Associations of serum transforming growth factor-β1 and klotho expression levels with disease severity and cognitive function in patients with epilepsy
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摘要:目的
分析血清转化生长因子-β1(TGF-β1)、Klotho表达水平与癫痫患者病情严重程度及认知功能的关系。
方法选取188例癫痫患者纳入癫痫组，选取同期体检的健康志愿者188例(未患癫痫)纳入对照组。依据癫痫发作情况将188例癫痫患者分为部分性发作组(n=84)和全身性发作组(n=104)。依据简易精神状态检查表(MMSE)评分将188例癫痫患者分为认知正常组(n=76)和认知障碍组(n=112)。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清中TGF-β1、Klotho水平。采用Spearman相关性分析法分析血清TGF-β1、Klotho水平与患者癫痫病情严重程度、认知功能的相关性。采用多因素Logistic回归分析法筛选癫痫患者认知功能的影响因素。
结果癫痫组血清TGF-β1、Klotho水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。全身性发作组的血清TGF-β1、Klotho水平低于部分性发作组，英国国立医院癫痫严重程度量表(NHS3)评分高于部分性发作组，差异有统计学意义(P < 0.05)。血清TGF-β1、Klotho水平与癫痫病情严重程度呈负相关(P < 0.05))。认知障碍组的血清TGF-β1、Klotho水平低于认知正常组，差异有统计学意义(P < 0.05)。血清TGF-β1、Klotho水平与认知功能呈负相关(P < 0.05)。TGF-β1、Klotho是癫痫患者认知功能的影响因素(P < 0.05)。
结论癫痫患者血清TGF-β1、Klotho水平显著降低，二者与癫痫病情严重程度呈负相关，且与患者认知功能密切相关。
Abstract:ObjectiveTo investigate the associations of serum transforming growth factor-β1 (TGF-β1) and klotho expression levels with the severity of epilepsy and cognitive function in patients with epilepsy.
MethodsA total of 188 patients with epilepsy were enrolled as epilepsy group, and 188 healthy volunteers (without epilepsy) who underwent physical examinations during the same period were recruited as control group. Based on seizure types, 188 patients with epilepsy were further divided into partial seizure group (n=84) and generalized seizure group (n=104). According to the Mini-Mental State Examination (MMSE) scores, the patients were also divided into cognition normal group (n=76) and cognition impairment group (n=112). Enzyme-linkedimmunosorbent assay (ELISA) was utilized to measure the serum levels of TGF-β1 and klotho. Spearman correlation analysis was conducted to explore the correlations of serum levels of TGF-β1 and klotho with the severity of epilepsy as well as cognitive function. Multivariate Logistic regression analysis was performed to identify the factors influencing cognitive function in patients with epilepsy.
ResultsThe serum levels of TGF-β1 and klotho in the epilepsy group were significantly lower than those in the control group (P < 0.05). The serum levels of TGF-β1 and klotho in the generalized seizure group were significantly lower than those in the partial seizure group, and the National Hospital Seizure Severity Scale (NHS3) score was significantly higher than that in the partial seizure group (P < 0.05). There were negative correlations of serum levels of TGF-β1 and klotho with the severity of epilepsy (P < 0.05). The levels of TGF-β1 and klotho in the cognition impairment group were significantly lower than those in the cognition normal group (P < 0.05). Negative correlations were observed between serum levels of TGF-β1 as well as klotho and cognitive function (P < 0.05). TGF-β1 and klotho were identified as significant factors influencing cognitive function in patients with epilepsy (P < 0.05).
ConclusionThe serum levels of TGF-β1 and klotho are significantly decreased in patients with epilepsy, and they are negatively correlated with the severity of epilepsy and closely associated with cognitive function.
