Correlations of cerebrospinal fluid CTHRC1 and OLFM3 levels with cognitive impairment and cerebrospinal fluid biomarkers in patients with Alzheimer′s disease
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摘要:目的
探讨阿尔茨海默病(AD)患者脑脊液胶原三螺旋重复蛋白-1(CTHRC1)、溴素结构域家族蛋白3(OLFM3)水平与其认知功能损害以及脑脊液生物标志物水平的关系。
方法选取96例AD患者为研究对象(AD组)，根据临床痴呆量表(CDR)评分分为轻度组(n=34)、中度组(n=39)和重度组(n=33)。选取同期行腰椎穿刺检查的非认知功能障碍患者60例为对照组。采用酶联免疫吸附法检测脑脊液CTHRC1、OLFM3水平以及脑脊液标志物[β-淀粉样蛋白(Aβ)-40、Aβ-42、Aβ42/Aβ-40、总tau蛋白(T-tau)和磷酸化tau蛋白(P-tau)]水平。采用简易精神状态量表(MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估AD患者的认知功能损害情况。分析脑脊液CTHRC1、OLFM3水平与认知功能损害及脑脊液标志物的关系。
结果AD组脑脊液CTHRC1、T-tau和P-tau高于对照组, OLFM3、Aβ-42和Aβ-42/Aβ-40低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。脑脊液CTHRC1和OLFM3诊断AD的曲线下面积(AUC)分别为0.839、0.822, 其联合诊断的AUC为0.923。轻度组、中度组、重度组的脑脊液CTHRC1依次升高, OLFM3依次降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。轻度组、中度组、重度组的脑脊液Aβ-42及Aβ-42/Aβ-40依次降低, T-tau及P-tau依次升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。轻度组、中度组、重度组的MMSE、MoCA评分依次降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。AD患者脑脊液CTHRC1与病情严重程度呈正相关, OLFM3与病情严重程度呈负相关(P < 0.05)。脑脊液CTHRC1与Aβ-42、Aβ-42/Aβ-40、MMSE评分和MoCA评分呈负相关, 与T-tau、P-tau呈正相关(P < 0.05)。脑脊液OLFM3与Aβ-42、Aβ-42/Aβ-40、MMSE评分和MoCA评分呈正相关，与T-tau、P-tau呈负相关(P < 0.05)。
结论AD患者脑脊液中CTHRC1升高, OLFM3降低。CTHRC1、OLFM3与AD病情严重程度、认知功能损害以及脑脊液标志物水平有关。
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关键词:
- 阿尔茨海默病 /
- 胶原三螺旋重复蛋白-1 /
- 溴素结构域家族蛋白3 /
- 认知功能 /
- 脑脊液生物标志物 /
- 神经元
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationships of cerebrospinal fluid levels of collagen triple helix repeat containing-1 (CTHRC1) and olfactomedin-3 (OLFM3) with cognitive impairment and cerebrospinal fluid biomarker levels in patients with Alzheimer′s disease (AD).
MethodsNinety-six patients with AD were selected as study objects (AD group), and divided into mild group (n=34), moderate group (n=39) and severe group (n=33) according to Clinical Deentia Scale (CDR) score. Sixty patients without cognitive impairment who underwent lumbar puncture during the same period served as the control group. Enzyme-linked immunosorbent assays were used to measure cerebrospinal fluid levels of CTHRC1, OLFM3 and biomarkers [β-amyloid (Aβ)-40, Aβ-42, Aβ42/Aβ-40, total tau (T-tau) and phosphorylated tau (P-tau)]. Cognitive impairment in AD patients was assessed using the Mini-Mental State Examination (MMSE) and Montreal Cognitive Assessment (MoCA). The relationships of CSF CTHRC1 and OLFM3 levels with cognitive impairment and cerebrospinal fluid biomarkers were analyzed.
