Relationships of serum Xenin-25 and activin A expression levels with pregnancy outcome in patients with gestational diabetes mellitus
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摘要:目的
探讨妊娠期糖尿病(GDM)患者血清赛宁-25(Xenin-25)、激活素A(activin A)表达水平与妊娠结局的关系。
方法选取2020年12月—2023年2月本院收治的269例GDM孕妇为研究对象，检测血清Xenin-25、activin A水平，记录妊娠结局。根据妊娠结局的不同将GDM患者分为妊娠结局不良组(91例)和妊娠结局良好组(178例)。分析GDM患者不良妊娠结局的影响因素以及Xenin-25、activin A预测GDM妊娠结局的价值。
结果妊娠结局不良组年龄、孕前体质量指数(BMI)、不良孕产史占比以及空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、activin A水平高于妊娠结局良好组，血清Xenin-25水平低于妊娠结局良好组，差异有统计学意义(P < 0.05)。高HbA1c与高activin A水平是GDM患者妊娠结局的危险因素(P < 0.05), 高Xenin-25是妊娠结局的保护因素(P < 0.05)。Xenin-25、activin A预测GDM患者不良妊娠结局的曲线下面积分别为0.895、0.865, 二者联合预测的曲线下面积为0.981, 高于Xenin-25或activin A单独预测(P < 0.05)。
结论GDM患者血清Xenin-25、activin A与不良妊娠结局有关，可作为妊娠结局预测的标志物。
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationships of serum levels of Xenin-25 and activin A with pregnancy outcomes in patients with gestational diabetes mellitus (GDM).
MethodsA total of 269 pregnant women with GDM admitted to our hospital between December 2020 and February 2023 were enrolled. Serum levels of Xenin-25 and activin A were measured, and pregnancy outcomes were recorded. Based on pregnancy outcomes, patients were divided into poor pregnancy outcome group (91 cases) and good pregnancy outcome group (178 cases). The influencing factors of adverse pregnancy outcomes of GDM patients and the predictive value of Xenin-25 and activin A for GDM pregnancy outcomes were analyzed.
ResultsThe poor pregnancy outcome group had higher age, pre-pregnancy body mass index (BMI), proportion of adverse obstetric history, as well as levels of fasting plasma glucose (FPG), glycated hemoglobin (HbA1c), and activin A compared to the good pregnancy outcome group, and serum level of Xenin-25 was lower in the poor pregnancy outcome group (P < 0.05). High HbA1c and high activin A levels were identified as risk factors for pregnancy outcomes in GDM patients, while high Xenin-25 was a protective factor for pregnancy outcomes (P < 0.05). The areas under the curve (AUCs) for predicting adverse pregnancy outcomes in GDM patients using Xenin-25 and activin A were 0.895 and 0.865, respectively, while the AUC for combined prediction was 0.981, which was higher than that of Xenin-25 or activin A alone(P < 0.05).
ConclusionXenin-25 and activin A in GDM patients are associated with adverse pregnancy outcomes and can serve as biomarkers for predicting pregnancy outcomes.