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Keywords:
- epilepsy /
- cognitive function /
- transforming growth factor-β1 /
- klotho /
- correlation /
- influencing factors
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脑梗死是一种常见的脑血管疾病，其中大动脉粥样硬化是中国最常见的急性缺血性卒中亚型，约占所有缺血性卒中的45%[1]。研究[2]表明，由责任动脉狭窄和不稳定斑块脱落导致的栓塞极易进展和复发。阿加曲班作为新型直接凝血酶抑制剂，具备起效迅速、作用时间短、出血风险小、无免疫原性等优势。研究[3]表明，急性期使用阿加曲班可预防早期神经功能恶化(END), 显著改善中风患者的神经功能预后，并展现出较高的安全性，目前在中国已被批准用于治疗症状出现后48 h内的缺血性脑卒中患者。然而，关于阿加曲班联合抗血小板药物治疗大动脉粥样硬化型脑梗死急性期及二级预防的疗效与安全性，现有报道较为有限。对脑梗死进行准确分类对于评估个体患者预后和指导优化脑卒中治疗决策至关重要，中国学者[4]提出中国缺血性脑卒中亚型分类(CISS)系统，对大动脉粥样硬化的发病机制进行更细致的分类，因此有必要进行亚组分析进一步明确推荐获益人群。本研究探讨阿加曲班联合抗血小板治疗对症状发作后72 h内急性轻中度大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中患者的效果和安全性，并通过对大动脉粥样硬化型脑梗死的发病机制分类探讨针对特定人群最佳的抗栓治疗方案。
脑梗死是一种常见的脑血管疾病，其中大动脉粥样硬化是中国最常见的急性缺血性卒中亚型，约占所有缺血性卒中的45%[1]。研究[2]表明，由责任动脉狭窄和不稳定斑块脱落导致的栓塞极易进展和复发。阿加曲班作为新型直接凝血酶抑制剂，具备起效迅速、作用时间短、出血风险小、无免疫原性等优势。研究[3]表明，急性期使用阿加曲班可预防早期神经功能恶化(END), 显著改善中风患者的神经功能预后，并展现出较高的安全性，目前在中国已被批准用于治疗症状出现后48 h内的缺血性脑卒中患者。然而，关于阿加曲班联合抗血小板药物治疗大动脉粥样硬化型脑梗死急性期及二级预防的疗效与安全性，现有报道较为有限。对脑梗死进行准确分类对于评估个体患者预后和指导优化脑卒中治疗决策至关重要，中国学者[4]提出中国缺血性脑卒中亚型分类(CISS)系统，对大动脉粥样硬化的发病机制进行更细致的分类，因此有必要进行亚组分析进一步明确推荐获益人群。本研究探讨阿加曲班联合抗血小板治疗对症状发作后72 h内急性轻中度大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中患者的效果和安全性，并通过对大动脉粥样硬化型脑梗死的发病机制分类探讨针对特定人群最佳的抗栓治疗方案。
1. 资料与方法
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性选取2016年9月—2020年1月在苏州市立医院住院的大动脉粥样硬化型脑梗死患者为研究对象。纳入标准: ①年龄18~85岁者; ②符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]中的脑梗死诊断标准者; ③发病到入院时间 < 72 h者; ④入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分1~12分者; ⑤根据CISS系统定义为大动脉粥样硬化亚型者。排除标准: ① NIHSS评分≥2分者; ②已接受静脉溶栓或血管内治疗者; ③合并重大疾病，如严重感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病，以及严重心肝肾功能衰竭者; ④复发性卒中并伴有严重后遗症者以及改良Rankin量表(mRS)评分>1分者; ⑤出血风险高，包括活化部分凝血酶原时间>36.5 s或血小板计数 < 100×109/L者; ⑥近3个月内发生脑出血、急性心肌梗死、颅内手术或严重头部外伤者; ⑦对阿司匹林、氯吡格雷或阿加曲班过敏者。本研究通过医院伦理委员会审核批准(审批号: K-2023-108-K01)。
1.1 一般资料
回顾性选取2016年9月—2020年1月在苏州市立医院住院的大动脉粥样硬化型脑梗死患者为研究对象。纳入标准: ①年龄18~85岁者; ②符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]中的脑梗死诊断标准者; ③发病到入院时间 < 72 h者; ④入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分1~12分者; ⑤根据CISS系统定义为大动脉粥样硬化亚型者。排除标准: ① NIHSS评分≥2分者; ②已接受静脉溶栓或血管内治疗者; ③合并重大疾病，如严重感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病，以及严重心肝肾功能衰竭者; ④复发性卒中并伴有严重后遗症者以及改良Rankin量表(mRS)评分>1分者; ⑤出血风险高，包括活化部分凝血酶原时间>36.5 s或血小板计数 < 100×109/L者; ⑥近3个月内发生脑出血、急性心肌梗死、颅内手术或严重头部外伤者; ⑦对阿司匹林、氯吡格雷或阿加曲班过敏者。本研究通过医院伦理委员会审核批准(审批号: K-2023-108-K01)。
1.2 方法