ResultsThe AD group showed significantly higher cerebrospinal fluid levels of CTHRC1, T-tau and P-tau, and significantly lower levels of OLFM3, Aβ-42 and Aβ42/Aβ-40 compared to the control group (P < 0.05). The area under the curve (AUC) for diagnosing AD with cerebrospinal fluid CTHRC1 and OLFM3 was 0.839 and 0.822, respectively, and the combined AUC was 0.923. Cerebrospinal fluid CTHRC1 of mild group, moderate group and severe group were increased successively, and OLFM3 was decreased successively, the difference was statistically significant (P < 0.05). Cerebrospinal fluid Aβ-42 and Aβ-42/Aβ-40 in mild, moderate and severe groups were decreased successively, while T-tau and P-tau were increased successively, with statistical significance (P < 0.05). The MMSE and MoCA scores of mild group, moderate group and severe group decreased successively, and the difference was statistically significant (P < 0.05). Cerebrospinal fluid CTHRC1 levels were positively correlated with disease severity, while OLFM3 levels were negatively correlated (P < 0.05). Cerebrospinal fluid CTHRC1 was negatively correlated with Aβ-42, Aβ42/Aβ-40, MMSE scores and MoCA scores, and positively correlated with T-tau and P-tau (P < 0.05). Cerebrospinal fluid OLFM3 was positively correlated with Aβ-42, Aβ42/Aβ-40, MMSE scores and MoCA scores, and negatively correlated with T-tau and P-tau (P < 0.05).
ConclusionIn the cerebrospinal fluid of patients with AD, CTHRC1 is elevated while OLFM3 is decreased. Both CTHRC1 and OLFM3 are associated with the severity of AD, cognitive impairment and levels of cerebrospinal fluid biomarkers.
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频繁短暂性脑缺血发作(TIA)被认为是缺血性脑卒中的前兆和危险因素, 15%~35%的患者6个月内可继发脑卒中，导致神经功能缺损和生活质量下降[1]。早期筛选高危TIA患者，并予以干预能有效降低缺血性脑卒中的发生率，因此探寻灵敏度和准确度均较好的量化指标意义重大[2]。相关研究[3-4]证实，经颅多普勒超声(TCD)能准确提供动脉血流动力学指标结果，对早期诊断并评估急性脑血流异常程度具有较好的临床价值。研究[5]显示，早期TIA的TCD异常血流信号发生率为80%以上，其中尤以脑血管储备(CVR)功能异常率最高。CVR对TIA患者脑小血管实际缺血缺氧损害程度和代偿能力的评估结果准确可靠[6-7], 但CVR是否可预测TIA继发脑卒中的风险尚无定论[8]。本研究探讨了CVR对频繁TIA患者继发脑卒中风险的评估价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择2017年6月—2018年6月在枣庄市中医院确诊频繁TIA的患者86例为研究对象。纳入标准: ①经TCD、计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)检查排除明确脑卒中和出血，符合TIA诊断意见者; ②每月发作次数 > 2次，每次发作时间最长不超过24 h者; ③无明显脑血管畸形、脑外伤者; ④顺利完成CVR评估试验和随访者; ⑤临床资料完整者。排除标准: ①心源性脑栓塞、脑肿瘤者; ②严重肝、肾功能障碍，凝血功能异常者; ③未能按医嘱规律用药，自行更改药物方案或终止治疗者。本研究经医院伦理委员会审查批准，且研究对象均签署书面知情同意书。86例患者中，男50例，女36例; 年龄48~75岁，平均(56.8±7.7)岁; 发病时间2~10个月，平均(6.1±1.3)个月; 每月发作次数2~5次，平均(2.8±0.6)次; 合并高血压36例，合并糖尿病15例，有吸烟史者22例。
