Relationships of expression of high mobility group box 1 protein and toll-like receptor 4 in patients with clinical characteristics of refractory epilepsy and their predictive value
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摘要:目的
探讨高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、Toll样受体4(TLR4)表达与难治性癫痫患者临床特征相关性以及预测价值。
方法回顾性分析84例难治性癫痫患者临床资料并将其纳入观察组。同期选择35例行颅内减压术的高颅内压患者作为对照组。采用免疫组织化学法检测HMGB1、TLR4表达情况，采用尼氏染色法观察组织形态，同时分析相关实验结果。
结果观察组HMGB1和TLR4表达高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。观察组HMGB1、TLR4蛋白条带的光密度值与内参β-actin条带光密度值高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。TLR4表达强度与癫痫发作频率、发作持续时间、病程、发作类型有关，而HMGB1表达强度与癫痫发作频率、发作持续时间、病程有关。病灶组织中, TLR4表达与HMGB1的表达呈正相关，提示两者存在协同作用。受试者工作特征(ROC)曲线分析显示, TLR4蛋白、HMGB1蛋白预测难治性癫痫的曲线下面积(AUC)分别为0.888、0.923。
结论HMGB1、TLR4在难治性癫痫患者病灶中呈高表达，且两者表达强度呈正相关，能够在一定程度上预测疾病发生、发展情况，为难治性癫痫的诊疗提供了新的生物标志物。
Abstract:ObjectiveTo investigate the correlations of the expression of high mobility group box 1 protein (HMGB1) and toll-like receptor 4 (TLR4) with the clinical characteristics of patients with refractory epilepsy, as well as their predictive value.
MethodsA retrospective analysis was conducted on the clinical data of 84 patients with refractory epilepsy, and they were included in observation group. During the same period, 35 patients with intracranial hypertension undergoing craniectomy for decompression were selected as control group. Immunohistochemistry was used to detect the expressions of HMGB1 and TLR4, while Nissl staining was applied to observe tissue morphology. The relevant experimental results were analyzed simultaneously.
ResultsThe expression levels of HMGB1 and TLR4 in the observation group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). The optical density values of HMGB1 and TLR4 protein bands as well as internal reference β-actin bands in the observation group were significantly higher than those of the control group (P < 0.05). The intensity of TLR4 expression was correlated with seizure frequency, seizure duration, disease duration, and seizure type, while the intensity of HMGB1 expression was correlated with seizure frequency, seizure duration, and disease duration. In the lesion tissues, the expression of TLR4 was positively correlated with the expression of HMGB1, suggesting a synergistic effect between them. Receiver Operating Characteristic (ROC) curve analysis revealed that the areas under the curve (AUCs) for TLR4 and HMGB1 proteins in predicting refractory epilepsy were 0.888 and 0.923, respectively.
ConclusionHMGB1 and TLR4 are highly expressed in the lesions of patients with refractory epilepsy, and their expression intensities are positively correlated. They can predict the occurrence and development of the disease to a certain extent, providing new biomarkers for the diagnosis and treatment of refractory epilepsy.
