Mechanism of dexmedetomidine in improving early cognitive dysfunction in rats after hepatic lobectomy by regulating miR-182-5p/BDNF
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摘要:目的
探讨右美托咪定(DEX)通过调控微小RNA-182-5p/脑源性神经营养因子(miR-182-5p/BDNF)轴对肝叶切除术后大鼠早期认知功能障碍的影响。
方法将60只无特定病原体(SPF)级SD雄性大鼠随机分为对照组、模型组、DEX低剂量组(25 μg/kg)、DEX中剂量组(50 μg/kg)、DEX高剂量组(100 μg/kg)和DEX+miR-182-5p模拟剂组, 每组10只。模型组大鼠吸入七氟醚麻醉后行部分肝叶切除术; DEX低、中、高剂量组大鼠预先通过腹腔注射25、50、100 μg/kg DEX，30 min后吸入七氟醚麻醉后行部分肝叶切除术; DEX+miR-182-5p模拟剂组大鼠处理方法同DEX高剂量组，术后每2 d通过尾静脉注射miR-182-5p模拟剂(50 μg); 对照组大鼠通过腹腔注射2 mL/kg生理盐水，并吸入七氟醚进行麻醉2 h。采用Morris水迷宫试验与神经功能缺损评估量表(NSS)评估各组大鼠的术后认知功能与神经功能损伤。采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)测定大鼠海马组织中miR-182-5p的水平。采用蛋白质免疫印迹法测定大鼠海马组织中BDNF的蛋白表达水平。采用生物信息学分析miR-182-5p与BDNF的3'UTR的结合区域，并利用双荧光素酶报告基因实验检测miR-182-5p与BDNF的靶向关系。
结果与对照组相比，模型组大鼠术后2~5 d的Morris水迷宫测试逃避潜伏期延长，术后1、3、7 d的NSS评分升高; 与模型组相比, DEX治疗组大鼠术后2~5 d的Morris水迷宫测试逃避潜伏期缩短，术后3、7 d的NSS评分降低，且呈剂量依赖性; 与DEX高剂量组相比，DEX+miR-182-5p模拟剂组术后2~5 d的Morris水迷宫测试逃避潜伏期延长，术后3、7 d的NSS评分升高; 与对照组相比，模型组大鼠术后海马组织中miR-182-5p水平升高, BDNF水平降低; 与模型组相比, DEX治疗组大鼠术后海马组织中miR-182-5p水平降低, BDNF水平升高，且呈剂量依赖性; 与DEX高剂量组相比, DEX+miR-182-5p模拟剂组术后海马组织中miR-182-5p水平升高, BDNF水平降低; 上述组间差异均有统计学意义(P < 0.05)。双荧光素酶报告基因试验验证了miR-182-5p与BDNF的靶向结合。
结论DEX通过抑制miR-182-5p提高BDNF水平，改善肝叶切除术后大鼠的早期认知功能障碍。
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关键词:
- 右美托咪定 /
- 微小RNA-182-5p /
- 脑源性神经营养因子 /
- 肝叶切除术 /
- 术后认知功能障碍
Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of dexmedetomidine (DEX) on early cognitive dysfunction after hepatic lobectomy by regulating microRNA-182-5p/brain-derived neurotrophic factor (miR-182-5p/BDNF) axis in rats.
MethodsSixty specific pathogen free(SPF) SD male rats were randomly divided into control group, model group, DEX low dose treatment group (25 μg/kg), DEX medium dose treatment group (50 μg/kg), DEX high dose treatment group (100 μg/kg), and DEX+ miR-182-5p mimic group, with 10 rats each group. The rats in the model group were anesthetized with sevoflurane and then underwent partial hepatectomy. The rats in DEX low-, medium-, and high-dose treatment groups were injected with DEX (25, 50, and 100 μg/kg) intraperitoneally and inhaled sevoflurane for 30 minutes before partial hepatectomy. DEX + miR-182-5p mimic group rats were treated with the same method as DEX high-dose treatment group, and miR-182-5p mimic (50 μg) was injected through tail vein every 2 days after operation. Rats in the control group were intraperitoneally injected with 2 mL/kg normal saline, then anesthetized by inhalation of sevoflurane for 2 hours. Morris water maze test and Neurological Severity Scale (NSS) were used to evaluate the postoperative cognitive function and neurological function damage of rats in each group. Quantitative reverse transcription polymerase chain reaction (qRT-PCR) was used to measure the level of miR-182-5p in rat hippocampus. The protein expression level of BDNF in hippocampus was determined by western blot. The binding region of miR-182-5p and BDNF 3'UTR was analyzed by bioinformatics, and the targeting relationship between miR-182-5p and BDNF was detected by dual luciferase reporter gene assay.
