Relationship between morphometric parameters of the cerebral cortex and the efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation in treating tardive dyskinesia
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摘要:目的
探讨大脑皮质形态学参数与重复经颅磁刺激(rTMS)对迟发性运动障碍(TD)疗效的关系。
方法选取105例行基础治疗的精神分裂症伴TD患者为研究对象，并随机分为A组(n=35)、B组(n=35)和C组(n=35)。A组给予rTMS 1 Hz治疗, B组给予rTMS 10 Hz治疗, C组给予伪刺激治疗, 3组均治疗12周。治疗前后，采用不自主运动量表(AIMS)评估TD的严重程度。采用神经心理状态可重复测试量表(RBANS)和中文版阳性阴性症状评定量表(PANSS)评估患者的神经心理状态与症状轻重程度。使用磁共振成像(MRI)设备扫描患者左侧前额叶皮质区，获得皮质厚度、表面积和体积参数。采用Pearson相关性分析法分析TD患者皮质形态学参数与rTMS对TD疗效的关系。
结果治疗后, 3组AIMS评分低于治疗前，且A组低于B组、C组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后, 3组RBANS评分高于治疗前, PANSS评分低于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后, A组RBANS评分高于B组、C组，且B组高于C组，差异有统计学意义(P < 0.05); A组PANSS评分低于B组、C组，且B组低于C组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后, A组、B组皮质形态学参数(皮质厚度、表面积、体积)大于治疗前，且A组大于B组，差异有统计学意义(P < 0.05)。A组疗效与皮质厚度、表面积及体积呈正相关(P < 0.05)。
结论大脑左侧前额叶皮质形态学参数与rTMS对TD的疗效相关。rTMS(1 Hz)可促进运动皮质结构重塑，提高TD患者治疗效果。
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between morphometric parameters of the cerebral cortex and the efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in the treatment of tardive dyskinesia (TD).
MethodsA total of 105 schizophrenic patients with TD undergoing basic treatment were enrolled, and randomly divided into group A (n=35), group B (n=35) and group C (n=35). Group A received rTMS at 1 Hz, group B received rTMS at 10 Hz, and group C received sham stimulation. All groups were treated for 12 weeks. The severity of TD was assessed using the Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) before and after treatment. The Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) and the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) in Chinese were used to evaluate patients' neuropsychological status and symptom severity. magnetic resonance imaging (MRI) was employed to scan the left prefrontal cortex of patients to obtain parameters of cortical thickness, surface area and volume. Pearson correlation analysis was used to analyze the relationship between cortical morphological parameters and the efficacy of rTMS for TD in patients.
ResultsAfter treatment, AIMS scores in the three groups were significantly lower than before treatment, and the group A was significantly lower than the group B and group C (P < 0.05). After treatment, RBANS scores were significantly higher and PANSS scores were significantly lower in three groups than before treatment (P < 0.05). After treatment, the RBANS score of the group A was significantly higher than that of the group B and group C, and the group B was significantly higher than the group C (P < 0.05); the PANSS score of the group A was significantly lower than that of the group B and group C, and the group B was significantly lower than the group C (P < 0.05). After treatment, cortical morphological parameters (cortical thickness, surface area and volume) in the group A and group B were significantly higher than before treatment, and the group A was significantly higher than the group B (P < 0.05). The therapeutic effect of the group A was positively correlated with cortical thickness, surface area and volume (P < 0.05).
ConclusionThe morphometric parameters of the left prefrontal cortex are associated with the efficacy of rTMS in treating TD. The rTMS at 1 Hz can facilitate structural remodeling of the motor cortex, thereby improving treatment outcomes for TD patients.
