比率、独居比率以及血清CX3CL1、YKL-40水平高于对照组，从不体育锻炼/体力劳动比率、MMSE评分、ACE-Ⅲ评分及MoCA评分低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 1。
表 1 对照组与AD组的临床资料比较(x±s)[n(%)]临床资料 分类 AD组(n=110) 对照组(n=50) t P 性别 男 69(62.73) 27(54.00) 1.091 0.296 女 41(37.27) 23(46.00) 年龄 65~80岁 35(31.82) 31(62.00) 12.921 ＜0.001 ＞80岁 75(68.18) 19(38.00) 文化程度 小学及以下 57(51.82) 12(24.00) 15.301 ＜0.001 中学/中专 41(37.27) 22(44.00) 大专及以上 12(10.91) 16(32.00) 婚姻状况 已婚 66(60.00) 34(68.00) 0.939 0.333 丧偶/离婚/单身 44(40.00) 16(32.00) 吸烟史 43(39.09) 8(16.00) 8.440 0.004 饮酒史 34(30.91) 8(16.00) 3.947 0.047 合并糖尿病 54(49.09) 10(20.00) 12.121 ＜0.001 合并高血压 35(31.82) 8(16.00) 4.377 0.036 合并高脂血症 21(19.09) 7(14.00) 0.617 0.432 AD家族史 有 18(16.36) 2(4.00) 4.804 0.028 无 92(83.64) 48(96.00) 体育锻炼/体力劳动 从不 13(11.82) 17(34.00) 11.138 0.004 偶尔 19(17.27) 7(14.00) 经常 78(70.91) 26(52.00) 独居 是 30(27.27) 6(12.00) 4.598 0.032 否 80(72.73) 44(88.00) MMSE评分/分 20.32±5.10 29.05±6.67 9.085 ＜0.001 ACE-Ⅲ评分/分 55.74±13.85 90.83±16.92 13.835 ＜0.001 MoCA评分/分 12.57±4.31 27.88±6.84 17.172 ＜0.001 血清CX3CL1/(pg/mL) 132.95±31.35 97.64±26.58 6.912 ＜0.001 血清YKL-40/(ng/mL) 365.21±92.43 162.90±55.30 14.340 ＜0.001 AD: 阿尔茨海默症; MMSE: 简易精神状态量表; ACE-Ⅲ: Administration认知评估量表第3版;
MoCA: 蒙特利尔认知评估量表; CX3CL1: 人神经趋化蛋白; YKL-40: 人甲壳质酶蛋白40。2.2 导致AD患者认知功能损害的多因素Logistic回归分析
将AD患者发生认知功能损害作为因变量(是=1, 否=0), 以AD组和对照组中存在统计学差异的单因素为自变量，其中年龄(80岁以上=1, 60~80岁=0)、文化程度(小学及以下=2, 中学/中专=1, 大专及以上=0)、吸烟史(是=1, 否=0)、饮酒史(是=1, 否=0)、合并高血压(是=1, 否=0)、合并糖尿病(是=1, 否=0)、AD家族史(是=1, 否=0)、体育锻炼/体力劳动(从不=2, 偶尔=1, 经常=0)、独居(是=1, 否=0)为分类变量, MMSE评分、ACE-Ⅲ评分及MoCA评分为连续变量(赋真实值)，全部纳入Logistic回归模型，结果显示高龄、合并糖尿病、血清CX3CL1、YKL-40是AD患者认知功能损害的独立危险因素(P＜0.05), 大专及以上文化程度为AD患者认知功能损害的保护因素(P＜0.05)。见表 2。
表 2 导致AD患者认知功能损害的多因素Logistic回归分析因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 常数项 -0.392 0.285 1.892 0.042 — — 年龄 1.003 0.567 3.129 ＜0.001 2.726 1.664~3.526 文化程度 -0.556 0.395 1.981 0.025 0.573 0.231~0.768 合并糖尿病 0.472 0.315 2.245 0.002 1.603 1.227~2.373 血清CX3CL1 1.124 0.620 3.287 ＜0.001 2.361 1.042~3.677 血清YKL-40 0.735 0.462 2.531 ＜0.001 3.567 1.546~4.885 2.2 导致AD患者认知功能损害的多因素Logistic回归分析