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妊娠期糖尿病(GDM)是一种常见的妊娠期慢性疾病，会增加不良妊娠结局的风险，且被诊断为GDM的孕妇人数攀升[1]。评估不良妊娠结局风险并采取预防措施，对于改善GDM患者的妊娠结局至关重要。Xenin-25是一种多肽，能够促进β细胞的存活与增殖，具有促胰岛素的作用[2]。激活素A(activin A)是一种双亚基蛋白，属于转化生长因子β超家族，能与循环卵泡抑素结合，共同调节β细胞存活，在葡萄糖稳态调节及炎症过程中扮演着重要角色[3]。既往研究[4]表明，肥胖儿童和1型糖尿病患者血清activin A水平显著升高。此外，糖尿病前期患者血清activin A水平与稳态模型胰岛素抵抗指数及颈动脉内膜中膜厚度呈正相关[5]。然而，关于Xenin-25和activin A在GDM妊娠结局中的预测价值的研究尚显不足。本研究检测GDM患者血清中Xenin-25和activin A的水平，以确定其与GDM妊娠结局的关系。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年12月—2023年2月本院收治的269例GDM孕妇为研究对象。根据妊娠结局的不同将GDM患者分为妊娠结局不良组(91例)和妊娠结局良好组(178例)。纳入标准: ①根据《妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)》[6]中经口服葡萄糖耐量试验证实为GDM者; ②胎龄24~28周者; ③年龄20~40岁者; ④单胎妊娠孕妇。排除标准: ①妊娠前期糖尿病者; ②妊娠24周前或28周后进行75 g口服葡萄糖耐量试验者; ③妊娠期间合并严重妊娠并发症(羊水栓塞、胎盘早剥、前置胎盘等)者; ④有先天性遗传疾病者; ⑤患者有慢性高血压、心血管疾病、泌尿生殖疾病、胃肠道疾病、自身免疫性疾病或肿瘤等; ⑥合并甲状腺功能亢进或减退等内分泌疾病者; ⑦多囊卵巢综合征者; ⑧严重外伤或感染者; ⑨使用糖皮质激素等可能影响血糖水平药物者。GDM孕妇入组前均知晓本研究的内容和目的，并签署知情同意书。本研究获得医院伦理委员会审查通过(审批号: 20201015)。
1.2 仪器与试剂
EnVision多模式全自动酶标仪购自英国珀金埃尔默公司, Xenin-25试剂盒购自北京博蕾德生物科技有限公司, activin A试剂盒购自泉州市九邦生物科技有限公司。使用仪器包括Avanti JXN-30智能型高效离心机(美国贝克曼库尔特公司)、AU5800全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司)、Alinity i i2000sr全自动化学发光免疫分析仪(美国雅培公司)、Afinion AS100床旁糖化血红蛋白分析仪(中国美艾利尔医疗器械有限公司)。
1.3 方法
实验室检测: 采集空腹外周静脉血置于无抗凝剂试管中，室温下静置，血液标本凝固后，采用Nunc 5 mL移液管(美国赛默飞公司)取血液标本上层液于EP管中离心(3 000 r/min, 半径10 cm, 离心10 min)获得血清。采用酶联免疫吸附试验检测血清Xenin-25、activin A水平。检测糖脂代谢指标，包括甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)水平等。采用糖化血红蛋白分析仪检测糖化血红蛋白(HbA1c)水平。所有操作严格按照试剂盒说明书和仪器标准操作程序进行。
妊娠结局: 记录GDM患者不良妊娠结局，包括妊娠高血压[妊娠20周后收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、舒张压≥90 mmHg, 但无蛋白尿]、产后出血(阴道分娩后24 h内失血≥500 mL或剖宫产后24 h内失血≥1 000 mL)、早产(孕28~37周分娩)、巨大儿(出生体质量>4 000 g)、大胎龄儿(出生体质量大于同胎龄儿平均体质量第90个百分位数)、新生儿窒息(Apgar评分＜8分)和死亡等[7]。
临床资料收集: 收集GDM孕妇年龄、孕前体质量指数(BMI)、孕期体质量增加、不良孕产史(自然流产、胚胎停育、产后大出血、死胎、畸形胎)、入组孕周、糖尿病家族史、收缩压、舒张压和实验室指标。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0版统计学软件分析数据, Xenin-25、activin A等服从正态分布的连续变量采用(x±s)表示，行Student-t检验。分类变量以[n(%)]表示，行卡方检验。采用多因素Logistic回归分析确定GDM不良妊娠结局的影响因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，获得Xenin-25、activin A预测GDM妊娠结局的临界值、敏感度和特异度。检验水准为α=0.05, P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 不同妊娠结局GDM患者基线资料比较