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约20%颅脑损伤为重型颅脑损伤，继发肺部感染是重型颅脑损伤术后最常见的并发症，也是导致死亡的主要原因之一。降钙素原(PCT)是目前诊断及预测感染的重要指标[1]。C反应蛋白(CRP)属于急性时相蛋白，常用于急性感染的筛查[2]。白蛋白(ALB)属于机体基础的生命物质，颅脑损伤后应激状态下的高消耗使其水平降低，会增高多种并发症的发生风险[3]。CRP与ALB的比值(CRP/ALB)能综合反映机体的炎症水平及营养状况，可用于重症患者感染及预后的评价[3]。髓样细胞表达的激发受体-1(TREM-1)是近年来发现的新型炎症继发受体，其可溶形式sTREM-1在炎症发生、发展中发挥重要作用[4]。本研究采用前瞻性研究方法，分析动态监测下早期相关检验指标对重型颅脑损伤术后肺部感染的预测价值，探讨其与感染程度、病情进展的关系，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
采用前瞻性研究方法，选取2019年1月—2020年7月手术治疗的196例重型颅脑损伤患者为研究对象。纳入标准: ①所有患者均经头颅CT、磁共振成像(MRI)等检查符合《中国重型颅脑创伤早期康复管理专家共识(2017)》[5]中的重型颅脑损伤诊断标准，格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分3~8分; ②患者均于外伤后6 h内入院接受诊治，有明显神经系统损伤阳性症状及体征; ③既往无慢性感染性疾病史者，近期未发生急性感染，入院前无感染征象; ④患者或家属签订知情同意书，自愿参与本研究，并获得院伦理委员会批准。排除标准: ①伴有自身免疫性疾病、超敏反应性疾病、肿瘤、器官移植以及近期接受过免疫抑制剂治疗者; ②合并脑、心、肝、肾等脏器严重基础疾病及糖尿病血糖控制不佳者; ③合并胸、腹及四肢等其他部位严重损伤者; ④未能完成临床诊疗，中途自动出院或入院后7 d内死亡者。196例患者中男110例，女86例，年龄16~77岁，平均(45.47±14.58)岁; 交通伤83例，跌伤23例，坠落伤30例，挤压伤18例，暴力伤22例，其他20例; 硬膜下血肿39例，硬膜下血肿伴脑挫裂伤65例，硬膜外血肿24例，脑内血肿20例，原发性脑干伤11例，脑挫裂伤25例，弥漫性轴索损伤12例。
1.2 治疗方法
根据患者一般情况、查体及影像学检查结果制订治疗方案，均常规行大骨瓣开颅手术，同时给予脱水(20%甘露醇125 mL, 每6 h 1次，快速静脉滴注)、止血(巴曲亭粉针2 ku, 2次/d, 静脉注射，连用3 d)、脑保护[尼莫地平注射液50 mL/d, 1次/d, 0.5 μg/(kg·min)微量泵注入，连用14 d, 治疗过程中注意对血压进行监测]、营养支持[术后第1天鼻胃管给予能全力营养液300 mL, 速度为40~50 mL/h, 并根据患者耐受情况逐渐增加营养液量，直至达到目标热量25~30 kcal/(kg·d), 并注意监测胃内潴留情况]及对症治疗等。对于术后明确诊断为肺部感染的患者，均严格按照《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》[6]中用药指导方案进行治疗，在行病原学检测后先给予经验性抗感染治疗，对有明确感染病原菌者，根据病原菌、药敏试验以及经验性抗感染治疗效果酌情调整用药方案。
1.3 观察指标及检测方法
监测并记录术后1、3、5 d患者血清PCT、CRP、ALB、sTREM-1及CRP/ALB水平，记录患者术后肺部感染情况，监测并记录肺部感染诊断时临床肺部感染评分(CPIS)、全身炎症反应综合征(SIRS)修正评分(ASS)。术后1、3、5 d及肺部感染诊断时，分别抽取肘静脉血4 mL, 3 000转/min离心10 min, 分离血清待检。血清PCT采用化学发光法测定; 血清CRP应用全自动特定蛋白分析仪测定，采用速率散射比浊法; 血清ALB应用全自动生化分析仪测定，采用免疫比浊法; 血清sTREM-1应用酶标仪测定，采用ELISA法。上述检测均严格按照试剂盒说明书要求进行操作。
1.4 统计学处理
应用SPSS 18.0统计学软件包对所有数据进行处理，计数资料比较采用卡方检验，等级资料比较采用秩和检验; 计量资料符合正态分布采用(x±s)表示, 2组间比较采用t检验或秩和检验，不符合正态分布采用M(P25, P75)表示, 2组间比较采用Mann-Whitney U检验; 计量资料相关性采用Pearson相关分析; 重型颅脑损伤术后肺部感染的危险因素采用二元Logistic逐步回归分析; 绘制受试者工作特征(ROC)曲线，分析各检验指标对术后肺部感染的预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者术后肺部感染情况及基础资料