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溃疡性结肠炎(UC)是临床常见的慢性非特异性炎症性疾病，主要临床症状表现为腹痛、腹泻及脓血便。UC病因复杂，治疗不及时易引发严重并发症(下消化道大出血、中毒性巨结肠、癌变)。UC发病年龄范围较广，发病高峰年龄为20~49岁[1]。目前，临床治疗UC多为促进肠黏膜愈合，减轻炎症反应，抑制病情加重。常用药物氨基水杨酸制剂有一定的治疗效果，但易复发。熊去氧胆酸是结肠细菌代谢产生的胆汁酸，具有保护结肠上皮细胞屏障、抑制炎症反应的作用，在动物模型试验中表现出抑制小鼠结肠炎症反应、改善肠黏膜屏障功能的效果[2]。熊去氧胆酸可用于预防UC相关的肠上皮细胞屏障受损，抑制机体炎症反应及调控肠道菌群，但具体治疗UC的作用机制尚不清楚[3]。布拉氏酵母菌是一种微生态制剂，对于抑制细菌生长、抑制肠道炎症反应、改善肠黏膜屏障损伤具有一定的疗效，但长期单一用药治疗UC疗效不理想。本研究分析布拉氏酵母菌与熊去氧胆酸联合用药治疗直肠型UC患者的临床疗效，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年6月—2022年6月在本院治疗的88例直肠型UC患者为研究对象，根据治疗时间顺序随机分为观察组和对照组，每组44例。观察组男23例，女21例，年龄20~60岁，平均(36.72±6.77)岁; 病程5个月~4年，平均(2.36±0.95)年; 病情严重程度[4]为轻度21例，中度23例。对照组男22例，女22例，年龄21~60岁，平均(35.25±6.58)岁; 病程4个月~4年，平均(2.42±0.93)年; 病情严重程度为轻度23例，中度21例。2组患者基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准: ①年龄18~70周岁者; ②所有患者符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)》[4]中直肠型UC相关诊断标准，经结肠镜检查炎症病变累及的最大范围局限于直肠，未达乙状结肠; ③患者及家属自愿签署研究知情同意书。排除标准: ①合并严重脏器功能障碍者; ②对研究所用药物(布拉氏酵母菌散、熊去氧胆酸)过敏者; ③入院前自主治疗或者有他院治疗史者; ④重度直肠型UC患者; ⑤妊娠期、哺乳期女性; ⑥合并急慢性肠道炎或其他类型的肠道感染者; ⑦近期接受过胃肠手术者; ⑧合并自身免疫系统疾病者; ⑨合并精神疾病或神经系统异常而无法自主配合研究者。本研究通过伦理委员会审核。
1.2 治疗方法
所有研究对象均给予相同的基本管理和治疗，包括指导患者自我管理、给予心理支持及对患者进行基本教育，每天睡前0.9%生理盐水灌肠，直肠塞入2枚美沙拉嗪栓。对照组在此基础上给予熊去氧胆酸胶囊(德国Losan Pharma GmbH, 生产许可证号H20181059, 规格为250 mg/粒)，每日给药剂量根据患者体质量为5 mg/kg, 2次/d。观察组在对照组基础上加用布拉氏酵母菌散(法国百科达制药厂，药品编号151039, 规格为0.25 g/袋)，用药剂量为2袋/次, 2次/d。治疗期间, 2组均停用其他相关药物，忌食生冷、刺激性食物，保持心情舒畅，注意休息。2组均持续治疗8周。
1.3 评价标准
1.3.1 观察指标
(1) 主要症状评分[5-6]。对2组受试者主要症状(腹痛、腹泻、脓血便)进行评分，每项症状均按照正常(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)共4个等级进行评分，分值越高提示症状越严重。①腹泻: 无、 < 3次/d、3~5次/d、>5次/d依次计0、1、2、3分; ②腹痛: 无、轻微隐痛，偶尔发作、腹痛腹胀，频发、腹部反复绞痛，或剧痛依次计0、1、2、3分; ③脓血便: 无、少量便血、脓血便为主、一直脓血便依次计0、1、2、3分。(2) 生活质量评估。采用炎症性肠病问卷(IBDQ)[7]进行评分, IBDQ共涉及肠道症状、全身症状、情感能力、社会能力4个方面共32个问题，每个问题计1~7分，总分32~224分，分值越高代表生活质量越好。(3) 实验室指标检测。治疗前后收集患者尿液，采用Aglient 1260高效液相色谱仪检测尿液中乳果酸与甘露醇的比值(L/M); 治疗前后分别采集患者空腹外周静脉血8 mL, 3 000转/min离心10 min, 吸取上清液置于-20 ℃冷藏待测。采用酶联免疫吸附法检测患者血清D-乳酸(D-LA)(上海舒话生物科技有限公司, SH-1201)、二胺氧化酶(DAO)(上海生工生物工程有限公司，D711173)、脂多糖(LPS, 上海酶联生物科技有限公司, ml061109)、白细胞介素-6(IL-6)(上海生工生物工程有限公司, D711391)、白细胞介素-1β(IL-1β)(上海生工生物工程有限公司, D711068)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)(上海生工生物工程有限公司, D711045)表达水平，试验操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。