将AD患者发生认知功能损害作为因变量(是=1, 否=0), 以AD组和对照组中存在统计学差异的单因素为自变量，其中年龄(80岁以上=1, 60~80岁=0)、文化程度(小学及以下=2, 中学/中专=1, 大专及以上=0)、吸烟史(是=1, 否=0)、饮酒史(是=1, 否=0)、合并高血压(是=1, 否=0)、合并糖尿病(是=1, 否=0)、AD家族史(是=1, 否=0)、体育锻炼/体力劳动(从不=2, 偶尔=1, 经常=0)、独居(是=1, 否=0)为分类变量, MMSE评分、ACE-Ⅲ评分及MoCA评分为连续变量(赋真实值)，全部纳入Logistic回归模型，结果显示高龄、合并糖尿病、血清CX3CL1、YKL-40是AD患者认知功能损害的独立危险因素(P＜0.05), 大专及以上文化程度为AD患者认知功能损害的保护因素(P＜0.05)。见表 2。
表 2 导致AD患者认知功能损害的多因素Logistic回归分析因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 常数项 -0.392 0.285 1.892 0.042 — — 年龄 1.003 0.567 3.129 ＜0.001 2.726 1.664~3.526 文化程度 -0.556 0.395 1.981 0.025 0.573 0.231~0.768 合并糖尿病 0.472 0.315 2.245 0.002 1.603 1.227~2.373 血清CX3CL1 1.124 0.620 3.287 ＜0.001 2.361 1.042~3.677 血清YKL-40 0.735 0.462 2.531 ＜0.001 3.567 1.546~4.885 2.3 不同认知障碍程度AD患者血清CX3CL1、YKL-40水平比较
不同认知障碍程度AD患者血清CX3CL1、YKL-40水平比较，差异有统计学意义(P＜0.05); 与轻度认知障碍组相比，中度认知障碍组、重度认知障碍组血清CX3CL1、YKL-40水平偏高，与中度认知障碍组相比，重度认知障碍组血清CX3CL1、YKL-40水平偏高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 3。
表 3 不同认知障碍程度AD患者血清CX3CL1、YKL-40水平比较(x±s)组别 n CX3CL1/(pg/mL) YKL-40/(ng/mL) 轻度认知障碍组 47 89.52±22.84 318.42±87.14 中度认知障碍组 36 112.64±30.55* 373.07±100.36* 重度认知障碍组 27 173.46±46.81*# 436.19±109.07*# 与轻度认知障碍组相比, * P＜0.05;
与中度认知障碍组相比, #P＜0.05。2.3 不同认知障碍程度AD患者血清CX3CL1、YKL-40水平比较
不同认知障碍程度AD患者血清CX3CL1、YKL-40水平比较，差异有统计学意义(P＜0.05); 与轻度认知障碍组相比，中度认知障碍组、重度认知障碍组血清CX3CL1、YKL-40水平偏高，与中度认知障碍组相比，重度认知障碍组血清CX3CL1、YKL-40水平偏高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 3。
表 3 不同认知障碍程度AD患者血清CX3CL1、YKL-40水平比较(x±s)组别 n CX3CL1/(pg/mL) YKL-40/(ng/mL) 轻度认知障碍组 47 89.52±22.84 318.42±87.14 中度认知障碍组 36 112.64±30.55* 373.07±100.36* 重度认知障碍组 27 173.46±46.81*# 436.19±109.07*# 与轻度认知障碍组相比, * P＜0.05;
与中度认知障碍组相比, #P＜0.05。2.4 血清CX3CL1、YKL-40与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分相关性
Spearman相关性分析发现，血清CX3CL1、YKL-40与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分均呈负相关(P＜0.05)。见表 4、图 1。
