Correlations of the expression of silencing information regulatory factor 2-related enzyme-1 and colony-stimulating factor 1 receptors with clinical features and prognosis in patients with colon cancer
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摘要:目的
探讨沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1)和集落刺激因子1受体(CSF1R)表达与结肠癌患者临床特征及预后的关系。
方法收集148例结肠癌患者术中切除的结肠癌组织标本及癌旁组织标本。分析结肠癌患者的临床病理特征。采用免疫组织化学法检测SIRT1和CSF1R的表达; 采用Spearman相关分析法分析SIRT1与CSF1R的相关性; 采用Kaplan-Meier法分析SIRT1、CSF1R表达与患者预后的关系; 采用多因素Cox回归分析法分析结肠癌患者预后的影响因素。
结果与癌旁组织相比，结肠癌组织中SIRT1蛋白表达降低, CSF1R蛋白表达升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。SIRT1与CSF1R蛋白表达与结肠癌患者的淋巴结转移、神经侵袭、浸润深度情况相关(P < 0.05)。SIRT1与CSF1R蛋白表达呈负相关(r=-0.536, P < 0.05)。SIRT1高表达结肠癌患者3年生存率高于SIRT1低表达患者，差异有统计学意义(P < 0.05)。CSF1R高表达结肠癌患者3年生存率低于CSF1R低表达患者，差异有统计学意义(P < 0.05)。淋巴结转移、浸润深度、神经侵袭、SIRT1、CSF1R是结肠癌患者预后的影响因素(P < 0.05)。
结论结肠癌患者癌组织中SIRT1表达显著下调, CSF1R表达显著上调，且与患者淋巴结转移、神经侵袭、浸润深度等临床病理特征密切相关，检测其水平对预测患者预后生存情况具有重要价值。
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关键词:
- 沉默信息调节因子2相关酶1 /
- 集落刺激因子1受体 /
- 结肠癌 /
- 临床病理特征 /
- 预后
Abstract:ObjectiveTo investigate the correlations of the expression of silent information regulator 2 homolog 1 (SIRT1) and colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) with the clinical characteristics and prognosis of patients with colon cancer.
MethodsColon cancer tissue specimens and paracancer tissue specimens were collected from 148 patients with colon cancer. The clinical and pathological features of the patients were analyzed. Immunohistochemistry was used to detect the expression of SIRT1 and CSF1R; the Spearman's correlation analysis was employed to assess the correlation between SIRT1 and CSF1R; the Kaplan-Meier analysis was conducted to evaluate the associations of the expression of SIRT1 and CSF1R with patients' prognosis; the multivariate Cox regression analysis was performed to identify prognostic factors in colon cancer patients.
ResultsCompared with the adjacent tissues, the expression of SIRT1 protein in colon cancer tissues was significantly decreased, and the expression of CSF1R protein was significantly increased (P < 0.05). The expressions of SIRT1 and CSF1R protein were correlated with lymph node metastasis, nerve invasion and invasion depth in patients with colon cancer (P < 0.05). The protein expressions of SIRT1 and CSF1R were negatively correlated (r=-0.536, P < 0.05). The 3-year survival rate of patients with high SIRT1 expression was significantly higher than that of patients with low SIRT1 expression (P < 0.05). The 3-year survival rate of patients with high CSF1R expression was significantly lower than that of patients with low CSF1R expression (P < 0.05). The 3-year survival rate of patients with high SIRT1 expression was significantly higher than that of patients with low SIRT1 expression (P < 0.05).
ConclusionIn colon cancer, SIRT1 expression is significantly downregulated, whereas CSF1R expression is upregulated, and both are closely related to the clinical and pathological features such as lymph node metastasis, neural invasion, and tumor infiltration depth. Detection of these biomarkers may have important value in predicting patients' prognosis and survival.