所有患者均接受5 d以上的标准抗血小板的方案(100 mg/d阿司匹林、75 mg/d氯吡格雷，双联或单药治疗)治疗。按照是否在住院期间接受阿加曲班治疗将患者分为联合治疗组和对照组。阿加曲班用法用量: 前2 d以60 mg/d的剂量持续48 h静脉泵入，随后5 d以10 mg/d的剂量静脉滴注，持续时间≥3 h, 2次/d。收集2组患者的一般资料，包括性别、年龄、吸烟史、高血压、糖尿病、既往脑卒中、用药情况、卒中发病到入院时间等。检测血糖、血压、血脂、活化部分凝血酶原时间、血小板计数、肌酐、估算肾小球滤过率(eGFR)等指标。收集包括头颅MRI和脑血管成像等影像学检查资料，根据影像学及临床资料明确CISS分型、责任血管和大动脉粥样硬化亚型。大动脉粥样硬化被分为大动脉重度狭窄或闭塞、大动脉非重度狭窄、穿支动脉闭塞和远端闭塞等4种亚型，见图 1。穿支动脉闭塞的诊断参考《穿支动脉粥样硬化病中国专家共识》中的标准。远端闭塞定义为大脑前动脉A2段、大脑中动脉M2段和大脑后动脉P2段及远端的血管闭塞。
1.2 方法
所有患者均接受5 d以上的标准抗血小板的方案(100 mg/d阿司匹林、75 mg/d氯吡格雷，双联或单药治疗)治疗。按照是否在住院期间接受阿加曲班治疗将患者分为联合治疗组和对照组。阿加曲班用法用量: 前2 d以60 mg/d的剂量持续48 h静脉泵入，随后5 d以10 mg/d的剂量静脉滴注，持续时间≥3 h, 2次/d。收集2组患者的一般资料，包括性别、年龄、吸烟史、高血压、糖尿病、既往脑卒中、用药情况、卒中发病到入院时间等。检测血糖、血压、血脂、活化部分凝血酶原时间、血小板计数、肌酐、估算肾小球滤过率(eGFR)等指标。收集包括头颅MRI和脑血管成像等影像学检查资料，根据影像学及临床资料明确CISS分型、责任血管和大动脉粥样硬化亚型。大动脉粥样硬化被分为大动脉重度狭窄或闭塞、大动脉非重度狭窄、穿支动脉闭塞和远端闭塞等4种亚型，见图 1。穿支动脉闭塞的诊断参考《穿支动脉粥样硬化病中国专家共识》中的标准。远端闭塞定义为大脑前动脉A2段、大脑中动脉M2段和大脑后动脉P2段及远端的血管闭塞。
1.3 观察指标
入院时、住院第7天使用NIHSS评分评估2组患者神经功能缺损情况，包括意识、上下肢运动、面瘫、视野、凝视等11个方面。第90天使用mRS评分评估2组神经患者恢复状况，并记录心脑血管复发事件(包括复发性心肌梗死、缺血性卒中或需要住院治疗的复发性缺血)和心脑血管死亡情况。主要疗效结局为90 d时mRS评分为0~2分即预后良好患者的占比; 次要疗效结局包括END、从基线到第7天降低的NIHSS评分、90 d时心脑血管复发和心脑血管死亡事件。END定义为入院后7 d内NIHSS评分增加≥2分或运动评分增加≥1分。安全性结局为7 d时症状性颅内出血和严重颅外出血情况。NIHSS减分值为从基线到第7天降低的NIHSS评分。
1.3 观察指标
入院时、住院第7天使用NIHSS评分评估2组患者神经功能缺损情况，包括意识、上下肢运动、面瘫、视野、凝视等11个方面。第90天使用mRS评分评估2组神经患者恢复状况，并记录心脑血管复发事件(包括复发性心肌梗死、缺血性卒中或需要住院治疗的复发性缺血)和心脑血管死亡情况。主要疗效结局为90 d时mRS评分为0~2分即预后良好患者的占比; 次要疗效结局包括END、从基线到第7天降低的NIHSS评分、90 d时心脑血管复发和心脑血管死亡事件。END定义为入院后7 d内NIHSS评分增加≥2分或运动评分增加≥1分。安全性结局为7 d时症状性颅内出血和严重颅外出血情况。NIHSS减分值为从基线到第7天降低的NIHSS评分。
1.4 统计学分析
采用SPSS 26.0和SAS 9.4软件分析数据。符合正态分布的计量资料采用(x±s) 表示，组间比较采用独立样本t检验; 不符合正态分布的计量资料采用[M(P25, P75)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用[n(%)]表示，行χ2检验。采用逆概率加权法对协变量进行调整以控制混杂偏倚。采用单因素回归模型确定影响预后的因素，在单因素分析中P < 0.2的混杂因素均被纳入多因素回归模型比较2组间的结局，其中分类变量结果采用Logistic回归模型进行分析，连续变量结果采用线性回归模型进行分析。双侧P < 0.05为差异有统计学意义。
1.4 统计学分析
采用SPSS 26.0和SAS 9.4软件分析数据。符合正态分布的计量资料采用(x±s) 表示，组间比较采用独立样本t检验; 不符合正态分布的计量资料采用[M(P25, P75)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用[n(%)]表示，行χ2检验。采用逆概率加权法对协变量进行调整以控制混杂偏倚。采用单因素回归模型确定影响预后的因素，在单因素分析中P < 0.2的混杂因素均被纳入多因素回归模型比较2组间的结局，其中分类变量结果采用Logistic回归模型进行分析，连续变量结果采用线性回归模型进行分析。双侧P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2. 结果
2.1 2组基线资料比较
