Research advances of chronic endometritis
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摘要:
慢性子宫内膜炎(CE)是育龄期女性常见病之一，属于盆腔炎性疾病，为一种持续的子宫内膜局部炎症状态。临床上CE常表现为无症状或临床症状不典型，因此常常被妇产科医生忽视。近年来, CE的患病率呈逐年增高趋势，目前已成为临床上导致女性不明原因不孕、反复着床失败及流产的重要原因，同时也是影响辅助生殖助孕结局的重要因素。安全有效、无创伤的诊断及治疗方法受到越来越多的关注。本文针对CE的病因、最新诊断方法及多维度治疗模式进行全方面综合性阐述，为CE的诊疗提供新的思路。
Abstract:Chronic endometritis (CE) is one of the common diseases in women of reproductive age, belonging to pelvic inflammatory disease, and characterized by a persistent localized inflammatory state of the endometrium. Clinically, CE often presents as asymptomatic or with atypical symptoms, leading to frequent neglect by obstetricians and gynecologists. In recent years, the incidence of CE has been increasing annually and has become a significant cause of unexplained infertility, recurrent implantation failure, and miscarriage in women. It also plays a crucial role in influencing the outcomes of assisted reproductive technologies. Therefore, safe, effective, and non-invasive diagnostic and therapeutic methods have garnered increasing attention. This article comprehensively elaborated on the etiology, latest diagnostic methods, and multidimensional treatment modalities of CE, providing novel insights into its diagnosis and treatment.
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现代人的生活方式、对性生活观念的转变以及不规范或频繁的宫腔手术操作直接增大了生殖系统的感染概率。据研究[1-2]报道，一般人群中慢性子宫内膜炎(CE)的患病率为10%~11%, 不孕症、体外受精胚胎植入(IVF-ET)失败和不明原因复发性流产的妇女发病率达15.0%~57.5%, 且CE与胚胎着床率、临床妊娠率、持续妊娠率、活产率以及早产率呈负相关。
1. CE的定义
CE是一种持续存在于子宫内膜间质的慢性炎症。组织学结果显示内膜间质中存在浆细胞浸润[3], 炎症影响内膜容受性，其通常与不孕及反复植入失败(RIF)密切相关。CE的临床症状缺乏特异性，可表现为不典型的出血、痛经、白带异常及性交困难等[4-5], 部分患者也可出现经量减少、继发性闭经和(或)不孕，无法通过常规辅助检查识别，容易被医生忽视。
2. CE的病因
CE的发病机制复杂多样，其中细菌感染是最常见的病因，包括链球菌(27%)、大肠杆菌(11%)、粪肠球菌(14%)和解脲支原体(11%)[6], 此外也可由急性内膜炎发展而来。另外，不规范、频繁的宫腔操作以及子宫内膜异位症、输卵管炎等导致不孕的相关因素均可成为病因[7-8]。子宫腔并不是一个绝对无菌的环境，相较与外界直接相通的阴道而言，宫腔被认为是一个存在少量微生物的环境，其中以乳酸杆菌为主[9], 因此CE的形成可能与宫腔内正常菌群失调导致的免疫微环境改变有关。