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胆囊结石是肝胆外科常见的疾病[1]。手术为胆囊结石临床治疗的主要方法，其中腹腔镜下胆囊切除术(LC)因其创口小、恢复快、易操作、并发症少等优点被广泛运用[2]。LC对患者的胃肠功能具有抑制作用，易导致患者术后胃肠功能紊乱[3], 并可能引发肠粘连等并发症，不利于患者的术后康复与预后。儿童正处于生长发育重要阶段，胆囊切除对其机体的影响更大。胃肠功能情况与多种调节因子的水平相关[4]。血清胆囊收缩素受体A(CCK-A)的水平可能对胆囊结石患儿LC后胃肠功能的恢复情况具有一定的评估价值[5]。腹部手术创伤会引起血清瘦素(Lep)水平显著异常, Lep水平变化可能与胃肠功能变化具有一定的相关性[6]。但CCK-A、Lep水平变化与胆囊结石患儿LC后胃肠功能恢复情况的相关性却鲜有报道。本研究探讨行LC胆囊结石患儿的血清CCK-A、Lep水平变化与其术后胃肠功能恢复情况的关系，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
经医院伦理委员会批准后，前瞻性选取2020年8月—2021年8月本院收治的行LC的胆囊结石患儿80例，其中男47例，女33例; 年龄4~13岁，平均(7.51±1.31)岁; 胆囊结石数目为单枚12例，双枚27例，多枚41例; 胆囊长径8.49~11.82 cm, 平均(10.33±1.59) cm, 宽径3.27~4.94 cm, 平均(4.15±0.64) cm。
纳入标准: ①年龄≤14岁者; ②符合《中国慢性胆囊炎、胆囊结石内科诊疗共识意见(2018年)》[7]中胆囊结石判断标准，并经影像学检查确诊为胆囊结石，且均符合LC指征者; ③无胆囊炎发作和治疗史，首次行手术治疗者; ④胆囊无萎缩、畸形者; ⑤患儿监护人均签署本研究知情同意书。排除标准: ①合并胆囊、胆管肿瘤或其他肿瘤疾病者; ②合并其他胃肠功能疾病者; ③患有严重的免疫系统、心脑血管系统、内分泌系统疾病等疾病者; ④肝、肾等脏器功能障碍者; ⑤治疗依从性差者; ⑥对麻醉药物过敏者。
1.2 方法
1.2.1 胃肠功能恢复情况[8]判定及分组
将术后48 h内排气、排便、肠鸣音均恢复正常，可进食流食者设为恢复良好组，将排气、排便、肠鸣音以及进食情况任一功能未恢复者设为恢复不良组。
1.2.2 受试者血清CCK-A、Lep含量测定
取受试者术后即刻与术后48 h空腹外肘静脉血5 mL于无抗凝真空管中, 4 ℃条件下3 000转/min离心10 min, 分离上层血清并分为2份。一份液氮保存，采用人瘦素酶联免疫试剂盒(上海润裕生物科技有限公司)测定血清Lep水平; 另一份-4 ℃保存，采用CCK-A酶联免疫试剂盒(上海心语生物科技有限公司)测定血清CCK-A水平; 均采用放射免疫法进行测定，由相同检测人员严格按试剂盒操作步骤进行。
1.2.3 术后胃肠功能恢复不佳的影响因素分析
统计、归纳可能导致胆囊结石患儿行LC后胃肠功能恢复不佳的因素，包括年龄、性别、体质量指数(BMI)、病程、手术时间、照顾人员、有无术后中药热封包敷肚脐、术后首次下床活动时间及血清CCK-A、Lep水平变化率等，将其作为自变量，其中性别男、术后非父母照顾、术后无干预赋值为1, 性别女、术后父母照顾、术后有干预赋值为0, 其余自变量均按照实测值赋值；另将胃肠功能恢复与否作为因变量，恢复不良赋值为1, 恢复良好赋值为0。分析自变量与因变量的关系。
1.3 观察指标
1.3.1 术后48 h时胃肠功能恢复情况及血清CCK-A、Lep水平与变化率
变化率=术后即刻至术后48 h血清CCK-A或Lep水平的变化量/术后即刻水平×100%。
1.3.2 术后胃肠功能恢复不佳的影响因素
比值比(OR)、95%可信区间(95%CI)。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0软件进行数据统计分析，计量资料若服从正态分布，以(x±s)表示，组间差异采用独立样本t检验，组内差异采用配对t检验; 计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验; 术后胃肠功能恢复不佳的影响因素分析采用Logistic多因素回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组患儿血清CCK-A、Lep水平及变化率