联合治疗组(n=286)和对照组(n=141)患者在性别、高血压、入院NIHSS评分、收缩压、舒张压、感染和用药情况等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者年龄、吸烟史、卒中发病到入院时间以及低密度脂蛋白、eGFR水平比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组基线资料比较(x±s) [n(%)][M(P25, P75)]基线特征 联合治疗组(n=286) 对照组(n=141) P 年龄/岁 68.1±10.6 70.6±10.7 0.020 男 190(66.4) 84(59.6) 0.164 吸烟史 109(38.1) 35(24.8) 0.006 高血压史 228(79.7) 114(80.9) 0.708 糖尿病史 103(36.0) 62(44.0) 0.112 入院NIHSS评分/分 3(2, 5) 3(1, 5) 0.826 收缩压/mmHg 156.1±22.8 153.1±22.6 0.197 舒张压/mmHg 84.7±12.9 82.6±12.4 0.105 卒中发病到入院时间/h 24.0(10.8, 48.0) 48.0 (24.0, 72.0) < 0.001 甘油三酯/(mmol/L) 1.7±1.2 1.6±1.2 0.554 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.2±0.3 1.1±0.3 0.324 低密度脂蛋白/(mmol/L) 3.1±1.0 2.9±1.0 0.016 eGFR/[mL/(min·1.73 m2)] 86.6±17.7 81.7±19.8 0.010 感染 50(17.5) 27±19.1 0.674 用药情况 降压药 212±74.1 110±78.0 0.380 降糖药 101(35.3) 62±44.0 0.083 降脂药 278(97.2) 137±97.2 >0.999 1 mmHg=0.133 kPa。NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; eGFR: 估算肾小球滤过率。 2.1 2组基线资料比较
联合治疗组(n=286)和对照组(n=141)患者在性别、高血压、入院NIHSS评分、收缩压、舒张压、感染和用药情况等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者年龄、吸烟史、卒中发病到入院时间以及低密度脂蛋白、eGFR水平比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组基线资料比较(x±s) [n(%)][M(P25, P75)]基线特征 联合治疗组(n=286) 对照组(n=141) P 年龄/岁 68.1±10.6 70.6±10.7 0.020 男 190(66.4) 84(59.6) 0.164 吸烟史 109(38.1) 35(24.8) 0.006 高血压史 228(79.7) 114(80.9) 0.708 糖尿病史 103(36.0) 62(44.0) 0.112 入院NIHSS评分/分 3(2, 5) 3(1, 5) 0.826 收缩压/mmHg 156.1±22.8 153.1±22.6 0.197 舒张压/mmHg 84.7±12.9 82.6±12.4 0.105 卒中发病到入院时间/h 24.0(10.8, 48.0) 48.0 (24.0, 72.0) < 0.001 甘油三酯/(mmol/L) 1.7±1.2 1.6±1.2 0.554 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.2±0.3 1.1±0.3 0.324 低密度脂蛋白/(mmol/L) 3.1±1.0 2.9±1.0 0.016 eGFR/[mL/(min·1.73 m2)] 86.6±17.7 81.7±19.8 0.010 感染 50(17.5) 27±19.1 0.674 用药情况 降压药 212±74.1 110±78.0 0.380 降糖药 101(35.3) 62±44.0 0.083 降脂药 278(97.2) 137±97.2 >0.999 1 mmHg=0.133 kPa。NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; eGFR: 估算肾小球滤过率。 2.2 责任动脉和大动脉粥样硬化亚型比较
联合治疗组和对照组梗死部位、责任动脉和大动脉粥样硬化亚型比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。
表 2 2组责任动脉和大动脉粥样硬化亚型比较[n(%)]项目 分类 联合治疗组(n=286) 对照组(n=141) P 责任动脉 前循环动脉 184(64.3) 96(68.1) 0.654 ICA 41(14.3) 17(12.1) MCA 121(42.3) 66(46.8) ACA 22(7.7) 13(9.2) 后循环动脉 91(31.8) 43(30.5) 0.368 BA 30(10.5) 14(9.9) VA 22(7.7) 15(10.6) PCA 39(13.6) 14(9.9) 多个或未明确的动脉 11(3.8) 2(1.4) 0.170 大动脉粥样硬化亚型 严重狭窄 87(30.4) 51(36.2) 0.232 非重度狭窄 84(29.4) 34(24.1) 0.253 穿支闭塞 88(30.8) 45(31.9) 0.810 远端闭塞 27(9.4) 11(7.8) 0.061 ICA: 颈内动脉; MCA: 大脑中动脉; ACA: 大脑前动脉; BA: 基底动脉; VA: 椎动脉; PCA: 大脑后动脉。 2.2 责任动脉和大动脉粥样硬化亚型比较
联合治疗组和对照组梗死部位、责任动脉和大动脉粥样硬化亚型比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。