91例妊娠结局不良组中，妊娠高血压23例，产后出血11例，早产26例，巨大儿18例，大胎龄儿9例，新生儿窒息4例，无死亡病例。妊娠结局不良组年龄、孕前BMI、不良孕产史占比以及FPG、HbA1c水平高于妊娠结局良好组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 1。
表 1 不同妊娠结局GDM患者基线资料比较(x±s)[n(%)]基线资料 分类 妊娠结局不良组(n=91) 妊娠结局良好组(n=178) t/χ2 P 年龄/岁 34.15±3.06 32.96±2.18 3.677 ＜0.001 孕前BMI/(kg/m2) 24.12±2.02 22.86±2.13 4.670 ＜0.001 孕期体质量增加/kg 8.32±1.67 7.98±1.73 1.543 0.124 入组孕周/周 30.12±1.02 30.21±1.13 0.638 0.524 糖尿病家族史 有 21(23.08) 43(24.16) 0.039 0.844 无 70(76.92) 135(75.84) 不良孕产史 有 25(27.47) 26(14.61) 6.487 0.011 无 66(72.53) 152(85.39) 血压 收缩压/mmHg 121.02±8.46 120.38±7.95 0.611 0.542 舒张压/mmHg 73.25±6.34 72.98±6.27 0.333 0.740 糖脂代谢指标 TG/(mmol/L) 2.97±0.21 2.93±0.20 0.019 0.985 TC/(mmol/L) 4.92±0.63 4.89±0.58 0.390 0.697 FPG/(mmol/L) 8.21±1.35 7.21±1.06 6.656 ＜0.001 FINS/(pmol/mL) 13.62±2.49 13.47±2.38 0.481 0.631 HbA1c/% 7.91±1.06 6.35±1.24 10.238 ＜0.001 BMI: 体质量指数; TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; FPG: 空腹血糖; FINS: 空腹胰岛素; HbA1c: 糖化血红蛋白。 2.2 不同妊娠结局的GDM患者血清Xenin-25、activin A表达水平比较
妊娠结局不良组血清Xenin-25水平低于妊娠结局良好组，activin A水平高于妊娠结局良好组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 2。
表 2 不同妊娠结局的GDM患者血清Xenin-25、activin A表达水平比较(x±s)组别 n Xenin-25/(pg/mL) activin A/(ng/mL) 妊娠结局不良组 91 86.15±20.43 56.32±12.41 妊娠结局良好组 178 138.46±38.19* 33.15±10.57* Xenin-25: 血清赛宁-25; activin A: 激活素A。
与妊娠结局不良组比较, * P＜0.05。2.3 GDM患者不良妊娠结局的多因素分析
以GDM患者妊娠结局为因变量(赋值: 0=良好, 1=不良)，以年龄、孕前BMI、不良孕产史(赋值: 0=无, 1=有)、FPG、HbA1c、Xenin-25、activin A为自变量，连续性变量原值代入，未进行赋值，构建多因素Logistic回归方程，应用向后逐步法筛选变量。结果显示，高HbA1c和高activin A水平是GDM患者妊娠结局的危险因素(P＜0.05), 高Xenin-25水平是妊娠结局的保护因素(P＜0.05), 见表 3。
表 3 GDM患者不良妊娠结局的多因素Logistic回归分析变量 β SE Wald2 OR(95%CI) P 常量 14.352 4.092 12.301 — ＜0.001 HbA1c 1.352 0.465 8.453 3.865(1.553~9.616) ＜0.001 activin A 0.705 0.320 4.853 2.023(1.081~3.789) 0.020 Xenin-25 -0.685 0.275 6.204 0.504(0.294~0.864) ＜0.001 HbA1c: 糖化血红蛋白; activin A: 激活素A; Xenin-25: 血清赛宁-25。 2.4 Xenin-25、activin A预测GDM患者不良妊娠结局的价值