3. CE的病理和生理改变
CE的发生、发展与炎症因子息息相关。正常状态下，子宫内膜促炎因子与抑炎因子处于动态平衡状态，但当炎症持续浸润时，该动态平衡即被打破，引发与胚胎着床相关的炎症因子及免疫细胞异常，介导炎症因子失衡、白细胞浸润、蜕膜化改变及免疫紊乱[4, 10], 从而导致内膜容受性改变、植入率降低、不孕及流产率增高等结果。研究[11]证实, CE子宫内膜中白细胞介素-17(IL-17)表达升高，调节性T细胞分泌的抗炎介质白细胞介素-10(IL-10)和转化生长因子-β1(TGF-β1)表达降低。
正常情况下，宫腔免疫微环境存在多种活性细胞。然而，携带抗体的淋巴细胞，包括B细胞和浆细胞的谱系在人子宫内膜中却很少被发现[12]。人子宫内膜是一类特殊的黏膜组织，在下丘脑-垂体-性腺轴的作用下，每月出现重复脱落、增殖、修复。同时免疫细胞成分和数量也随之发生周期性变化[13]。炎症存在时，大量B细胞浸润于子宫内膜功能层和基底层，接受抗原刺激后，分化为浆细胞，表达多种免疫球蛋白，其中以IgG2为主，可能会杀灭精子并具备胚胎毒性，同时也可能对子宫内膜容受性产生负面影响，导致胚胎种植失败和复发性流产，不利于女性妊娠结局[14-15]。近年来，人们对外泌体微小RNA(miRNA)在CE中的重要性的研究越来越多。子宫内膜上皮释放的外泌体是细胞间重要的通讯介质，参与信号蛋白、miRNA和信使RNA(mRNA)向胚胎或邻近子宫内膜的转移，影响子宫内膜容受性、胚胎发育和着床[16]。WANG X等[17]对患有子宫内膜炎的奶牛外泌体miRNA组成进行了研究，发现118种miRNA表达与正常奶牛有差异。
4. CE的筛查及诊断
CE缺乏典型临床症状，诊断具有一定挑战性，至今仍缺乏标准指导方案[18]。一般情况下，宫腔镜或病理检查可以诊断CE。液体宫腔镜在临床诊断子宫内膜炎中起着核心作用[19], 是目前唯一能可视化进入宫腔，整体呈现宫内环境且兼具诊断及治疗的工具，能够减少漏诊，提高疾病诊疗的准确性和精确度，在不孕症患者及接受体外受精-胚胎移植(IVF)助孕的患者中得到广泛应用。但临床上针对可疑病变进行取样时，应避免盲目诊刮及活检，以减少不必要的内膜损伤。CICINELLI E等[20]开展了一项研究，提出以下基于宫腔镜下CE诊断标准，并在随机对照实验中得到验证。①草莓征: 大面积充血的黏膜区域，中心点呈白色; ②局灶性充血: 小范围的黏膜充血; ③出血点: 边界尖锐不规则的局灶性红色区域; ④子宫内膜微息肉: 新生 < 1 mm的小肿块，具有明显的结缔血管轴，分布局限或分布于整个内膜表面; ⑤间质水肿: 黏膜厚而苍白(分泌期的正常现象)。由于存在主观因素，宫腔镜仍不能取代组织病理学活检。
大多数情况下，确诊CE仍依赖于病理学活检。临床上主要采用内膜活检组织学或免疫组化协助诊断。内膜间质内浆细胞(ESPCs)浸润是目前诊断CE的金标准[12]。在显微镜下浆细胞形态与内膜间质中正常的成纤维细胞和单核白细胞相似，难以区分[20], 而免疫组化显示浆细胞表面的CD138对染色敏感，被认为比传统苏木精-伊红(H-E)染色更可靠。与单独的H-E染色和形态学评估相比，使用CD138显色诊断可将CE的确诊率从13%提高到56%[21], CD138免疫组化染色已广泛应用于CE的临床诊断[22-23]。但仍然难以真正克服存在的诊断限制，因为健康育龄妇女的子宫内膜也可显示少量ESPCs, 同样表达CD138, 可能导致CE的假阳性诊断[24-25]。此外，针对周期性的子宫内膜再生与剥脱，活检病理诊断CE的效率也受到月经周期的影响[26-27]。但有研究[13]显示，增殖期取样相对于分泌期准确性更高。因为ESPCs在内膜中的分布不均匀，所以确定诊断CE所需活检样本的最少量以及CD138+PC最低阈值至关重要。目前，有研究使用1~5个PC/HPF, 另外研究使用1个PC/10 HPF, 还有研究使用其他标准[28-31]。最新研究[32-34]倾向于将CE定义为存在≥1个CD138阳性浆细胞，但目前CE诊断仍存在较多争议，截至目前并没有统一的标准。