表 2 2组责任动脉和大动脉粥样硬化亚型比较[n(%)]项目 分类 联合治疗组(n=286) 对照组(n=141) P 责任动脉 前循环动脉 184(64.3) 96(68.1) 0.654 ICA 41(14.3) 17(12.1) MCA 121(42.3) 66(46.8) ACA 22(7.7) 13(9.2) 后循环动脉 91(31.8) 43(30.5) 0.368 BA 30(10.5) 14(9.9) VA 22(7.7) 15(10.6) PCA 39(13.6) 14(9.9) 多个或未明确的动脉 11(3.8) 2(1.4) 0.170 大动脉粥样硬化亚型 严重狭窄 87(30.4) 51(36.2) 0.232 非重度狭窄 84(29.4) 34(24.1) 0.253 穿支闭塞 88(30.8) 45(31.9) 0.810 远端闭塞 27(9.4) 11(7.8) 0.061 ICA: 颈内动脉; MCA: 大脑中动脉; ACA: 大脑前动脉; BA: 基底动脉; VA: 椎动脉; PCA: 大脑后动脉。 2.3 逆概率加权法调整前后的多因素Logistic回归分析
采用逆概率加权法对年龄、吸烟、卒中发病到入院时间、低密度脂蛋白和eGFR、降糖药等混杂因素进行调整。调整前后以mRS评分(0~2分)、END、复发血管事件、心脑血管死亡、症状性颅内出血为因变量进行多因素Logistic回归分析，以NIHSS减分值为因变量进行线性回归分析。大动脉粥样硬化型脑梗死患者中，经阿加曲班联合治疗后90 d时的mRS评分(0~2分)患者占比为85.3%, 对照组为74.5%, 差异均有统计学意义(P < 0.05)。联合治疗组和对照组END发生率、90 d时心脑血管复发事件和脑血管病死率方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。调整后，联合治疗组从基线到入院第7天的NIHSS评分减少值较对照组多0.321分。2组症状性颅内出血和严重颅外出血患者占比比较，差异无统计意义(P>0.05), 见表 3。
表 3 2组药物治疗后的疗效和安全性的多因素回归分析结局指标 分类 联合治疗组(n=286) 对照组(n=141) OR(95%CI) P 调整P 主要疗效结局 mRS评分(0~2分) 244(85.3) 105(74.5) 2.265(1.585~3.238) 0.007 < 0.001 次要疗效结局 END 81(28.3) 40(28.4) 1.245(0.869~1.785) 0.667 0.232 复发血管事件 14(4.9) 7(5.0) 1.316(0.725~2.389) 0.878 0.366 心脑血管死亡 3(1.0) 3(2.1) 2.460(0.549~11.012) 0.369 0.239 NIHSS减分值 1(0, 2) 1(0，1) 0.321(0.016~0.625) 0.072 0.039 安全性结局 症状性颅内出血 4(1.4) 4(2.8) 1.166(0.395~3.437) 0.815 0.781 严重颅外出血 5(1.7) 4(2.8) 1.199(0.426~3.374) 0.656 0.731 mRS: 改良Rankin量表; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; END: 早期神经功能恶化。 2.3 逆概率加权法调整前后的多因素Logistic回归分析
采用逆概率加权法对年龄、吸烟、卒中发病到入院时间、低密度脂蛋白和eGFR、降糖药等混杂因素进行调整。调整前后以mRS评分(0~2分)、END、复发血管事件、心脑血管死亡、症状性颅内出血为因变量进行多因素Logistic回归分析，以NIHSS减分值为因变量进行线性回归分析。大动脉粥样硬化型脑梗死患者中，经阿加曲班联合治疗后90 d时的mRS评分(0~2分)患者占比为85.3%, 对照组为74.5%, 差异均有统计学意义(P < 0.05)。联合治疗组和对照组END发生率、90 d时心脑血管复发事件和脑血管病死率方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。调整后，联合治疗组从基线到入院第7天的NIHSS评分减少值较对照组多0.321分。2组症状性颅内出血和严重颅外出血患者占比比较，差异无统计意义(P>0.05), 见表 3。
表 3 2组药物治疗后的疗效和安全性的多因素回归分析结局指标 分类 联合治疗组(n=286) 对照组(n=141) OR(95%CI) P 调整P 主要疗效结局 mRS评分(0~2分) 244(85.3) 105(74.5) 2.265(1.585~3.238) 0.007 < 0.001 次要疗效结局 END 81(28.3) 40(28.4) 1.245(0.869~1.785) 0.667 0.232 复发血管事件 14(4.9) 7(5.0) 1.316(0.725~2.389) 0.878 0.366 心脑血管死亡 3(1.0) 3(2.1) 2.460(0.549~11.012) 0.369 0.239 NIHSS减分值 1(0, 2) 1(0，1) 0.321(0.016~0.625) 0.072 0.039 安全性结局 症状性颅内出血 4(1.4) 4(2.8) 1.166(0.395~3.437) 0.815 0.781 严重颅外出血 5(1.7) 4(2.8) 1.199(0.426~3.374) 0.656 0.731 mRS: 改良Rankin量表; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; END: 早期神经功能恶化。 2.4 亚型分析