表 4 血清CX3CL1、YKL-40与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分的相关性指标 血清CX3CL1 血清YKL-40 r P r P MMSE评分 -0.656 ＜0.05 -0.528 ＜0.05 ACE-Ⅲ评分 -0.511 ＜0.05 -0.430 ＜0.05 MoCA评分 -0.511 ＜0.05 -0.427 ＜0.05 ![]()
图 1 血清CX3CL1、YKL-40与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分的相关性A: MMSE评分与CX3CL1的关系; B: MMSE评分与YKL-40的关系; C: ACE-Ⅲ评分与CX3CL1的关系; D: ACE-Ⅲ评分与YKL-40的关系; E: MoCA评分与CX3CL1的关系; F: MoCA评分与YKL-40的关系。2.4 血清CX3CL1、YKL-40与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分相关性
Spearman相关性分析发现，血清CX3CL1、YKL-40与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分均呈负相关(P＜0.05)。见表 4、图 1。
表 4 血清CX3CL1、YKL-40与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分的相关性指标 血清CX3CL1 血清YKL-40 r P r P MMSE评分 -0.656 ＜0.05 -0.528 ＜0.05 ACE-Ⅲ评分 -0.511 ＜0.05 -0.430 ＜0.05 MoCA评分 -0.511 ＜0.05 -0.427 ＜0.05 ![]()
图 1 血清CX3CL1、YKL-40与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分的相关性A: MMSE评分与CX3CL1的关系; B: MMSE评分与YKL-40的关系; C: ACE-Ⅲ评分与CX3CL1的关系; D: ACE-Ⅲ评分与YKL-40的关系; E: MoCA评分与CX3CL1的关系; F: MoCA评分与YKL-40的关系。3. 讨论
目前AD公认的主要病理生理表现是β-淀粉样蛋白(Aβ)肽组成的Aβ沉积、过度磷酸化的tau蛋白聚集形成神经纤维缠结、突触功能障碍以及神经元丢失。上述变化最终导致AD患者认知功能减退并持续恶化，且越来越多的研究[12-14]证明AD可能与神经炎症有关。血清标志物变化通常早于临床症状的出现，因此探寻AD患者早期认知功能损害的特异性生物标志物是临床AD研究的热点话题。
本研究通过分析AD患者和健康受试者的临床资料发现，高龄、合并糖尿病及血清CX3CL1、YKL-40是AD患者认知功能损害的独立危险因素，大专及以上文化程度为AD患者认知功能损害的保护因素。分析原因为: ①随着年龄增高，老年人机体功能减退，脑组织供血、氧能力下降，易发生脑组织退行性变化，从而导致认知功能损害，年龄越高提示认知功能损害越严重。②糖尿病可引起一系列微血管并发症，促使血脑屏障通透性增加、诱导Aβ沉积，使大脑认知功能区发生神经纤维缠结，导致AD的发生并能加速疾病发展[15]。③血清CX3CL1、YKL-40参与AD患者体内神经炎症反应，随着二者水平升高，体内炎症反应加重, AD的疾病进展风险增高。④文化程度可能会影响老年人对事物、事件的感知程度及思维活动强度，文化程度高的患者大脑神经储备高，代偿功能强，发生认知功能损害的概率低，故大专及以上文化程度是AD患者认知功能损害的保护因素[16]。临床应重点关注高龄、合并糖尿病、文化程度低及血清CX3CL1、YKL-40水平高的AD患者，及时干预，延缓AD病程进展。
炎性细胞因子和趋化因子可能在AD的发生发展中起着至关重要的作用, AD患者Aβ异常沉积形成的免疫原导致小胶质细胞活化，从而释放大量的炎症细胞因子和趋化因子，并通过慢性免疫应答的直接或间接毒性作用损伤神经元[17]。血清CX3CL1只能特异性地结合一种受体即CX3CR1, 该受体表达于中枢神经系统的小胶质细胞和星形胶质细胞, CX3CL1与CX3CR1相互作用控制小胶质细胞募集到神经炎症部位，加速炎症级联反应[18]。ZHOU FT等[19]发现，轻度认知障碍患者血液中CX3CL1水平高于健康对照者, CX3CL1/CX3CR1通路在AD疾病进展中具有神经毒性，但其也提出此通路可能存在神经保护作用。本研究中AD患者随着认知功能损害程度加重，血清CX3CL1水平随之升高，与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分均呈负相关。