ResultsThe results showed that compared with the control group, the escape latency of Morris water maze test in the model group was significantly prolonged at 2 to 5 days after operation (P < 0.05), and the NSS scores in the model group were significantly increased at 1, 3 and 7 d after operation (P < 0.05). Compared with the model group, the rats in the DEX treatment group had significantly shorter escape latency of Morris water maze test at 2 to 5 days after operation, and significantly lower NSS scores at 3 and 7 days after operation in a dose-dependent manner (P < 0.05). Compared with the DEX high-dose treatment group, the DEX + miR-182-5p mimic group had significantly prolonged escape latency of Morris water maze test at 2 to 5 days after operation, and significantly increased NSS scores at 3 and 7 days after operation (P < 0.05). Compared with the control group, the level of miR-182-5p in the hippocampus of the model group was significantly increased, and the level of BDNF was significantly decreased (P < 0.05). Compared with the model group, the DEX treatment group had a significant reduction in the level of miR-182-5p and a significant increase in the level of BDNF in the hippocampus after surgery in a dose-dependent manner (P < 0.05). Compared with the DEX high-dose treatment group, the DEX + miR-182-5p mimic group had a significant increase in the level of miR-182-5p and a significant reduction in the level of BDNF (P < 0.05). The dual luciferase reporter gene assay verified the targeted binding of miR-182-5p to BDNF.
ConclusionDEX improves early cognitive dysfunction in rats after hepatic lobectomy by inhibiting miR-182-5p and increasing BDNF levels.
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妊娠期保健的最终目的是保障母体与胎儿的生命健康，降低母婴不良结局的发生率。针对孕妇开展风险评估，并依据结果实施针对性的保健管理措施，是妊娠期保健目的得以实现的关键[1-2]。目前，产科临床高危妊娠现象愈发常见，这主要与妊娠期高血糖、妊娠期高血压等合并症或并发症发生率的增加有关。为了减少和避免母婴死亡等不良事件的发生，临床上主张对高危妊娠进行预警管理，及早发现妊娠风险因素并进行早期干预[3-4]。本研究探讨妊娠风险预警评估管理模式在高危妊娠预警管理中的应用价值，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年8月—2021年8月在中国人民解放军总医院第七医学中心就诊的90例高危妊娠孕妇为研究对象，按照随机原则分为对照组45例和观察组45例。2组孕妇年龄、孕周、孕次比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。纳入标准: ①单胎妊娠孕妇; ②因在妊娠期合并糖尿病、高血压、心脏病等疾病，发现巨大儿、胎位异常、软产道异常等问题，经临床医生判断为高危妊娠者; ③知情同意本研究者。排除标准: ①语言、精神等方面存在功能异常者; ②妊娠期因严重异常症状需要进行特殊处理者。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]组别 n 年龄/岁 入组孕周/周 初产妇 经产妇 观察组 45 29.25±2.36 22.89±3.56 25(55.56) 20(44.44) 对照组 45 29.31±1.98 22.76±3.45 27(60.00) 18(40.00) 1.2 方法