多发性骨髓瘤抗原1 (MUM-1)是一种通常在浆细胞、活化B细胞和T细胞中表达的蛋白[35-36], MUM-1染色在显微镜下定位准确清晰，无特异性染色，判读方便[37]。一项多中心、回顾性研究[38]证实, MUM-1和子宫内膜间质浆细胞CD138的免疫组织化学试验在CE的诊断中准确性相近，且观察到MUM-1能鉴定出更多CD138阳性浆细胞，可靠性更高。因此，MUM-1可能为一种新型、有前景的诊断CE的新技术，可提高CD138免疫组化检查的强度和准确性，有效弥补单一标志物诊断的不足。
最新发表的一项研究[39]发现，在高度怀疑CE的患者子宫内膜中发现高浓度革兰阴性菌细胞壁外膜的内毒素脂多糖(LPS), 并与包括子宫内膜白细胞介素-6(IL-6)在内的一系列促炎因子表达相关。LPS和IL-6可作为诊断CE的潜在候选标志物。
5. CE的治疗
5.1 抗生素治疗
CE的治疗涉及多种抗生素的使用[3], 治疗应尽可能覆盖常见致病菌。临床上通常采用经验性口服、静脉输注或宫内灌注广谱抗生素进行规范化治疗。临床上CE的一线治疗方案是口服强力霉素100 mg, 每天2次, 持续14 d; 二线治疗方案包括环丙沙星或甲硝唑500 mg, 每天2次, 持续14 d[18]。KITAYA K等[40]研究发现，抗生素治疗CE治愈率很高(1个周期治愈率为92.3%, 2个周期治愈率为99.1%); 与非CE患者相比, CE治愈后的患者IVF结局更好。VITAGLIANO A等[41]研究显示, CE治愈者的临床妊娠率、活产率和着床率高于持续CE者。但另有研究[42]指出, 10%~37.5%的患者治疗1个疗程后宫腔镜检查和内膜活检中仍存在CE。尽管数据[43-44]显示抗生素可明显缓解患者临床症状，甚至在病理学层面上完全清除浆细胞，达到治愈的效果，但是否改善后续妊娠结局仍存在异议。因此，临床医生在治疗CE时除了需要针对病原体采用敏感抗生素治疗外，还需考虑联合其他治疗手段进一步改善内膜环境，以期得到理想妊娠结局。
5.2 类固醇药物治疗
对于已发生病变的CE子宫内膜虽然对卵巢类固醇治疗无反应，但是卵巢类固醇治疗能够发挥改善子宫内膜容受性的作用[22]。一项随机对照实验[45]证实，相较于单一抗生素治疗，地屈孕酮联合抗生素CE治愈率增高，但机体机制尚不明确。
5.3 宫腔灌注治疗
宫内给药因其起效快、局部药物浓度高及全身不良反应效而被认为是治疗宫腔疾病的有效方法。最新研究[46]指出，口服多西环素和甲硝唑联合宫内灌注(庆大霉素和地塞米松)，与单独口服抗生素相比，可以成功改善妊娠结局。富血小板血浆(PRP)含有血小板、血小板衍生生长因子及多种生长因子，具有促进组织修复、细胞有丝分裂、血管生成、调节炎症和局部免疫的作用，是治疗持续性CE患者的有效替代方法。大量动物及临床试验[37, 47-50]表明，PRP宫内灌注可改善炎症因子作用的持续时间及强度，改善子宫内膜容受性，从而提高妊娠率及活产率。有文献[50]指出, PRP可作为CE治疗的一线选择，特别是对常规抗生素方案无效的患者。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是一种主要由内毒素、肿瘤坏死因子-α和巨噬细胞等免疫细胞分泌的糖蛋白，对于细胞增殖和分化具有特异性作用，其受体存在于整个生殖系统细胞中，为妊娠的建立和维持提供基础。一项涵盖976例RIF患者的系统回顾分析[51]表明, G-CSF宫内灌注或皮下注射均能提高鲜胚和冻胚周期的临床妊娠率。
5.4 中医药治疗
中医治疗疾病为标本兼治，讲求辨证分型治疗。中医内治包括中药经方、自拟方和中成药; 中医外治包括针灸、艾灸、推拿、中药灌肠、中药热敷等[52]。中医治疗疗效显著、不良反应小，无明显禁忌证，在临床上得以广泛应用。
针灸疗法起源于《黄帝内经》，对于不孕症的治疗历史可以追溯到1999年。一项荟萃分析[53]显示，针灸治疗可通过神经系统调节及改善生殖系统血液循环安全有效地提高卵子质量、改善子宫内膜容受性。此外，在针刺基础上配合电刺激或艾灸，可增强作用效果。
中医保留灌肠经直肠黏膜吸收，借助与子宫相邻的特殊生理结构，渗透入盆腔，有助于减少炎症。研究[54-55]发现，加减红藤汤灌肠联合抗生素治疗可安全、有效地缓解湿热瘀结证盆腔炎患者的临床症状，改善免疫功能，降低炎症反应。中西医结合治疗CE在总有效率、恢复经量、降低炎症因子水平及不良反应发生率上均优于单用西医治疗。
5.5 干细胞及外泌体治疗