1.3.2 疗效判定标准[4]
① 完全缓解是指腹痛、腹泻、脓血便、发热等临床症状完全消失，结肠镜检肠黏膜正常或无活动性炎症; ②有效是指腹痛、腹泻、脓血便、发热等临床症状明显改善，结肠镜复检结果显示肠黏膜轻度炎症(红斑、黏膜充血或未见血管纹理); ③无效是指腹痛、腹泻、脓血便、发热等临床症状无改善，患者黏膜病变无明显改善甚至进一步加重。总有效率=(完全缓解例数+有效例数)/总例数×100%。
1.3.3 不良反应
记录2组患者治疗期间出现的与药物相关的不良反应，包括顽固型便秘、上腹部疼痛、过敏、荨麻疹等。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0进行数据分析，计量资料均符合正态分布，以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组治疗前后主要临床症状、IBDQ评分比较
治疗后, 2组腹痛、腹泻和脓血便评分均较治疗前降低, IBDQ评分高于治疗前，且观察组腹痛、腹泻和脓血便评分低于对照组, IBDQ评分高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组主要临床症状、IBDQ评分比较(x±s)分 指标 时点 对照组(n=44) 观察组(n=44) 腹痛评分 治疗前 2.83±0.62 2.86±0.68 治疗后 2.32±0.47* 1.89±0.32*# 腹泻评分 治疗前 2.73±0.51 2.63±0.53 治疗后 2.13±0.39* 1.69±0.35*# 脓血便评分 治疗前 2.34±0.38 2.24±0.43 治疗后 1.61±0.32* 1.11±0.28*# IBDQ评分 治疗前 112.48±14.11 108.92±12.79 治疗后 148.36±14.25* 172.48±16.82*# IBDQ: 炎症性肠病问卷。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.2 2组治疗前后肠黏膜屏障功能指标比较
治疗后, 2组血清D-LA、DAO、LPS和尿中L/M均降低，且观察组上述指标水平低于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组肠黏膜屏障功能指标比较(x±s)指标 时点 对照组 观察组 L/M 治疗前 0.036±0.006 0.038±0.005 治疗后 0.032±0.003* 0.029±0.003*# D-LA/(U/L) 治疗前 19.58±4.19 18.72±4.07 治疗后 10.32±2.78* 7.21±2.14*# DAO/(mg/L) 治疗前 12.28±2.33 12.54±2.24 治疗后 7.52±1.38* 5.21±1.26*# LPS/(pg/mL) 治疗前 84.48±11.11 88.54±10.59 治疗后 31.27±5.25* 22.48±4.62*# L/M: 乳果酸与甘露醇的比值; D-LA: D-乳酸; DAO: 二胺氧化酶; LPS: 脂多糖。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 2组治疗前后炎性因子水平比较
治疗后, 2组血清IL-6、TNF-α和IL-1β水平降低，且观察组上述指标水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组治疗前后血清炎性因子水平比较(x±s)μg/L 组别 n IL-6 IL-1β TNF-α 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 44 44.31±5.33 30.15±3.38* 82.47±12.16 49.87±6.26* 40.48±5.11 25.27±4.26* 观察组 44 45.24±5.64 24.44±3.76*# 81.44±12.42 40.08±5.72*# 41.54±5.29 20.08±4.02*# IL-6: 白细胞介素-6; IL-1β: 白细胞介素-1β; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 2组临床疗效比较