196例重型颅脑损伤术后患者中，出现肺部感染者76例(38.78%), 设为肺部感染组，感染发生时间为术后6~13 d, 中位数为7 d (7, 10); 将无肺部感染的120例患者设为无肺部感染组。2组患者年龄、气管切开、误吸、机械通气时间、术后GCS评分、术后急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHE Ⅱ)比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 肺部感染组与无肺部感染组患者基线资料比较基线资料 肺部感染组(n=76) 无肺部感染组(n=120) χ2/t P 性别 男 41 69 0.238 0.625 女 35 51 年龄 ≥60岁 42 46 5.391 0.020 < 60岁 34 74 高血压 有 19 25 0.464 0.496 无 57 95 糖尿病 有 17 19 1.325 0.250 无 59 101 高血脂 有 25 32 0.875 0.350 无 51 88 气管切开 有 53 64 5.204 0.023 无 23 56 误吸 有 30 31 4.039 0.044 无 46 89 机械通气时间/d 10.37±4.21 7.64±3.17 5.162 0.001 术后GCS评分/分 5.23±1.68 6.44±1.49 5.270 0.001 术后APACHE Ⅱ评分/分 21.54±7.85 16.47±5.76 5.204 0.001 GCS: 格拉斯哥昏迷量表; APACHE Ⅱ: 急性生理与慢性健康评分Ⅱ。 2.2 患者术后早期血清各指标水平
肺部感染组患者血清PCT、CRP、sTREM-1及CRP/ALB水平均随时间延长而逐渐升高，而无肺部感染组患者上述指标呈先升高、后降低的趋势，且术后3、5 d各指标低于肺部感染组患者(P < 0.05或P < 0.01); 2组ALB均逐渐降低，肺部感染组术后5 d血清ALB低于无肺部感染组，差异有统计学意义(P=0.047)。见表 2。
表 2 重型颅脑损伤术后患者早期各检验指标变化组别 时点 PCT/(ng/mL) CRP/(mg/L) ALB/(g/L) sTREM-1/(ng/L) CRP/ALB/(mg/g) 肺部感染组(n=76) 术后1 d 0.43±0.21 62.15±24.39 36.15±11.34 37.45±10.68 1.72±0.49 术后3 d 0.59±0.27 80.34±29.47 34.21±10.17 45.67±15.39 2.35±0.88 术后5 d 0.86±0.41 98.24±39.47 31.47±9.06 58.59±20.75 3.44±1.37 无肺部感染组(n=120) 术后1 d 0.41±0.19 57.36±23.45 36.59±11.68 36.14±10.51 1.57±0.44 术后3 d 0.49±0.24** 72.45±25.14* 35.74±11.33 41.59±12.51* 1.94±0.67** 术后5 d 0.43±0.26** 68.31±25.66** 34.46±10.89* 38.81±11.17** 1.78±0.63** PCT: 降钙素原; CRP: C反应蛋白; ALB: 白蛋白; sTREM-1: 可溶性髓样细胞表达的激发受体-1; CRP/ALB: C反应蛋白与白蛋白比值。
与肺部感染组比较, *P < 0.05, **P < 0.01。2.3 重型颅脑损伤术后肺部感染的危险因素
以肺部感染(0=无，1=有)为因变量，以单因素分析中P < 0.10的指标为自变量，建立二元Logistic逐步回归分析模型，结果显示，机械通气时间、术后GCS评分、术后APACHE Ⅱ评分以及术后5 d血清PCT、sTREM-1及CRP/ALB水平是重型颅脑损伤术后肺部感染的独立危险因素(P < 0.05)。见表 3。