1.2 方法
1.2.1 综合治疗:
根据TIA治疗指南[9]中推荐的治疗方案对患者实施治疗，肠溶性阿司匹林片100 mg(1次/d), 阿托伐他汀片20 mg(每晚1次)，氨氯地平缓释片或硝苯地平控释片控制血压，同时控制血糖，并予以营养脑神经、调整饮食、适量运动、戒烟限酒等综合治疗措施。
1.2.2 超声检查:
采用德国DWL公司的Multi-DOP X2型经颅多普勒超声诊断仪进行检查，探头频率2~4 MHz。嘱患者取仰卧位，首先将2个多深度监测探头固定在专用支架上，对准患者双颞窗。以颅脑CT定位可疑靶血管，通常取双侧，准备5%CO2和95%O2混合气体钢瓶、麻醉呼吸气囊(含2个单向呼吸活瓣)、呼吸面罩和气体导管各1个。待患者双侧被测脑血管的血流速度曲线平稳，指导患者经气囊面罩均匀吸入混合气体1 min, 诱发高碳酸血症，同时测量吸气前后的血流速度, CVR=(吸气后血流速度-吸气前血流速度)/吸气前血流速度×100%[10]。血流灌注指数(PI)和脑动脉平均血流量(MCV)则由TCD自带软件检测后计算得出。
1.2.3 预后分析:
对所有患者进行随访(门诊或电话方式)1年，记录患者脑卒中发生情况，并根据随访期间有无发生脑卒中将患者分为卒中组和无卒中组。
1.3 观察指标
采用TCD检查结合CO2吸入试验评估2组患者治疗前和治疗后14 d的CVR、PI和MCV变化，并记录随访1年患者继发脑卒中情况。
1.4 统计学分析
应用SPSS 20.0统计学软件分析数据，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。应用多元Logistic回归分析法分析随访1年患者继发脑卒中的相关危险因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估有统计学差异的危险因素，评估CVR对患者继发脑卒中的预测价值。以α=0.05作为检验水准, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 基线资料比较
根据随访1年的结果，卒中组纳入24例(27.9%), 无卒中组纳入62例(72.1%)。2组患者的基线资料比较，差异无统计学意义(P > 0.05), 见表 1。
表 1 2组患者基线资料比较(x±s) [n(%)]指标 卒中组(n=24) 无卒中组(n=62) t/χ2 P 性别 男 16(66.7) 34(54.8) 2.772 0.096 女 8(33.3) 28(45.2) 年龄 57.3±7.9 56.4±7.3 0.356 0.642 危险因素 高血压 13(54.2) 23(37.1) 2.072 0.150 糖尿病 5(20.8) 10(16.1) 0.040 0.842 吸烟史 7(29.2) 15(24.2) 0.225 0.635 发病情况 每月发作次数/次 2.9±0.7 2.7±0.5 0.452 0.528 发病时间/月 6.8±3.9 6.0±3.1 1.096 0.226 血脂指标 总胆固醇/(mmol/L) 6.5±1.1 6.4±1.2 0.563 0.502 低密度脂蛋白/(mmol/L) 4.6±0.7 4.4±0.5 0.487 0.598 靶血管位置 大脑中动脉 13(54.2) 33(53.2) 0.599 0.897 大脑前动脉 4(16.7) 7(11.3) 大脑后动脉 3(12.4) 10(16.1) 椎基底动脉 4(16.7) 12(19.4) 2.2 CVR、PI和MCV比较
治疗前, 2组CVR、PI和MCV比较，差异无统计学意义(P>0.05);治疗后, 2组CVR、MCV均高于治疗前, PI均低于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05);治疗后，卒中组CVR低于无卒中组，差异有统计学意义(P < 0.05)，但2组PI、MCV差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 2。