2组患者均接受8周治疗，观察组治疗总有效率为86.36%, 高于对照组的68.18%, 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 2组临床疗效比较[n(%)]组别 n 完全缓解 有效 无效 总有效 观察组 44 18(40.91) 20(45.45) 6(13.64) 38(86.36)* 对照组 44 10(22.73) 20(45.45) 14(31.82) 30(68.18) 与对照组比较, * P < 0.05。 2.5 2组不良反应发生率比较
2组下腹部疼痛、过敏、顽固型便秘等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 5。
表 5 2组不良反应发生率比较[n(%)]组别 n 下腹部疼痛 过敏 荨麻疹 顽固型便秘 对照组 44 3(6.82) 1(2.27) 0 4(9.09) 观察组 44 2(4.55) 1(2.27) 0 3(6.82) 3. 讨论
直肠型UC是临床常见的慢性非特异性炎性肠病，是以溃疡为主侵犯结肠和直肠的炎性疾病，发病年龄范围广，男女发病比例接近。目前UC病因尚不完全清晰，多认为与自身免疫、感染、遗传、肠黏膜屏障功能相关。UC患者肠黏膜屏障过度免疫，肠道微生物被破坏，肠道菌群紊乱，启动病理性炎症反应，激活炎性细胞活性，介导肠上皮细胞损坏。临床治疗轻、中度UC患者常用氨基水杨酸类制剂，重度患者以手术治疗为主。熊去氧胆酸是一种二羟基胆酸，具有保护细胞膜稳定和免疫调节作用。布拉氏酵母菌是一种真菌类益生菌，具有抗病原微生物、抗毒素和免疫调节作用，因具有较好耐酸性，不受胃肠液破坏，在肠道内具有较高活性。
既往研究[8]显示，小鼠结肠炎严重程度与胆汁酸的疏水程度相关，疏水性较强的高浓度胆汁酸带有细胞毒性作用，可促进细胞凋亡。亲水性胆汁酸具有较强的抗炎作用，熊去氧胆酸是亲水性胆汁酸，在体内与牛磺酸结合生成牛磺熊去氧胆汁酸，表现出较强的细胞保护作用[9], 极大地减轻了肠道炎症及缓解氧化应激，抑制UC疾病发展进程[10]。约90%的口服熊去氧胆酸成分在回肠被吸收，水解产生石胆酸与Takeda G蛋白偶联受体5(TGR5)结合，激活TGR5信号通路，抑制肠道炎症反应，调节屏障功能[11]。熊去氧胆酸能竞争性结合细胞膜表面毒性胆酸分子，阻止疏水性胆汁酸对细胞产生毒性损害，减少细胞凋亡，达到保护细胞、缓解肠黏膜屏障受损的效果。不同剂量的熊去氧胆酸治疗UC的研究存在争议，有文献[12]指出低剂量[8~15 mg/(kg·d)]长期服用熊去氧胆酸能明显降低结直肠癌发病率，长期服用高剂量[17~23 mg/(kg·d)]熊去氧胆酸预防结直肠癌的效果是不确定的。本研究以低剂量熊去氧胆酸治疗直肠型UC患者作为对照组，治疗后其主要症状评分、IBDQ评分以及肠黏膜屏障指标水平变化均提示治疗有效。
研究[13]显示，布拉氏酵母菌通过多种作用途径发挥抗毒素、抑制病原菌生长的作用，同时还为肠道黏膜细胞提供营养物质，增强细胞代谢能力，调控肠黏膜屏障功能，增强肠道免疫功能。研究[14]发现, UC发生、发展过程与丙酮酸激酶M2(PKM2)相关，布拉氏酵母菌通过PKM2发挥作用。庄鑫[15]研究发现，布拉氏酵母菌辅助治疗UC患者，能更好地抑制肠道炎症反应，进入肠道菌群发挥正向调控作用，降低LPS分泌水平，从而抑制机体IL-6、IL-1β和TNF-α等炎性因子活性及释放，缓解肠黏膜屏障损伤。本研究结果显示，相较于对照组，观察组血清IL-6、TNF-α和IL-1β炎性因子水平降低。上述研究均提示布拉氏酵母菌辅助治疗UC具有较好疗效。
肠道黏膜屏障功能障碍是UC患者的主要病理特征，表现为肠黏膜通透性增加。研究[16]表明，尿L/M是检测肠黏膜屏障受损较为灵敏的指标，肠黏膜屏障受损时，膜通透性增加，胞间连接紧密性降低，吸收乳果糖量增加，而吸收甘露醇的量不变或减少，造成尿中L/M值增大，以此判断肠黏膜损伤。D-LA是肠道乳酸菌酵解的产物, DAO是一种存在于肠黏膜绒毛细胞中高活性细胞内酶，当机体肠黏膜屏障受损时, D-LA与DAO入血进入体循环，作为检测肠黏膜屏障功能障碍的有效指标[17]。研究[18]显示, LPS是革兰氏阴性菌产生的糖脂，在肠道内发挥促炎作用，肠黏膜屏障受损时LPS进入体循环，同时其自身可介导慢性炎症反应，加剧黏膜损伤。本研究结果显示，观察组治疗后尿L/M减小，血清D-LA、DAO、LPS水平低于治疗前和对照组。熊去氧胆酸联合布拉氏酵母菌治疗直肠型UC患者，能够保护直肠上皮细胞，改善肠黏膜通透性，抑制炎症反应，缓解肠黏膜屏障功能障碍疗效理想。本研究中，相较于对照组，观察组治疗总有效率更高，不良反应发生率无显著差异。分析原因可能是熊去氧胆酸在回肠发挥细胞保护和抗炎作用，可减少细胞凋亡和减轻炎症损伤。布拉氏酵母菌辅助纠正肠道菌群状态，与熊去氧胆酸协同调控肠道免疫反应，抑制炎症反应，修复受损细胞，提供营养物质，加速肠黏膜屏障受损恢复过程。同时，熊去氧胆酸竞争性结合细胞膜表面毒性胆汁酸因子，进一步阻止细胞膜被侵袭。