根据年龄、性别、入院NIHSS评分、卒中发病到入院时间、责任动脉、大动脉粥样硬化亚型等对联合治疗组和对照组90 d时的mRS评分(0~2分)进行分析。在NIHSS评分≥3分患者中，联合治疗组90 d时mRS评分为0~2分的患者占比与对照组比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。前循环责任动脉中，阿加曲班联合治疗组90 d时mRS评分为0~2分的患者占比为82.1%, 对照组为67.2%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。在大动脉粥样硬化亚型中，联合治疗组90 d时mRS评分为0~2分的穿支闭塞患者占比较对照组更高，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 2组主要疗效结局的亚型分析[n(%)]指标 分类 n 联合治疗组(n=286) 对照组(n=141) P OR(95%CI) n mRS评分(0~2分) n mRS评分(0~2分) 年龄 < 69岁 208 153 136(88.9) 55 46(83.6) 0.214 1.888(0.692~5.150) ≥69岁 219 133 109(82.0) 86 59(68.6) 0.045 2.040(1.015~4.099) 性别 女 153 96 77(80.2) 57 39(68.4) 0.221 1.659(0.738~3.731) 男 274 190 168(88.4) 84 66(78.6) 0.014 2.562(1.208~5.433) 入院NIHSS评分 < 3分 187 125 115(92.0) 62 57(91.9) 0.791 1.220(0.280~5.311) ≥3分 240 161 31(19.3) 79 48(60.8) 0.003 2.664(1.402~5.062) 卒中发病到入院时间 ≤24 h 243 180 147(81.7) 63 42(66.7) 0.057 1.935(0.981~3.816) >24 h 184 106 98(92.5) 78 63(80.8) 0.085 2.383(0.887~6.400) 责任动脉 前循环 280 184 151(82.1) 96 65(67.7) 0.009 2.339(1.239~4.414) 后循环 134 91 85(93.4) 43 39(90.7) 0.923 1.082(0.219~5.345) 大动脉粥样硬化亚型 严重狭窄 138 87 68(78.2) 51 34(66.7) 0.152 0.548(0.241~1.248) 非重度狭窄 118 84 71(84.5) 34 28(82.4) 0.414 1.673(0.486~5.762) 穿支闭塞 133 88 81(92.0) 45 35(77.8) 0.047 3.831(1.015~14.455) 远端闭塞 38 27 24(88.9) 11 8(72.7) 0.541 2.006(0.215~18.714) 2.4 亚型分析
根据年龄、性别、入院NIHSS评分、卒中发病到入院时间、责任动脉、大动脉粥样硬化亚型等对联合治疗组和对照组90 d时的mRS评分(0~2分)进行分析。在NIHSS评分≥3分患者中，联合治疗组90 d时mRS评分为0~2分的患者占比与对照组比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。前循环责任动脉中，阿加曲班联合治疗组90 d时mRS评分为0~2分的患者占比为82.1%, 对照组为67.2%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。在大动脉粥样硬化亚型中，联合治疗组90 d时mRS评分为0~2分的穿支闭塞患者占比较对照组更高，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 2组主要疗效结局的亚型分析[n(%)]指标 分类 n 联合治疗组(n=286) 对照组(n=141) P OR(95%CI) n mRS评分(0~2分) n mRS评分(0~2分) 年龄 < 69岁 208 153 136(88.9) 55 46(83.6) 0.214 1.888(0.692~5.150) ≥69岁 219 133 109(82.0) 86 59(68.6) 0.045 2.040(1.015~4.099) 性别 女 153 96 77(80.2) 57 39(68.4) 0.221 1.659(0.738~3.731) 男 274 190 168(88.4) 84 66(78.6) 0.014 2.562(1.208~5.433) 入院NIHSS评分 < 3分 187 125 115(92.0) 62 57(91.9) 0.791 1.220(0.280~5.311) ≥3分 240 161 31(19.3) 79 48(60.8) 0.003 2.664(1.402~5.062) 卒中发病到入院时间 ≤24 h 243 180 147(81.7) 63 42(66.7) 0.057 1.935(0.981~3.816) >24 h 184 106 98(92.5) 78 63(80.8) 0.085 2.383(0.887~6.400) 责任动脉 前循环 280 184 151(82.1) 96 65(67.7) 0.009 2.339(1.239~4.414) 后循环 134 91 85(93.4) 43 39(90.7) 0.923 1.082(0.219~5.345) 大动脉粥样硬化亚型 严重狭窄 138 87 68(78.2) 51 34(66.7) 0.152 0.548(0.241~1.248) 非重度狭窄 118 84 71(84.5) 34 28(82.4) 0.414 1.673(0.486~5.762) 穿支闭塞 133 88 81(92.0) 45 35(77.8) 0.047 3.831(1.015~14.455) 远端闭塞 38 27 24(88.9) 11 8(72.7) 0.541 2.006(0.215~18.714) 3. 讨论