针对所有高危妊娠孕妇实施预警管理，其中对照组管理模式为常规管理，即在产前检查中借助综合评分法对孕妇的高危因素进行筛查，记录筛查结果，危险程度判定结果为高危者，安排护士负责必要的健康宣教以及合理的孕期营养指导，综合线下线上小课程的方式开展孕期保健管理。
观察组管理模式为妊娠风险预警评估管理模式: ①为孕妇建立独立的档案，并成立专门的风险预警评估工作组，现场指导孕妇准确填写个人信息; 收集孕妇信息资料，完成高危妊娠初筛并填写好相关表格(妊娠风险预警初筛表)。②对孕妇实施风险分级管理，不同等级使用不同颜色表示，例如红色表示孕妇继续妊娠过程中随时可能有生命危险，针对这一等级的孕妇需要进行具体评价，并及早将孕妇转运至上级医院接受更加系统的诊疗，必要时可建议孕妇终止妊娠; 橙色表示孕妇与胎儿此时的健康均已经受到较大的影响，但尚无生命威胁，针对这一等级的孕妇，临床应选择经验丰富、应急能力强的护士负责孕妇孕期全过程监护，一旦发现严重并发症征兆，需要即刻处理，无法处理时需要及时转运至上级医院实施监护治疗，直到孕妇顺利完成分娩; 黄色表示孕妇现阶段的情况比较稳定，此时只需要坚持常规产前检查以及适当的孕期监护即可，但需要定期针对高危因素进行评估，以便调整风险预警方案; 紫色表示孕妇存在传染病问题，需要及早明确疾病具体类型，并送往定点医院以及相关科室接受针对性的治疗和护理。③加强相关护理人员的培训，开设高危妊娠护理理论知识与技巧学习课程，开展经验交流活动，同时制订严格的标准、流程以及考核制度，确保工作质量。④加强日常保健管理，高危妊娠产妇需安排护士对其日常生活进行跟踪管理，通过面谈、微信、电话、健康手册等方式提供合理的指导，内容包括日常饮食、作息、运动、保暖等，协助孕妇积极控制与远离妊娠风险因素。
1.3 观察指标
① 依据妊娠结局，比较2组孕妇高危程度评估符合率。②统计2组孕妇的妊娠结局，包括流产和成功分娩的比率。③实施护理满意度问卷调查，采用医院自行设计的百分制问卷，评估结果分为满意(≥85分)、一般满意(≥60~ < 85分)、不满意(< 60分)，以满意和一般满意计算总满意率。
1.4 统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件处理数据。计量资料采用(x±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组孕妇高危程度评估符合率及分娩结局比较
观察组孕妇高危程度评估符合率、成功分娩率分别为91.11%、84.44%, 高于对照组的73.33%、64.44%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组孕妇高危程度评估符合率及分娩结局对比[n(%)]组别 例数 孕妇高危程度评估符合率 分娩结局 符合 不符合 流产 成功分娩 观察组 45 41(91.11)* 4(8.89)* 7(15.56)* 38(84.44)* 对照组 45 33(73.33) 12(26.67) 16(35.56) 29(64.44) 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 2组护理满意率比较
观察组护理总满意率为86.67%(39/45), 高于对照组的66.67%(30/45); 观察组护理不满意率为13.33%(6/45), 低于对照组的33.33%(15/45); 2组上述差异均有统计学意义(P < 0.05)。
3. 讨论
产科中常有高危妊娠的情况发生，轻者可对母体健康与胎儿发育造成影响，重者可能导致母婴死亡[5-7]。目前，常见的妊娠风险因素主要包括妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、子痫前期、胎儿生长受限、早产、前置胎盘、多胎妊娠等，以妊娠期糖尿病为例，若孕妇的血糖水平持续升高且处于异常状态，则可能经胎盘影响到胎儿的生长，导致胎儿肺成熟延迟以及娩出后呼吸困难综合征; 胎儿储存糖量被迫增加，耗氧量也会随之增加，容易引起缺氧现象; 糖转化为脂肪在胎儿体内贮存，容易刺激其体质量异常增加，最终形成巨大儿[8-12]。上述因素均会导致妊娠风险增高，并且均具有治疗困难的特点。因此，临床中主张加强妊娠风险管理，将减少孕妇分娩风险作为管理的主要目标。目前医学界普遍认为应该利用各种先进的检查手段提前发现可导致分娩风险的相关疾病，早期完善妊娠风险的预防和治疗[13-14]。
为了保证妊娠全程的顺利，临床为所有来院的产妇提供了规律的产前检查服务，通过定期、规律的相关检查，能够使一些危险因素在早期被发现，通过及时有效的干预使其风险性得到最大化的控制，从而保障母婴安全[15-16]。然而，即使已经为广大的孕妇群体提供了规范的产前检查服务，高危妊娠现象仍较为普遍，这可能与高龄产妇增加、基础病发生率增加等因素有关。因此，临床有必要提高对高危妊娠的关注度。常规护理管理的重点在于筛查可能给母婴健康造成危害的疾病因素，随后实施必要的干预措施，但由于未对孕妇进行风险分级，导致干预措施可能不适用或力度不足，无法充分发挥风险预警、风险预防的作用。护士缺少高危妊娠相关认知，在对高危孕妇进行护理时缺乏目的性与针对性，这是风险预防效果不佳的主要因素之一。因此，有必要针对高危妊娠孕妇开展具体的风险评估管理与风险预警管理，在护理工作中设立明确的目标，以此来提高管理效果，完善风险预警与预防。