分析原因为: AD患者体内星形胶质细胞早期释放营养因子修复组织，但其也同时放大炎症反应，增强血管通透性，导致小胶质细胞活化增加，释放更多细胞因子和趋化因子，效应细胞的持续激活和募集使炎症持续，在长期炎症状态下，最终发生神经元损伤，故随着认知功能损害加重, CX3CL1水平上升。YKL-40是基因 Chi3l1 编码的星形胶质细胞蛋白, YKL-40在神经炎症条件下的星形胶质细胞中大量表达。BLANCO-PALMERO V A等[20]研究表明，脑中星形胶质细胞反应和释放增加致神经炎症产生，促使AD患者脑脊液YKL-40水平升高，说明YKL-40参与神经退行性疾病的发生。尽管目前尚无清晰解释YKL-40蛋白在AD发病机制中的表达，但YKL-40在星形胶质细胞的表达可能受炎性因子激活，故随着AD患者体内神经炎症加重，其水平升高[21]。本研究中，轻度、中度和重度认知功能障碍的AD患者血清YKL-40水平依次升高，且YKL-40水平与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分呈负相关。
本研究的局限性有: ①病例数偏少，数据可能存在偏倚，后续研究中将扩大病例数; ②本研究未结合影像学分析AD早期认知损害的特征，后续研究中将纳入影像学分析，为AD的损害提供更准确的信息。
综上所述, AD患者认知功能损害与高龄、合并糖尿病、血清CX3CL1、YKL-40和文化程度关系密切，其中MMSE、ACE-Ⅲ、MoCA评分与血清CX3CL1、YKL-40均呈负相关，血清CX3CL1、YKL-40与AD患者认知功能损害的发生发展关系密切。
3. 讨论
目前AD公认的主要病理生理表现是β-淀粉样蛋白(Aβ)肽组成的Aβ沉积、过度磷酸化的tau蛋白聚集形成神经纤维缠结、突触功能障碍以及神经元丢失。上述变化最终导致AD患者认知功能减退并持续恶化，且越来越多的研究[12-14]证明AD可能与神经炎症有关。血清标志物变化通常早于临床症状的出现，因此探寻AD患者早期认知功能损害的特异性生物标志物是临床AD研究的热点话题。
本研究通过分析AD患者和健康受试者的临床资料发现，高龄、合并糖尿病及血清CX3CL1、YKL-40是AD患者认知功能损害的独立危险因素，大专及以上文化程度为AD患者认知功能损害的保护因素。分析原因为: ①随着年龄增高，老年人机体功能减退，脑组织供血、氧能力下降，易发生脑组织退行性变化，从而导致认知功能损害，年龄越高提示认知功能损害越严重。②糖尿病可引起一系列微血管并发症，促使血脑屏障通透性增加、诱导Aβ沉积，使大脑认知功能区发生神经纤维缠结，导致AD的发生并能加速疾病发展[15]。③血清CX3CL1、YKL-40参与AD患者体内神经炎症反应，随着二者水平升高，体内炎症反应加重, AD的疾病进展风险增高。④文化程度可能会影响老年人对事物、事件的感知程度及思维活动强度，文化程度高的患者大脑神经储备高，代偿功能强，发生认知功能损害的概率低，故大专及以上文化程度是AD患者认知功能损害的保护因素[16]。临床应重点关注高龄、合并糖尿病、文化程度低及血清CX3CL1、YKL-40水平高的AD患者，及时干预，延缓AD病程进展。
炎性细胞因子和趋化因子可能在AD的发生发展中起着至关重要的作用, AD患者Aβ异常沉积形成的免疫原导致小胶质细胞活化，从而释放大量的炎症细胞因子和趋化因子，并通过慢性免疫应答的直接或间接毒性作用损伤神经元[17]。血清CX3CL1只能特异性地结合一种受体即CX3CR1, 该受体表达于中枢神经系统的小胶质细胞和星形胶质细胞, CX3CL1与CX3CR1相互作用控制小胶质细胞募集到神经炎症部位，加速炎症级联反应[18]。ZHOU FT等[19]发现，轻度认知障碍患者血液中CX3CL1水平高于健康对照者, CX3CL1/CX3CR1通路在AD疾病进展中具有神经毒性，但其也提出此通路可能存在神经保护作用。本研究中AD患者随着认知功能损害程度加重，血清CX3CL1水平随之升高，与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分均呈负相关。分析原因为: AD患者体内星形胶质细胞早期释放营养因子修复组织，但其也同时放大炎症反应，增强血管通透性，导致小胶质细胞活化增加，释放更多细胞因子和趋化因子，效应细胞的持续激活和募集使炎症持续，在长期炎症状态下，最终发生神经元损伤，故随着认知功能损害加重, CX3CL1水平上升。YKL-40是基因 Chi3l1 编码的星形胶质细胞蛋白, YKL-40在神经炎症条件下的星形胶质细胞中大量表达。BLANCO-PALMERO V A等[20]研究表明，脑中星形胶质细胞反应和释放增加致神经炎症产生，促使AD患者脑脊液YKL-40水平升高，说明YKL-40参与神经退行性疾病的发生。尽管目前尚无清晰解释YKL-40蛋白在AD发病机制中的表达，但YKL-40在星形胶质细胞的表达可能受炎性因子激活，故随着AD患者体内神经炎症加重，其水平升高[21]。本研究中，轻度、中度和重度认知功能障碍的AD患者血清YKL-40水平依次升高，且YKL-40水平与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分呈负相关。