表 3 重型颅脑损伤术后肺部感染危险因素的Logistic逐步回归分析变量 β S.E. Wald χ2 P OR(95%CI) 机械通气时间 0.873 0.308 8.034 0.005 2.394(1.309~4.379) 术后GCS评分 -0.271 0.112 5.854 0.035 0.762(0.612~0.950) 术后APACHE Ⅱ评分 0.687 0.272 6.379 0.009 1.988(1.166~3.388) 术后5 d PCT 3.842 0.903 18.102 0.001 46.618(7.800~278.628) 术后5 d sTREM-1 0.033 0.014 5.556 0.036 1.033(1.005~1.062) 术后5 d CRP/ALB 1.386 0.312 19.734 0.001 3.999(2.169~7.371) 常量 -8.476 1.261 45.180 0.001 0 GCS: 格拉斯哥昏迷量表; APACHE Ⅱ: 急性生理与慢性健康评分Ⅱ; PCT: 降钙素原;
sTREM-1: 可溶性髓样细胞表达的激发受体-1; CRP/ALB: C反应蛋白与白蛋白比值。2.4 术后5 d血清相关指标对肺部感染的预测价值
ROC曲线显示，单独检测时，术后5 d血清CRP/ALB预测的曲线下面积(AUC)值、约登指数、特异度最高, sTREM-1预测的敏感度最高。采用Logistic回归模型将各指标转化得到联合检测预测概率的预测变量PRE_1, 并得到3个指标对术后肺部感染预测值回归方程为: P=1/[1+e-(-8.075+4.001X1+0.035X2+1.522X3)](X1、X2、X3分别为PCT、sTREM-1、CRP/ALB), 将每组各指标数据代入方程得到预测概率值P, P值≥预测变量PRE_1的临界值即预测肺部感染。联合检测AUC、约登指数、灵敏度、特异度均高于单独检测。见表 4、图 1。
表 4 术后5 d血清PCT、sTREM-1、CRP/ALB对术后肺部感染预测的效能参数指标 临界值 约登指数 敏感度 特异度 AUC(95%CI) 术后5 d血清PCT 0.650 0.416 0.658 0.758 0.792(0.727~0.857) 术后5 d血清sTREM-1 42.990 0.564 0.789 0.775 0.816(0.747~0.884) 术后5 d血清CRP/ALB 2.560 0.688 0.763 0.925 0.865(0.805~0.925) 联合检测PRE_1 0.396 0.858 0.908 0.950 0.962(0.930~0.994) 2.5 CPIS评分、ASS评分与术后5 d相关指标水平的关系
肺部感染诊断时CPIS评分(4~10分)中位数为6分(5, 8), ASS评分(3~15分)中位数为7分(5.25, 8), 均与术后5 d PCT、sTREM-1、CRP/ALB水平呈显著正相关(CPIS评分: r=0.413、0.566、0.615, P=0.001、0.001、0.001; ASS评分: r=0.441、0.467、0.563, P=0.001、0.001、0.001)。
3. 讨论
重型颅脑损伤病情危重，对肺部感染进行早期预测，并采取积极有效的防控措施，对改善临床预后具有重要意义[7]。近年来，炎症标志物检测已成为肺部感染早期诊断的重要手段，以PCT、CRP检测最为常见。对于严重外伤患者，在细胞毒素和其他炎症介质刺激下，血清PCT也可出现一定程度的升高，且往往会在72 h后降至正常[8], 单独检测可能会影响诊断准确性。CRP特异性同样较低，在有组织损伤、非感染性炎症时同样升高。因此，临床常联合其他指标对细菌感染进行早期诊断。ALB是临床评价机体营养状态最可靠的指标，研究[9]发现血清ALB水平与危重症、感染病情进展及预后密切相关，常表现为ALB的大量消耗。CRP/ALB能对机体炎症及营养状态进行综合评价，对重症肺部感染诊断及预后判断具有较高的临床价值[10-11]。TREM-1在细菌感染过程中可通过基质金属蛋白酶的催化释放sTREM-1入血液，研究[12-13]显示sTREM-1与肺部感染、脓毒症等疾病的发生、发展及预后密切相关。
本研究结果显示，术后5 d血清PCT、sTREM-1及CRP/ALB水平均是术后肺部感染的独立危险因素，而肺部感染发生时间主要集中在术后7 d, 提示监测重型颅脑损伤术后5 d血清PCT、sTREM-1及CRP/ALB水平变化可能对肺部感染预测具有一定的临床价值，与既往研究[3, 8, 10]的结论基本一致。进一步绘制上述指标预测肺部感染的ROC曲线显示，术后5 d血清PCT、sTREM-1及CRP/ALB单独预测肺部感染的AUC均>0.7, 提示均具有良好的预测价值，其中CRP/ALB预测的AUC、约登指数、特异度最高(0.865、0.688、0.925), sTREM-1预测的灵敏度最高(0.789), 而3者联合检测AUC、约登指数、灵敏度、特异度分别为0.962、0.858、0.908、0.950, 均高于单独检测，对肺部感染的预测价值更高。