Xenin-25、activin A预测GDM患者不良妊娠结局的曲线下面积分别为0.895、0.865, 联合预测的曲线下面积为0.981, 高于Xenin-25或activin A单独预测(Z=5.313、4.423, P＜0.05), 见表 4和图 1。
表 4 Xenin-25、activin A预测GDM患者不良妊娠结局的价值指标 曲线下面积(95%CI) 临界值 灵敏度/% 特异度/% 约登指数 Xenin-25 0.895(0.852~0.929) 108.46 pg/mL 83.52 84.83 0.684 activin A 0.865(0.818~0.903) 46.81 ng/mL 85.71 87.60 0.733 联合预测 0.981(0.957~0.994) — 96.70 83.71 0.804 3. 讨论
GDM会对孕产妇和新生儿产生不良影响，包括早产、先兆子痫及新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿低血糖、入住新生儿重症监护病房、宫内生长受限、先天性异常等近期影响[8-9]。远期影响包括母婴罹患代谢性疾病的风险增加。研究[10-11]显示, GDM患者产后发生2型糖尿病的风险较非GDM人群增加约7倍，发生心血管和冠状动脉疾病的风险增加约4倍。有效管理GDM对预防不良妊娠结局至关重要，故探讨其相关标志物十分必要。
肠-胰岛素轴在调节胰岛β细胞胰岛素分泌中起关键作用[12]。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是主要的肠促胰岛素激素。GLP-1由回肠远端和结肠L细胞释放, GIP则由十二指肠和空肠的K细胞分泌。进食后, GLP-1和GIP释放入血，增强葡萄糖刺激的胰岛素释放，此现象称为肠促胰岛素效应[13]。Xenin-25与GIP一样由肠道K细胞产生，在进食时分泌，能激活胰岛β细胞，增加循环中GIP水平，进而增加基础胰岛素和葡萄糖刺激下的胰岛素释放，增强肠促胰岛素效应[14]。肠神经末梢与肠内分泌细胞紧密接触，当神经末梢暴露于高浓度Xenin-25的组织液中时, GIP的促胰岛素释放作用增强，使2型糖尿病患者的血糖水平降低。此外, Xenin-25还与GIP协同作用，上调下丘脑原癌基因c-fos的表达，调节进食行为[15]。在脂质代谢调节方面, Xenin-25可刺激脂肪分解，减少脂肪储存[16]。在正常糖耐量和糖耐量受损受试者中, Xenin-25可提高胰岛素分泌率和血浆胰高血糖素水平[17-18]。本研究发现, Xenin-25水平与GDM不良妊娠结局相关。妊娠结局不良组血清Xenin-25水平低于妊娠结局良好组，推测Xenin-25缺乏可能加剧糖代谢紊乱，从而导致不良结局。但Xenin-25参与GDM不良妊娠结局的具体机制尚不清楚。因此，低Xenin-25水平可能导致胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌减弱，脂质代谢紊乱，进而加剧高血糖和胰岛素抵抗，最终导致不良妊娠结局。
activin A是一种多效细胞因子，参与胚胎发育、干细胞维持和分化、造血、细胞增殖和组织纤维化等病理、生理过程。研究[19]发现，血糖调节异常、空腹血糖受损、糖耐量受损的个体中activin A升高，提示activin A在葡萄糖调节中发挥着关键作用。activin A升高被认为是糖尿病前期和糖尿病的独立危险因素[20]。本研究发现，GDM患者血清activin A水平升高与不良妊娠结局有关，说明activin A也参与GDM发病以及进展过程。activin A与卵泡抑素参与GDM患者的糖脂代谢调节, activin A表达上调而卵泡抑素表达缺失会促进祖细胞向脂肪细胞分化，增加内脏脂肪量，同时抑制胰岛β细胞增生，降低葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，从而加剧糖脂代谢紊乱[21]。本研究认为, GDM发病过程中activin A应激性表达上调，引起activin A-卵泡抑素轴异常，导致血糖控制不良和不良妊娠结局。
本研究ROC曲线分析结果显示, Xenin-25和activin A在GDM妊娠结局预测中均有较高价值，可作为GDM妊娠结局预测的标志物，可指导临床治疗和预后。多因素Logistic回归分析结果显示，高HbA1c与GDM不良妊娠结局有关，说明血糖控制不良可能增高不良妊娠结局风险。分析原因为血糖控制不良，持续高血糖抑制胚胎发育，破坏母体血管内皮结构和功能，引起全身代谢紊乱，从而增高妊娠并发症风险，导致不良妊娠结局[22]。