临床上超早期再灌注治疗是动脉粥样硬化型脑梗死的一线治疗方案。对于超出时间窗的患者，抗血小板药物能有效降低动脉粥样硬化患者发生急性心脑血管事件的风险[6-7]。然而，即使接受了双重抗血小板治疗，仍有较多大动脉粥样硬化型脑梗死患者出现脑血管复发事件或出现END [8]。动脉粥样硬化血栓形成主要由血小板活化、凝血因子级联反应、纤维蛋白形成等多种因素共同导致，抗凝治疗在血栓形成过程中起着重要作用，这类似于其预防急性冠状动脉事件的机制[9]。
本研究结果表明，阿加曲班联合抗血小板治疗能显著降低1周时的神经功能缺损评分，改善轻中度大动脉粥样硬化型脑梗死患者治疗后3个月时的神经功能结局。联合治疗组疗效高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合治疗组和对照组END发生率、90 d时心脑血管复发事件和脑血管病死率方面比较，差异无统计学意义(P>0.05), 可能原因为阿加曲班能抑制凝血酶，从而抑制凝血级联反应和炎症反应，并与抗血小板药物联合抑制血小板聚集、活化，从而降低脑梗死后继发血栓形成的风险，预防脑血栓事件的发生。ZHANG X T等 [10]纳入628例急性缺血性卒中伴有END的受试者进行研究，结果显示阿加曲班组90 d时功能结局良好(mRS评分0~3分)患者240例，多于对照组的222例。WADA T等[11]研究表明，阿加曲班对急性动脉粥样硬化血栓性卒中后的早期结局无益处。考虑到该研究使用诊断程序组合数据库，实际研究人群可能包含除大动脉粥样硬化以外的其他脑卒中亚型，且该研究随访时间仅为7 d, 因此中度卒中尤其是伴END患者可能需要更长时间随访才能获得良好功能结果。
在安全性方面, LAMONTE M P等 [12]的随机对照研究选择发病12 h内、NIHSS评分为5~12分的脑梗死患者，分别以大剂量[3 μg/(kg·min)] 和小剂量[1 μg/(kg·min)]连续输注阿加曲班，发现2种剂量均能明显延长活化部分凝血活酶时间，并对脑梗死患者具有安全的抗凝作用。本研究结果也证实，采用阿加曲班联合抗血小板治疗的大动脉粥样硬化型脑梗死患者未增大症状性脑出血和严重颅外出血的风险。
根据CISS分型，大动脉粥样硬化型脑梗死的发病机制主要包括原位血栓形成、低灌注、载体动脉的血栓脱落堵塞穿支动脉或累及穿支动脉的开口处、动脉粥样硬化血栓脱落、阻塞远端的动脉。本研究根据这4种机制的影像学表现将大动脉粥样硬化分为4个亚组进行分析，以指导阿加曲班的个体化治疗。本研究表明，在穿支动脉闭塞患者中，阿加曲班和抗血小板药物联合给药有助于改善神经功能损害。WANG P F等[13]研究也表明，阿加曲班联合抗血小板治疗可能对与轻度颅内动脉粥样硬化相关的非腔隙性单发性皮质下梗死患者有益，原因可能是阿加曲班可以减少梗死区域的继发性微血栓，改善病变区域的区域血流，从而保护神经血管单位，减轻进行性神经功能缺损。
此外，尽管《阿加曲班治疗急性缺血性卒中中国专家共识2021》[3]推荐采用阿加曲班联合抗血小板治疗中度神经功能缺损(NIHSS评分5~15分)的缺血性脑卒中患者，但本研究发现，阿加曲班联合抗血小板治疗亦能显著改善轻中度神经功能缺损(NIHSS评分3~12分)患者的临床症状，因此本研究结果可能扩大阿加曲班在急性缺血性脑卒中治疗的潜在受益人群。本研究显示，与后循环卒中患者比较，阿加曲班治疗在前循环卒中患者中获得了更好的良好神经功能结局，可能与本研究中前循环卒中患者的神经功能缺损程度相对较重有关。因此，阿加曲班联合治疗在前后循环卒中不同人群中的疗效差异尚需更多研究进一步证实。
综上所述，阿加曲班联合抗血小板治疗急性轻中度大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中安全、有效，可以改善患者神经功能结局，并且不会增大出血风险。联合疗法对NIHSS评分3~12分、前循环脑梗死、穿支动脉闭塞的患者疗效更显著。但本研究特定亚型脑梗死的样本量较小，且未对不同抗血小板治疗进行比较，今后还需扩大各亚型样本量，并对不同抗血小板方案分组进行进一步分析。
3. 讨论
临床上超早期再灌注治疗是动脉粥样硬化型脑梗死的一线治疗方案。对于超出时间窗的患者，抗血小板药物能有效降低动脉粥样硬化患者发生急性心脑血管事件的风险[6-7]。然而，即使接受了双重抗血小板治疗，仍有较多大动脉粥样硬化型脑梗死患者出现脑血管复发事件或出现END [8]。动脉粥样硬化血栓形成主要由血小板活化、凝血因子级联反应、纤维蛋白形成等多种因素共同导致，抗凝治疗在血栓形成过程中起着重要作用，这类似于其预防急性冠状动脉事件的机制[9]。
本研究结果表明，阿加曲班联合抗血小板治疗能显著降低1周时的神经功能缺损评分，改善轻中度大动脉粥样硬化型脑梗死患者治疗后3个月时的神经功能结局。联合治疗组疗效高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合治疗组和对照组END发生率、90 d时心脑血管复发事件和脑血管病死率方面比较，差异无统计学意义(P>0.05), 可能原因为阿加曲班能抑制凝血酶，从而抑制凝血级联反应和炎症反应，并与抗血小板药物联合抑制血小板聚集、活化，从而降低脑梗死后继发血栓形成的风险，预防脑血栓事件的发生。ZHANG X T等 [10]纳入628例急性缺血性卒中伴有END的受试者进行研究，结果显示阿加曲班组90 d时功能结局良好(mRS评分0~3分)患者240例，多于对照组的222例。WADA T等[11]研究表明，阿加曲班对急性动脉粥样硬化血栓性卒中后的早期结局无益处。考虑到该研究使用诊断程序组合数据库，实际研究人群可能包含除大动脉粥样硬化以外的其他脑卒中亚型，且该研究随访时间仅为7 d, 因此中度卒中尤其是伴END患者可能需要更长时间随访才能获得良好功能结果。