本研究提出妊娠风险预警评估管理模式，即针对高危妊娠建立专门的管理团队，在管理中按照风险筛查结果对患者实行了分级管理，除了积极规避风险因素之外，还在整个孕期进行了持续性的跟踪管理，有助于把握孕妇的实际病情，抓住干预时机或终止妊娠的时机，以便将高危妊娠的风险控制到最低[17]。本研究中，观察组孕妇高危程度评估符合率及成功分娩率均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 提示妊娠风险预警评估管理模式能够更准确地评估握妊娠期间风险; 观察组护理总满意率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 提示妊娠风险预警评估管理模式可以更好地满足孕妇的各项需求，护理满意率显著提高。上述结果说明妊娠风险预警评估管理模式能够准确地解决孕妇所面临的问题，通过对风险因素实施有效控制，可以减少不良分娩结局的发生，保障孕妇健康。
总之，孕妇妊娠期间存在着多种风险性因素，包括高血糖、高血压、巨大儿等，一旦发生将造成高危妊娠局面，仅凭常规的护理管理往往并不能对母婴健康风险因素实现有效的控制。临床护理工作中选择妊娠风险预警评估管理模式对此类高危孕妇进行干预，根据风险高低不同将孕妇划分为不同组，并以不同的颜色进行标识，随后实施针对性的护理管理，对母婴结局的改善有着重要的促进作用。
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图 1 DEX对大鼠肝叶切除术后海马组织中miR-182-5p水平的影响
与对照组相比, *P＜0.05, ***P＜0.001;
与模型组相比, ###P＜0.001; 与DEX高剂量组相比, △△△P＜0.001。![]()
图 2 DEX对大鼠肝叶切除术后海马组织中BDNF水平的影响
A: 蛋白印迹结果图。B: 各组大鼠BDNF水平柱状图。
BDNF: 脑源性神经营养因子。与对照组相比, *P＜0.05, ***P＜0.001; 与模型组相比, ###P＜0.001;
与DEX高剂量组相比, △△△P＜0.001。![]()
图 3 miR-182-5p与BDNF的3′UTR靶向结合
A: 利用生物信息学分析miR-182-5p与BDNF的3′UTR的结合位点; B: 利用双荧光素酶报告基因实验检测miR-182-5p与BDNF的靶向关系。miR-NC: miR-182-5p对照; miR-182-5p mimic: miR-182-5p模拟剂; BDNF-WT: 野生型pmiR-GLO-BDNF-3′UTR; BDNF-MUT: 突变载体pmiR-GLO-BDNF-3′UTRM; miR-182-5p: 微小RNA-18-5p; BDNF: 脑源性神经营养因子。与miR-NC比较, ***P＜0.001。
表 1 qRT-PCR引物序列
基因名称 引物序列(5′-3′) miR-182-5p 正向 GCCGAGTTTGGCAATGGTAGA 反向 CTCAACTGGTGTCGTGGA U6 正向 CTCGCTTCGGCAGCACATATACT 反向 ACGCTTCACGAATTTGCGTGTC 
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表 2 各组大鼠术后不同时点Morris水迷宫测试逃避潜伏期比较(x±s)
s 组别 n 术后2 d 术后3 d 术后4 d 术后5 d 对照组 10 33.41±10.61 35.28±11.56 34.05±11.21 33.12±11.71 模型组 10 75.06±18.76* 64.12±16.23* 53.27±15.22* 45.49±14.76* DEX低剂量组 10 64.51±15.21*# 56.67±16.20*# 48.21±14.51*# 40.21±13.67*# DEX中剂量组 10 56.85±15.96*#△ 50.07±16.34*#△ 38.47±13.42#△ 36.16±12.46#△ DEX高剂量组 10 51.24±15.32*#△▲ 44.73±14.52*#△▲ 35.36±12.43#△ 34.25±11.59#△ DEX+miR-182-5p模拟剂组 10 68.78±14.83*◇ 62.15±16.11*◇ 49.17±12.28*◇ 41.34±11.34*◇ DEX: 右美托咪定; miR-182-5p: 微小RNA-182-5p。与对照组相比, *P＜0.05; 与模型组相比, #P＜0.05; 与DEX低剂量组相比,
△P＜0.05; 与DEX中剂量组相比, ▲P＜0.05; 与DEX高剂量组相比, ◇P＜0.05。
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表 3 各组大鼠术后不同时点NSS评分比较(x±s)
分 组别 n 术后1 d 术后3 d 术后7 d 对照组 10 2.23±0.32 1.73±0.36 1.70±0.26 模型组 10 7.15±0.93* 9.53±0.83* 8.23±0.72* DEX低剂量组 10 7.16±1.07* 6.45±0.60*# 5.21±0.54*# DEX中剂量组 10 7.12±0.96* 5.08±0.64*#△ 4.46±0.47*#△ DEX高剂量组 10 7.04±1.03* 4.74±0.72*#△▲ 3.35±0.42*#△▲ DEX+miR-182-5p模拟剂组 10 7.14±1.05* 6.51±0.61*◇ 5.31±0.58*◇ DEX: 右美托咪定; miR-182-5p: 微小RNA-182-5p; NSS: 神经功能缺损评估量表。
与对照组相比, * P＜0.05; 与模型组相比, #P＜0.05; 与DEX低剂量组相比, △P＜0.05;
与DEX中剂量组相比, ▲P＜0.05; 与DEX高剂量组相比, ◇P＜0.05。
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