综上所述, GDM患者血清Xenin-25水平降低, activin A水平增高与血糖控制不良有关，是GDM妊娠结局不良的危险因素，因此Xenin-25联合activin A在GDM妊娠结局预测中具有较高的价值。检测Xenin-25和activin A有助于了解GDM孕妇血糖控制情况和不良妊娠结局风险，对改善GDM孕妇和围生儿结局有重要意义。本研究证实了Xenin-25、activin A与GDM有关，但尚不清楚Xenin-25、activin A在GDM中的作用机制，有待进一步开展基础研究加以证实。
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表 1 不同妊娠结局GDM患者基线资料比较(x±s)[n(%)]
基线资料 分类 妊娠结局不良组(n=91) 妊娠结局良好组(n=178) t/χ2 P 年龄/岁 34.15±3.06 32.96±2.18 3.677 ＜0.001 孕前BMI/(kg/m2) 24.12±2.02 22.86±2.13 4.670 ＜0.001 孕期体质量增加/kg 8.32±1.67 7.98±1.73 1.543 0.124 入组孕周/周 30.12±1.02 30.21±1.13 0.638 0.524 糖尿病家族史 有 21(23.08) 43(24.16) 0.039 0.844 无 70(76.92) 135(75.84) 不良孕产史 有 25(27.47) 26(14.61) 6.487 0.011 无 66(72.53) 152(85.39) 血压 收缩压/mmHg 121.02±8.46 120.38±7.95 0.611 0.542 舒张压/mmHg 73.25±6.34 72.98±6.27 0.333 0.740 糖脂代谢指标 TG/(mmol/L) 2.97±0.21 2.93±0.20 0.019 0.985 TC/(mmol/L) 4.92±0.63 4.89±0.58 0.390 0.697 FPG/(mmol/L) 8.21±1.35 7.21±1.06 6.656 ＜0.001 FINS/(pmol/mL) 13.62±2.49 13.47±2.38 0.481 0.631 HbA1c/% 7.91±1.06 6.35±1.24 10.238 ＜0.001 BMI: 体质量指数; TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; FPG: 空腹血糖; FINS: 空腹胰岛素; HbA1c: 糖化血红蛋白。 
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表 2 不同妊娠结局的GDM患者血清Xenin-25、activin A表达水平比较(x±s)
组别 n Xenin-25/(pg/mL) activin A/(ng/mL) 妊娠结局不良组 91 86.15±20.43 56.32±12.41 妊娠结局良好组 178 138.46±38.19* 33.15±10.57* Xenin-25: 血清赛宁-25; activin A: 激活素A。
与妊娠结局不良组比较, * P＜0.05。
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表 3 GDM患者不良妊娠结局的多因素Logistic回归分析
变量 β SE Wald2 OR(95%CI) P 常量 14.352 4.092 12.301 — ＜0.001 HbA1c 1.352 0.465 8.453 3.865(1.553~9.616) ＜0.001 activin A 0.705 0.320 4.853 2.023(1.081~3.789) 0.020 Xenin-25 -0.685 0.275 6.204 0.504(0.294~0.864) ＜0.001 HbA1c: 糖化血红蛋白; activin A: 激活素A; Xenin-25: 血清赛宁-25。
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表 4 Xenin-25、activin A预测GDM患者不良妊娠结局的价值
指标 曲线下面积(95%CI) 临界值 灵敏度/% 特异度/% 约登指数 Xenin-25 0.895(0.852~0.929) 108.46 pg/mL 83.52 84.83 0.684 activin A 0.865(0.818~0.903) 46.81 ng/mL 85.71 87.60 0.733 联合预测 0.981(0.957~0.994) — 96.70 83.71 0.804
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