在安全性方面, LAMONTE M P等 [12]的随机对照研究选择发病12 h内、NIHSS评分为5~12分的脑梗死患者，分别以大剂量[3 μg/(kg·min)] 和小剂量[1 μg/(kg·min)]连续输注阿加曲班，发现2种剂量均能明显延长活化部分凝血活酶时间，并对脑梗死患者具有安全的抗凝作用。本研究结果也证实，采用阿加曲班联合抗血小板治疗的大动脉粥样硬化型脑梗死患者未增大症状性脑出血和严重颅外出血的风险。
根据CISS分型，大动脉粥样硬化型脑梗死的发病机制主要包括原位血栓形成、低灌注、载体动脉的血栓脱落堵塞穿支动脉或累及穿支动脉的开口处、动脉粥样硬化血栓脱落、阻塞远端的动脉。本研究根据这4种机制的影像学表现将大动脉粥样硬化分为4个亚组进行分析，以指导阿加曲班的个体化治疗。本研究表明，在穿支动脉闭塞患者中，阿加曲班和抗血小板药物联合给药有助于改善神经功能损害。WANG P F等[13]研究也表明，阿加曲班联合抗血小板治疗可能对与轻度颅内动脉粥样硬化相关的非腔隙性单发性皮质下梗死患者有益，原因可能是阿加曲班可以减少梗死区域的继发性微血栓，改善病变区域的区域血流，从而保护神经血管单位，减轻进行性神经功能缺损。
此外，尽管《阿加曲班治疗急性缺血性卒中中国专家共识2021》[3]推荐采用阿加曲班联合抗血小板治疗中度神经功能缺损(NIHSS评分5~15分)的缺血性脑卒中患者，但本研究发现，阿加曲班联合抗血小板治疗亦能显著改善轻中度神经功能缺损(NIHSS评分3~12分)患者的临床症状，因此本研究结果可能扩大阿加曲班在急性缺血性脑卒中治疗的潜在受益人群。本研究显示，与后循环卒中患者比较，阿加曲班治疗在前循环卒中患者中获得了更好的良好神经功能结局，可能与本研究中前循环卒中患者的神经功能缺损程度相对较重有关。因此，阿加曲班联合治疗在前后循环卒中不同人群中的疗效差异尚需更多研究进一步证实。
综上所述，阿加曲班联合抗血小板治疗急性轻中度大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中安全、有效，可以改善患者神经功能结局，并且不会增大出血风险。联合疗法对NIHSS评分3~12分、前循环脑梗死、穿支动脉闭塞的患者疗效更显著。但本研究特定亚型脑梗死的样本量较小，且未对不同抗血小板治疗进行比较，今后还需扩大各亚型样本量，并对不同抗血小板方案分组进行进一步分析。
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表 1 癫痫组与对照组血清TGF-β1、Klotho水平比较(x±s)
pg/mL 组别 n TGF-β1 Klotho 癫痫组 188 191.84±57.43* 171.58±53.16* 对照组 188 371.05±95.69 269.37±70.79 TGF-β1: 转化生长因子-β1。与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 不同发作表现癫痫患者的血清TGF-β1、Klotho水平及NHS3评分比较(x±s)
组别 n TGF-β1/(pg/mL) Klotho/(pg/mL) NHS3评分/分 部分性发作组 84 219.47±55.93 192.75±51.37 10.98±3.51 全身性发作组 104 150.62±42.16* 142.38±30.52* 15.03±4.17* 与部分性发作组比较, *P < 0.05。
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表 3 不同认知功能患者的一般资料以及血清TGF-β1、Klotho水平比较(x±s)[n(%)]
指标 分类 认知正常组(n=76) 认知障碍组(n=112) 年龄/岁 71.84±10.26 74.86±12.07 性别 男 42(55.26) 58(51.79) 女 34(44.74) 54(48.21) 体质量指数/(kg/m2) 21.93±2.26 21.50±2.06 吸烟 30(39.47) 46(41.07) 饮酒 25(32.89) 26(23.21) 受教育程度 中学以下 14(18.42) 18(16.07) 中学 32(42.11) 37(33.04) 中学以上 30(39.47) 57(50.89) TGF-β1/(pg/mL) 206.83±56.97 166.96±53.15* Klotho/(pg/mL) 207.19±49.95 137.08±50.45* 与认知正常组比较, *P < 0.05。
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表 4 血清TGF-β1、Klotho水平与癫痫患者认知功能的关系
因素 B SE Wald χ2 OR 95%CI P TGF-β1 -1.474 0.461 10.224 0.229 0.093~0.565 0.001 Klotho -1.149 0.408 7.929 0.317 0.142~0.705 0.005
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百度学术
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