表 2 2组CVR、PI和MCV比较(x±s))组别 CVR/% PI MCV/(cm/s) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 卒中组(n=24) 22.3±4.5 39.8±6.8* 0.88±0.23 0.49±0.14* 15.5±3.2 26.8±5.7* 无卒中组(n=62) 22.5±4.7 45.7±7.3*# 0.86±0.21 0.47±0.12* 15.6±3.4 27.7±6.3* CVR:脑血管储备; PI:血流灌注指数; MCV:脑动脉平均血流量。与治疗前比较, *P < 0.05;与卒中组比较, #P < 0.05。 2.3 预后相关因素的多元Logistic回归分析
以随访1年患者继发脑卒中情况为应变量，以年龄、高血压、糖尿病、吸烟、发作次数、发病时间、总胆固醇、低密度脂蛋白、靶血管位置、CVR、PI、MCV为自变量，应用全模型多元Logistic回归分析方法进行分析，结果显示CVR为患者继发脑卒中的影响因素(OR=3.219, P=0.011), 见表 3。
表 3 预后相关因素的多元Logistic回归分析因素 β SE Wald OR P 95%CI 年龄 0.230 0.376 0.373 1.258 0.171 0.862~1.634 高血压 0.509 0.416 1.498 1.664 0.077 9.824~2.272 糖尿病 0.197 0.203 0.944 1.218 0.085 0.736~1.753 吸烟 0.407 0.315 1.668 1.502 0.072 0.938~2.203 发作次数 0.466 0.334 0.958 1.754 0.087 0.812~1.927 发病时间 0.781 0.437 3.195 2.184 0.058 1.721~2.656 总胆固醇 0.311 0.283 1.209 1.365 0.080 0.884~1.820 低密度脂蛋白 0.245 0.195 1.574 1.283 0.075 0.839~1.606 靶血管位置 0.121 0.236 0.768 1.054 0.102 0.755~1.321 CVR 1.170 0.421 7.711 3.219 0.011 2.851~3.689 PI 0.804 0.318 2.871 2.235 0.063 1.812~2.512 MCV 0.813 0.289 2.903 2.266 0.066 1.432~2.661 CVR:脑血管储备; PI:血流灌注指数; MCV:脑动脉平均血流量。 2.4 CVR对继发脑卒中风险的预测价值
以CVR作为频繁TIA患者继发脑卒中风险的预测指标进行ROC分析，结果显示, CVR预测继发脑卒中风险的准确度为84.6%, 灵敏度为87.6%, 特异度为75.3%。
3. 讨论
相关研究[11-12]指出，频发TIA患者1年内继发脑卒中的风险较高，因此临床应早期识别频发TIA患者并积极干预，以改善患者预后。目前, 临床评估TIA风险的方法较多，包括颅脑MRI检查、颈动脉彩超测定斑块数量和性质、血脂以及高同型半胱氨酸等多种血清生化指标检测等，但多数方法灵敏度、准确性较差[5-6]。近年来研究[10]表明, CVR可较好地评价脑小动脉和毛细血管的血液灌注储备能力，主要体现血管在神经或体内其他因素诱导下扩张或收缩来适应脑组织即时的血氧需求。TIA和脑卒中发生的重要病理基础为各种原因导致的颈动脉血管结构和功能发生重塑，致使CVR明显下降[4, 6], 因此CVR对频发TIA患者脑卒中发生风险有较好的评估价值。目前，临床用于评价CVR的方法较多，例如TCD结合CO2试验法、屏气和过度换气试验法、静脉注射乙酰唑胺法等，其中TCD结合CO2试验法操作简便、损伤小、重复性好、准确性高[10], 可较好地评估CVR对频繁TIA患者继发脑卒中风险的预测价值。
本研究中, 2组患者基线资料比较，差异无统计学意义(P > 0.05), 表明本研究受其他临床因素影响较小，结果可靠。规范治疗后, 2组患者TCD检查相关指标中仅CVR差异有统计学意义(P < 0.05), 而PI、MCV差异无统计学意义(P > 0.05), 提示CVR具有较好的敏感性，可作为频发TIA患者继发脑卒中风险的评估指标。全模型多元Logistic回归分析结果显示, CVR为随访1年频发TIA患者继发脑卒中风险的影响因素，提示检测CVR指标可对频发TIA患者短期预后尤其是脑卒中发生风险进行有效预测。ROC分析显示, CVR预测脑卒中发生风险的敏感性和特异性均较优，表明检测CVR能有效准确预测频发TIA患者的脑卒中发生风险。但本研究样本量较小，随访时间较短，也未分析CVR影响TIA患者继发脑卒中的内在机制，故有待进一步深入研究。
综上所述, CVR与频繁TIA患者继发脑卒中风险密切相关，其可作为预测脑卒中发生风险的重要定量指标。
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表 1 2组患者脑脊液的CTHRC1、OLFM3水平及脑脊液标志物(x±s)