本研究的局限性有: ①病例数偏少，数据可能存在偏倚，后续研究中将扩大病例数; ②本研究未结合影像学分析AD早期认知损害的特征，后续研究中将纳入影像学分析，为AD的损害提供更准确的信息。
综上所述, AD患者认知功能损害与高龄、合并糖尿病、血清CX3CL1、YKL-40和文化程度关系密切，其中MMSE、ACE-Ⅲ、MoCA评分与血清CX3CL1、YKL-40均呈负相关，血清CX3CL1、YKL-40与AD患者认知功能损害的发生发展关系密切。
-
![]()
图 1 血清CX3CL1、YKL-40与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分的相关性
A: MMSE评分与CX3CL1的关系; B: MMSE评分与YKL-40的关系; C: ACE-Ⅲ评分与CX3CL1的关系; D: ACE-Ⅲ评分与YKL-40的关系; E: MoCA评分与CX3CL1的关系; F: MoCA评分与YKL-40的关系。
![]()
图 1 血清CX3CL1、YKL-40与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分的相关性
A: MMSE评分与CX3CL1的关系; B: MMSE评分与YKL-40的关系; C: ACE-Ⅲ评分与CX3CL1的关系; D: ACE-Ⅲ评分与YKL-40的关系; E: MoCA评分与CX3CL1的关系; F: MoCA评分与YKL-40的关系。
表 1 对照组与AD组的临床资料比较(x±s)[n(%)]
临床资料 分类 AD组(n=110) 对照组(n=50) t P 性别 男 69(62.73) 27(54.00) 1.091 0.296 女 41(37.27) 23(46.00) 年龄 65~80岁 35(31.82) 31(62.00) 12.921 ＜0.001 ＞80岁 75(68.18) 19(38.00) 文化程度 小学及以下 57(51.82) 12(24.00) 15.301 ＜0.001 中学/中专 41(37.27) 22(44.00) 大专及以上 12(10.91) 16(32.00) 婚姻状况 已婚 66(60.00) 34(68.00) 0.939 0.333 丧偶/离婚/单身 44(40.00) 16(32.00) 吸烟史 43(39.09) 8(16.00) 8.440 0.004 饮酒史 34(30.91) 8(16.00) 3.947 0.047 合并糖尿病 54(49.09) 10(20.00) 12.121 ＜0.001 合并高血压 35(31.82) 8(16.00) 4.377 0.036 合并高脂血症 21(19.09) 7(14.00) 0.617 0.432 AD家族史 有 18(16.36) 2(4.00) 4.804 0.028 无 92(83.64) 48(96.00) 体育锻炼/体力劳动 从不 13(11.82) 17(34.00) 11.138 0.004 偶尔 19(17.27) 7(14.00) 经常 78(70.91) 26(52.00) 独居 是 30(27.27) 6(12.00) 4.598 0.032 否 80(72.73) 44(88.00) MMSE评分/分 20.32±5.10 29.05±6.67 9.085 ＜0.001 ACE-Ⅲ评分/分 55.74±13.85 90.83±16.92 13.835 ＜0.001 MoCA评分/分 12.57±4.31 27.88±6.84 17.172 ＜0.001 血清CX3CL1/(pg/mL) 132.95±31.35 97.64±26.58 6.912 ＜0.001 血清YKL-40/(ng/mL) 365.21±92.43 162.90±55.30 14.340 ＜0.001 AD: 阿尔茨海默症; MMSE: 简易精神状态量表; ACE-Ⅲ: Administration认知评估量表第3版;