综上所述，布拉氏酵母菌联合熊去氧胆酸治疗直肠型UC患者疗效优异，能够有效改善腹痛、腹泻和脓血便等症状，抑制机体炎症反应，缓解肠黏膜屏障受损，短期内可控制患者病情进展，提高生活质量。
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表 1 2组HMGB1、TLR4表达情况比较[n(%)]
组别 n HMGB1表达情况 TLR4表达情况 阳性 阴性 阳性 阴性 观察组 84 73(86.90)* 11(13.10) 71(84.52)* 13(15.48) 对照组 35 15(42.86) 20(57.14) 8(22.86) 27(77.14) HMGB1: 高迁移率族蛋白B1; TLR4: Toll样受体4。与对照组比较, * P < 0.05。 
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表 2 TLR4与HMGB1在难治性癫痫患者病灶组织中表达的相关性
例 HMGB1表达情况 n TLR4表达情况 - + ++ n 84 13 38 33 - 11 9 2 0 + 40 2 25 13 ++ 33 2 11 20
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表 3 2组HMGB1、TLR4蛋白相对含量比较(x±s)
组别 n TLR4/β-actin HMGB1/β-actin 观察组 84 0.35±0.12* 1.35±0.30* 对照组 35 0.21±0.01 0.92±0.19 与对照组比较, * P < 0.05。
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表 4 临床因素与病灶组织中TLR4表达的关系分析[n(%)]
临床因素 分类 TLR4表达 χ2 P 阳性(n=71) 阴性(n=13) 性别 男 49(69.01) 7(53.85) 1.138 0.286 女 22(30.99) 6(40.15) 癫痫病程 ≤10年 20(28.17) 10(76.92) 11.376 < 0.001 >10年 51(71.83) 3(23.08) 年龄 < 60岁 38(53.52) 7(53.85) 0.001 0.983 ≥60岁 33(46.48) 6(46.15) 癫痫发作频率 ≤1次/周 39(54.93) 12(92.31) 6.436 0.011 >1次/周 32(45.07) 1(7.69) 癫痫发作持续时间 ≤5 min 34(47.89) 11(84.62) 5.959 0.015 >5 min 37(52.11) 2(15.38) 癫痫发作类型 全面性强直阵挛发作 30(42.25) 1(7.69) 5.637 0.018 非全面性强直阵挛发作 41(57.75) 12(92.31)
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表 5 临床各因素与病灶组织中HMGB1表达的关系分析[n(%)]
临床因素 分类 HMGB1表达 χ2 P 阳性(n=73) 阴性(n=11) 性别 男 47(64.38) 9(81.82) 1.308 0.253 女 26(35.62) 2(18.18) 癫痫病程 ≤10年 20(27.40) 10(90.91) 16.795 < 0.001 >10年 53(72.60) 1(9.09) 年龄 < 60岁 41(56.16) 4(36.36) 1.507 0.220 ≥60岁 32(43.84) 7(63.64) 癫痫发作频率 ≤1次/周 40(54.79) 11(100.00) 8.190 0.004 >1次/周 33(45.21) 0 癫痫发作持续时间 ≤5 min 35(47.95) 10(90.91) 7.095 0.008 >5 min 38(52.05) 1(9.09) 癫痫发作类型 全面性强直阵挛发作 29(39.73) 2(18.18) 1.906 0.167 非全面性强直阵挛发作 44(60.27) 9(81.82)
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表 6 TLR4、HMGB1预测难治性癫痫患者的效能分析
变量 曲线下面积 SE P 95%CI Cut-off 约登指数 敏感度/% 特异度/% TLR4蛋白 0.888 0.034 < 0.001 0.822~0.954 0.25 0.821 82.1 100.0 HMGB1蛋白 0.923 0.025 < 0.001 0.875~0.971 1.13 0.791 90.5 88.6
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