指标 AD组(n=96) 对照组(n=60) t P CTHRC1/(μg/L) 35.02±5.89 27.67±5.14 7.952 < 0.001 OLFM3/(μg/mL) 12.64±2.89 17.15±3.37 8.895 < 0.001 Aβ-40/(pg/mL) 7 265.89±1 622.70 6 826.40±1 357.51 1.753 0.082 Aβ-42/(pg/mL) 304.78±114.05 467.16±135.83 8.034 < 0.001 Aβ-42/Aβ-40 0.04±0.02 0.09±0.02 15.192 < 0.001 T-tau/(pg/mL) 513.75±122.38 159.75±103.43 18.634 < 0.001 P-tau/(pg/mL) 79.56±22.64 51.02±17.92 8.279 < 0.001 CTHRC1: 胶原三螺旋重复蛋白-1; OLFM3: 溴素结构域家族蛋白3; Aβ-40: β-淀粉样蛋白-40;
Aβ-42: β-淀粉样蛋白-42; T-tau: 总tau蛋白; P-tau: 磷酸化tau蛋白。
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表 2 脑脊液CTHRC1、OLFM3对AD患者的诊断价值
指标 AUC 标准误 P 截断值 灵敏度 特异度 CTHRC1 0.839 0.036 < 0.001 32.18 μg/L 0.83 0.62 OLFM3 0.822 0.038 < 0.001 15.02 μg/mL 0.81 0.61 指标联合 0.923 0.021 < 0.001 — 0.95 0.77
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表 3 不同病情严重程度AD患者的脑脊液CTHRC1、OLFM3及脑脊液标志物水平(x±s)
指标 轻度组(n=34) 中度组(n=39) 重度组(n=23) F P CTHRC1/(μg/L) 27.91±6.11 32.64±6.89* 49.57±7.30*# 75.235 < 0.001 OLFM3/(μg/mL) 15.81±3.04 11.58±2.79* 9.76±2.51*# 36.241 < 0.001 Aβ-40/(pg/mL) 7 231.38±1 595.10 7 268.25±1 620.07 7 312.91±1 613.34 0.018 0.982 Aβ-42/(pg/mL) 356.91±70.76 295.32±65.82* 243.76±61.92*# 20.379 < 0.001 Aβ-42/Aβ-40 0.06±0.02 0.03±0.01* 0.02±0.01*# 63.935 < 0.001 T-tau/(pg/mL) 460.89±86.97 519.23±93.41* 582.61±97.29*# 12.089 < 0.001 P-tau/(pg/mL) 67.77±20.43 80.13±22.38* 96.02±23.91*# 11.240 < 0.001 与轻度组比较, *P < 0.05; 与中度组比较, #P < 0.05。
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表 4 不同病情严重程度AD患者的MMSE、MoCA评分(x±s)分
指标 轻度组(n=34) 中度组(n=39) 重度组(n=23) F P MMSE评分 25.34±5.02 21.03±4.87* 16.39±4.26*# 24.214 < 0.001 MoCA评分 25.59±4.68 21.72±4.13* 15.45±3.89*# 38.528 < 0.001 与轻度组比较, *P < 0.05; 与中度组比较, #P < 0.05。
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表 5 AD患者脑脊液CTHRC1、OLFM3水平与病情严重程度及脑脊液标志物的关系
指标 CTHRC1 OLFM3 r或rs(95%CI) P r或rs(95%CI) P 病情严重程度 0.596(0.533~0.652) 0.001 -0.576(-0.627~-0.509) 0.003 Aβ-40 0.153(0.076~0.261) 0.349 0.229(0.101~0.375) 0.627 Aβ-42 -0.615(-0.661~-0.572) < 0.001 0.594(0.138~0.282) < 0.001 Aβ-42/Aβ-40 -0.639(-0.690~-0.594) < 0.001 0.601(0.568~0.654) < 0.001 T-tau 0.560(0.517~0.618) 0.003 -0.532(-0.579~-0.498) 0.005 P-tau 0.593(0.538~0.649) 0.002 -0.540(-0.591~-0.503) 0.004 MMSE评分 -0.627(-0.695~-0.572) < 0.001 0.597(0.534~0.649) < 0.001 MoCA评分 -0.641(-0.702~-0.599) < 0.001 0.611(0.568~0.673) 0.001
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