MoCA: 蒙特利尔认知评估量表; CX3CL1: 人神经趋化蛋白; YKL-40: 人甲壳质酶蛋白40。
下载: 导出CSV
表 1 对照组与AD组的临床资料比较(x±s)[n(%)]
临床资料 分类 AD组(n=110) 对照组(n=50) t P 性别 男 69(62.73) 27(54.00) 1.091 0.296 女 41(37.27) 23(46.00) 年龄 65~80岁 35(31.82) 31(62.00) 12.921 ＜0.001 ＞80岁 75(68.18) 19(38.00) 文化程度 小学及以下 57(51.82) 12(24.00) 15.301 ＜0.001 中学/中专 41(37.27) 22(44.00) 大专及以上 12(10.91) 16(32.00) 婚姻状况 已婚 66(60.00) 34(68.00) 0.939 0.333 丧偶/离婚/单身 44(40.00) 16(32.00) 吸烟史 43(39.09) 8(16.00) 8.440 0.004 饮酒史 34(30.91) 8(16.00) 3.947 0.047 合并糖尿病 54(49.09) 10(20.00) 12.121 ＜0.001 合并高血压 35(31.82) 8(16.00) 4.377 0.036 合并高脂血症 21(19.09) 7(14.00) 0.617 0.432 AD家族史 有 18(16.36) 2(4.00) 4.804 0.028 无 92(83.64) 48(96.00) 体育锻炼/体力劳动 从不 13(11.82) 17(34.00) 11.138 0.004 偶尔 19(17.27) 7(14.00) 经常 78(70.91) 26(52.00) 独居 是 30(27.27) 6(12.00) 4.598 0.032 否 80(72.73) 44(88.00) MMSE评分/分 20.32±5.10 29.05±6.67 9.085 ＜0.001 ACE-Ⅲ评分/分 55.74±13.85 90.83±16.92 13.835 ＜0.001 MoCA评分/分 12.57±4.31 27.88±6.84 17.172 ＜0.001 血清CX3CL1/(pg/mL) 132.95±31.35 97.64±26.58 6.912 ＜0.001 血清YKL-40/(ng/mL) 365.21±92.43 162.90±55.30 14.340 ＜0.001 AD: 阿尔茨海默症; MMSE: 简易精神状态量表; ACE-Ⅲ: Administration认知评估量表第3版;
MoCA: 蒙特利尔认知评估量表; CX3CL1: 人神经趋化蛋白; YKL-40: 人甲壳质酶蛋白40。
下载: 导出CSV
表 2 导致AD患者认知功能损害的多因素Logistic回归分析
因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 常数项 -0.392 0.285 1.892 0.042 — — 年龄 1.003 0.567 3.129 ＜0.001 2.726 1.664~3.526 文化程度 -0.556 0.395 1.981 0.025 0.573 0.231~0.768 合并糖尿病 0.472 0.315 2.245 0.002 1.603 1.227~2.373 血清CX3CL1 1.124 0.620 3.287 ＜0.001 2.361 1.042~3.677 血清YKL-40 0.735 0.462 2.531 ＜0.001 3.567 1.546~4.885
下载: 导出CSV
表 2 导致AD患者认知功能损害的多因素Logistic回归分析
因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 常数项 -0.392 0.285 1.892 0.042 — — 年龄 1.003 0.567 3.129 ＜0.001 2.726 1.664~3.526 文化程度 -0.556 0.395 1.981 0.025 0.573 0.231~0.768 合并糖尿病 0.472 0.315 2.245 0.002 1.603 1.227~2.373 血清CX3CL1 1.124 0.620 3.287 ＜0.001 2.361 1.042~3.677 血清YKL-40 0.735 0.462 2.531 ＜0.001 3.567 1.546~4.885
下载: 导出CSV