本研究还发现肺部感染患者CPIS评分、ASS评分与术后5 d血清PCT、sTREM-1及CRP/ALB水平呈显著正相关，其中与CRP/ALB的相关性最好(r=0.615、0.563), 提示术后5 d血清PCT、sTREM-1评估肺部感染有一定价值，尤其是CRP/ALB水平或可取代CPIS评分、ASS评分对肺部感染程度及病情进展进行早期评价。本研究不足之处在于纳入样本量相对较少，相关数据可能存在偏倚，更可靠的结果有待后续深入探讨。
综上所述，术后5 d血清PCT、sTREM-1及CRP/ALB水平均可作为重型颅脑损伤术后肺部感染早期预测的有效依据，而联合检测预测价值更高，并有利于早期对肺部感染程度及病情进展的评估，但各指标是否与感染控制情况及短期预后存在一定相关性，以及检测时间点的选择，仍有待于进一步研究证实。
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表 1 3组患者的一般资料(x±s)
组别 n 年龄/岁 性别 病程/月 男/例 女/例 A组 35 61.8±4.9 20 15 19.2±5.8 B组 35 62.1±4.8 21 14 19.2±5.8 C组 35 62.3±5.2 19 16 18.4±6.3 
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表 2 3组治疗效果比较(x±s)
分 组别 n AIMS评分 治疗前 治疗后 A组 35 8.8±1.1 2.7±0.5* B组 35 8.1±1.6 3.2±0.4*# C组 35 8.3±1.4 3.4±0.8*# 与治疗前比较, * P < 0.05, 与A组比较, #P < 0.05。
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表 3 3组患者的神经心理状态和症状轻重程度比较
分 组别 n RBANS评分 PANSS评分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 A组 35 62.8±7.1 95.4±9.4* 93.3±8.6 55.3±7.6* B组 35 63.1±7.6 82.8±8.5*# 94.1±9.5 70.7±7.6*# C组 35 62.3±6.4 73.4±7.8*#△ 93.8±9.3 76.8±9.9*#△ RBANS: 神经心理状态可重复测试量表; PANSS: 中文版阳性阴性症状评定量表。
与治疗前比较, * P < 0.05; 与A组比较, #P < 0.05; 与B组比较, △P < 0.05。
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表 4 3组患者的大脑皮质形态学参数比较(x±s)
指标 时点 A组(n=35) B组(n=35) C组(n=35) 皮质厚度/mm 治疗前 2.33±0.12 2.35±0.13 2.34±0.12 治疗后 2.54±0.14* 2.38±0.14*# 2.33±0.11 表面积/mm2 治疗前 1 233.02±76.33 1 235.67±77.89 1 234.56±78.90 治疗后 1 298.25±75.84* 1 265.01±76.54*# 1 243.45±79.01 体积/mm3 治疗前 2 865.58±123.55 2 877.65±122.34 2 876.54±123.45 治疗后 2 990.55±118.88* 2 907.89±121.23*# 2 885.43±124.56 与治疗前比较, * P < 0.05; 与A组比较, #P < 0.05。
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表 5 3组患者的皮质形态学参数与疗效的相关性分析结果
参数 A组 B组 C组 皮质厚度 表面积 体积 皮质厚度 表面积 体积 皮质厚度 表面积 体积 r 0.734 0.718 0.783 0.312 0.286 0.325 0.103 0.098 0.112 P < 0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
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