干细胞具有自我更新和多向分化的能力，在治疗内膜损伤中具有广阔的应用前景。干细胞衍生的外泌体是一类重要的旁分泌产物，由于其具有与干细胞相似的免疫调节功能和组织修复能力，已被用于炎症性疾病的治疗。目前，多项研究[56-58]已证实，骨髓源性间充质干细胞、脐带血间充质干细胞、经血源性子宫内膜干细胞、脂肪源性间充质干细胞等多种干细胞来源的外泌体在子宫内膜损伤修复中具有重要作用，其可通过改变信号通路、传递miRNA、释放细胞因子或改变功能蛋白起作用。动物实验[59]证明，脂肪间充质干细胞(AD-MSCs)治疗CE水牛优于传统抗生素。与治疗前比较，干细胞组治疗后大肠杆菌计数、C反应蛋白水平降低，抗炎细胞因子(IL-4、IL-10)表达上调，而抗生素组无显著差异。体外模型及小鼠实验研究[60]证明，来源于脂肪干细胞的外泌体对CE显示出较好的疗效，能够提高小鼠子宫内膜基质细胞的增殖能力，抑制凋亡及肿瘤坏死因子-α、IL-6和IL-1β的生成。然而干细胞的临床应用仍受到多重限制，诸如异常的增殖造成肿瘤、储存和运输困难。此外干细胞的来源非常有限，获取过程往往会对干细胞及供者造成很大的损伤或不良影响。
5.6 物理治疗
目前新兴的治疗手段费用高，安全性有待验证。因此安全有效、性价比高且无创治疗受到越来越多育龄期妇女的关注。物理治疗主要利用非药物性、非侵入性的热效应和生物学效应，具有靶向性强、疗效可观的特点。临床上常见的物理治疗包括微波、电磁波、超短波、激光和电刺激等。研究[61-62]表明，电神经调节可以改善慢性盆腔疼痛患者的症状和生活质量。TSAI H W等[63]前瞻性随机试验中，实验组在冻胚胎移植前对29名女性进行氦氖激光照射预处理，对照组未进行任何预处理。结果显示，实验组激光照射促进着床期子宫内膜生长因子和细胞因子的释放和表达，提高了子宫内膜容受性和妊娠率。
近年来，多学科联合治疗已成为一种热潮。在中医物理结合治疗方面，慢性盆腔炎患者通过使用超声药物透入与穴位贴敷的联合治疗，实现了药物直接作用于靶器官，显著提高了局部药物浓度。这种治疗方法不仅能够有效消除炎症包块，还能明显改善炎性指标，提升患者的生活质量[64]。此外，永磁旋振治疗仪作为一种新型辅助治疗手段，通过产生的物理磁波渗透入体内，并转化为一系列生物学效应，从而改善炎症部位的血液循环，提高免疫力，消除炎症。与单纯药物治疗和传统物理治疗相比，其具有显著优势，适用于输卵管阻塞性不孕、慢性盆腔炎、子宫内膜炎等多种疾病[65-66]。这种多学科联合治疗的模式，为慢性盆腔炎等妇科疾病的治疗提供了新的思路和方法。
6. CE与IVF的关系
成功的临床妊娠意味着胚胎与内膜之间协调的相互作用，而CE降低子宫内膜的胚胎容受性，影响子宫内膜收缩力及其在蜕膜化、容受性、血管化方面的功能[10]。炎症因子的异常聚集，能够改变宫腔内免疫微环境，导致不孕及流产。数据[40, 67]显示, CE在患有不明原因不孕、反复IVF失败和反复早孕丢失的女性中非常普遍。VITAGLIANO A等[41]荟萃分析揭示，成功治愈CE可以显著改善CE患者的IVF结局。具体而言, CE治愈者的持续妊娠率或活产率相较于未治愈者显著提高，其优势比为6.81。因此，治疗并治愈CE对于成功妊娠具有重要意义。
7. 小结
对于CE的研究还有很多未知挑战。首先，现用于临床诊断CE的金标准当中CD138最低阈值，仍是造成误诊漏诊的主要原因，导致患者错过最佳治疗时间或过度治疗。因此，为了探寻最准确的CD138最低阈值，需要开展大量的多中心随机对照实验，以确定一个更为精确的阈值，从而提高CE的诊断准确性，确保患者得到及时且适当的治疗。其次，大多数不孕患者呈现极度焦虑状态，尤其是合并CE的患者。治疗后的活检复查对于评估治疗效果和确定是否需要进一步治疗至关重要。然而，这也需要考虑到患者的心理承受能力和活检带来的创伤。在准确性最高及创伤性最小的前提下，可以考虑采用先进的计算机人工智能辅助来诊断CE。结合医学影像和人工智能技术，可以实现对CE的更为准确和快速的诊断，从而减少活检的需求和患者的创伤。最后，对于耐药患者和药物副作用反应大的患者，首选或次选非药物治疗方案。此外，需要根据患者的具体情况和医生的建议来确定是否需延长治疗时间等。因此，为了提高诊断准确性、减少患者创伤、优化治疗方案，需要不断探索新的诊断技术和治疗方法。
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