表 3 不同认知障碍程度AD患者血清CX3CL1、YKL-40水平比较(x±s)
组别 n CX3CL1/(pg/mL) YKL-40/(ng/mL) 轻度认知障碍组 47 89.52±22.84 318.42±87.14 中度认知障碍组 36 112.64±30.55* 373.07±100.36* 重度认知障碍组 27 173.46±46.81*# 436.19±109.07*# 与轻度认知障碍组相比, * P＜0.05;
与中度认知障碍组相比, #P＜0.05。
下载: 导出CSV
表 3 不同认知障碍程度AD患者血清CX3CL1、YKL-40水平比较(x±s)
组别 n CX3CL1/(pg/mL) YKL-40/(ng/mL) 轻度认知障碍组 47 89.52±22.84 318.42±87.14 中度认知障碍组 36 112.64±30.55* 373.07±100.36* 重度认知障碍组 27 173.46±46.81*# 436.19±109.07*# 与轻度认知障碍组相比, * P＜0.05;
与中度认知障碍组相比, #P＜0.05。
下载: 导出CSV
表 4 血清CX3CL1、YKL-40与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分的相关性
指标 血清CX3CL1 血清YKL-40 r P r P MMSE评分 -0.656 ＜0.05 -0.528 ＜0.05 ACE-Ⅲ评分 -0.511 ＜0.05 -0.430 ＜0.05 MoCA评分 -0.511 ＜0.05 -0.427 ＜0.05
下载: 导出CSV
表 4 血清CX3CL1、YKL-40与MMSE评分、ACE-Ⅲ评分、MoCA评分的相关性
指标 血清CX3CL1 血清YKL-40 r P r P MMSE评分 -0.656 ＜0.05 -0.528 ＜0.05 ACE-Ⅲ评分 -0.511 ＜0.05 -0.430 ＜0.05 MoCA评分 -0.511 ＜0.05 -0.427 ＜0.05
下载: 导出CSV
-
[1] ZHANG X X, TIAN Y, WANG Z T, et al. The epidemiology of Alzheimer's disease modifiable risk factors and prevention[J]. J Prev Alzheimers Dis, 2021, 8(3): 313-321.
[2] BEATA B K, WOJCIECH J, JOHANNES K, et al. Alzheimer's disease-biochemical and psychological background for diagnosis and treatment[J]. Int J Mol Sci, 2023, 24(2): 1059. doi: 10.3390/ijms24021059
[3] WANG Y Y, YANG L, ZHANG J, et al. The effect of cognitive intervention on cognitive function in older adults with Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis[J]. Neuropsychol Rev, 2022, 32(2): 247-273. doi: 10.1007/s11065-021-09486-4
[4] 陈凡, 王娜, 何夏萍. 炎性免疫参与阿尔茨海默病发病机制的研究进展[J]. 神经疾病与精神卫生, 2022, 22(6): 452-456. [5] GUPTA M, PALIWAL V K, BABU G N. Serum fractalkine and 3-nitrotyrosine levels correlate with disease severity in Parkinson's disease: a pilot study[J]. Metab Brain Dis, 2022, 37(1): 209-217. doi: 10.1007/s11011-021-00801-9
[6] CAMACHO-HERNÁNDEZ N P, PEÑA-ORTEGA F. Fractalkine/CX3CR1-dependent modulation of synaptic and network plasticity in health and disease[J]. Neural Plast, 2023, 2023: 4637073.
[7] 中国微循环学会神经变性病专委会, 中华医学会神经病学分会神经心理与行为神经病学学组, 中华医学会神经病学分会神经康复学组. 阿尔茨海默病康复管理中国专家共识(2019)[J]. 中华老年医学杂志, 2020, 39(1): 9-19. [8] KACZMAREK B, ILKOWSKA Z, KROPINSKA S, et al. Applying ACE-Ⅲ, M-ACE and MMSE to diagnostic screening assessment of cognitive functions within the Polish population[J]. Int J Environ Res Public Health, 2022, 19(19): 12257. doi: 10.3390/ijerph191912257
[9] YU R C, MUKADAM N, KAPUR N, et al. Validation of the Taiwanese version of ACE-Ⅲ (T-ACE-Ⅲ) to detect dementia in a memory clinic[J]. Arch Clin Neuropsychol, 2022, 37(3): 692-703. doi: 10.1093/arclin/acab089
[10] JIA X F, WANG Z H, HUANG F F, et al. A comparison of the Mini-Mental State Examination (MMSE) with the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) for mild cognitive impairment screening in Chinese middle-aged and older population: a cross-sectional study[J]. BMC Psychiatry, 2021, 21(1): 485. doi: 10.1186/s12888-021-03495-6
[11] 田金洲, 解恒革, 王鲁宁, 等. 中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)[J]. 中华老年医学杂志, 2021, 40(3): 269-283. [12] ROSTAGNO A A. Pathogenesis of Alzheimer's disease[J]. Int J Mol Sci, 2022, 24(1): 107.
[13] OGBODO J O, AGBO C P, NJOKU U O, et al. Alzheimer's disease: pathogenesis and therapeutic interventions[J]. Curr Aging Sci, 2022, 15(1): 2-25.
[14] CAI Y L, LIU J L, WANG B, et al. Microglia in the neuroinflammatory pathogenesis of Alzheimer's disease and related therapeutic targets[J]. Front Immunol, 2022, 13: 856376.
[15] CASAGRANDE S S, LEE C, STOECKEL L E, et al. Cognitive function among older adults with diabetes and prediabetes, NHANES 2011-2014[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2021, 178: 108939.
[16] 刘雨莹, 张娇珍, 王宝爱, 等. 阿尔茨海默病患者血清GFAP、BDNF及Hcy水平与认知功能的相关性[J]. 脑与神经疾病杂志, 2023, 31(5): 282-285. [17] TWAROWSKI B, HERBET M. Inflammatory processes in Alzheimer's disease-pathomechanism, diagnosis and treatment: a review[J]. Int J Mol Sci, 2023, 24(7): 6518.
[18] BIVONA G, IEMMOLO M, PICCOLI T, et al. High cerebrospinal fluid CX3CL1 levels in Alzheimer's disease patients but not in non-alzheimer's disease dementia[J]. J Clin Med, 2022, 11(19): 5498.
[19] ZHOU F T, SUN Y Y, XIE X H, et al. Blood and CSF chemokines in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis[J]. Alzheimers Res Ther, 2023, 15(1): 107.
[20] BLANCO-PALMERO V A, RUBIO-FERNÁNDEZ M, ANTEQUERA D, et al. Increased YKL-40 but not C-reactive protein levels in patients with Alzheimer's disease[J]. Biomedicines, 2021, 9(9): 1094.
[21] CONNOLLY K, LEHOUX M, O'ROURKE R, et al. Potential role of chitinase-3-like protein 1(CHI3L1/YKL-40) in neurodegeneration and Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2023, 19(1): 9-24.
计量
- 文章访问数: 88
- HTML全文浏览量: 23
- PDF下载量: 11
苏公网安备 32100302010246号