术后48 h, 胃肠功能恢复不良患儿占30.00%(24/80); 恢复良好组与恢复不良组术后即刻的血清CCK-A和Lep水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。术后48 h时，恢复不良组的血清CCK-A水平低于恢复良好组, Lep水平高于恢复良好组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。恢复不良组术后即刻至术后48 h的血清CCK-A水平变化率为(10.22±1.42)%, 低于恢复良好组的(17.38±1.87)%; Lep水平变化率为(78.98±14.18)%, 高于恢复良好组的(67.12±10.34)%, 差异均有统计学意义(P < 0.05)。
表 1 2组血清CCK-A和Lep水平比较(x±s)指标 时点 恢复不良组(n=24) 恢复良好组(n=56) CCK-A/(pg/mL) 术后即刻 105.58±10.13 106.14±10.26 术后48 h 116.37±10.61* 124.59±10.94 Lep/(ng/mL) 术后即刻 4.52±0.79 4.41±0.74 术后48 h 8.09±1.43* 7.37±1.29 CCK-A: 胆囊收缩素受体A; Lep: 瘦素。
与恢复良好组比较, *P < 0.05。2.2 术后胃肠功能恢复不佳的影响因素分析
恢复不良组术后非父母照顾、无术后中药热封包敷肚脐的构成比高于恢复良好组，病程与手术时间长于恢复良好组，差异均有统计学意义(P < 0.05); 2组患儿年龄、性别、BMI以及术后首次下床活动时间等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。
表 2 2组自变量构成比对比(x±s)[n(%)]影响因素 恢复不良组(n=24) 恢复良好组(n=56) t/χ2 P 年龄/岁 7.66±1.32 7.38±1.29 0.898 0.372 体质量指数/(kg/m2) 23.18±4.29 21.86±4.03 1.284 0.203 性别 男 16(66.67) 31(55.36) 0.887 0.346 女 8(33.33) 25(44.64) 病程/月 1.58±0.25 1.46±0.21 2.210 0.030 手术时间/min 37.91±5.16 31.46±4.28 5.801 < 0.001 术后照顾人员 父母 17(70.83) 50(89.29) 4.203 0.040 其他人 7(29.17) 6(10.71) 术后中药热封包敷肚脐 有 10(41.67) 39(69.64) 5.540 0.019 无 14(58.33) 17(30.36) 术后首次下床活动时间/h 15.49±2.74 15.17±2.43 0.519 0.605 Logistic回归分析结果显示，手术时间、术后中药热封包敷肚脐、血清CCK-A水平变化率以及Lep水平变化率均是胆囊结石患儿行LC后胃肠功能恢复的独立影响因素(OR=5.865、5.635、5.778、4.450, P < 0.05), 见表 3。
表 3 Logistic回归分析因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 病程 0.684 0.593 1.330 0.196 1.982 0.936~2.729 手术时间 1.769 0.680 6.768 < 0.001 5.865 5.417~6.302 照顾人员 0.571 0.506 1.273 0.216 1.770 0.827~2.078 术后中药热封包敷肚脐 1.729 0.720 5.767 0.003 5.635 5.164~6.381 CCK-A水平变化率 1.754 0.626 7.851 < 0.001 5.778 5.169~6.283 Lep水平变化率 1.493 0.597 6.254 < 0.001 4.450 4.057~4.965 CCK-A: 胆囊收缩素受体A; Lep: 瘦素。 3. 讨论
近年来，胆囊结石的发病逐渐呈年轻化趋势，在儿童群体中的发病率上升，严重威胁患儿的身心健康[9]。LC一直被视为胆囊结石临床治疗的“金标准”[10], 治疗安全性高、复发率低[11], 但手术麻醉、术中对胆囊的持续牵引等行为易导致患者术后出现腹胀、恶心、呕吐、排气、排便受阻等胃肠不良反应[12-13]。儿童的机体自调节能力相对薄弱，受手术影响更大，术后胃肠功能若不能及时恢复，则会引发营养不良等后果，不利于患儿术后康复[14]。故应对行LC患儿术后胃肠功能恢复情况重点关注。
本研究显示，恢复不良组的血清CCK-A变化率显著低于恢复良好组，而Lep变化率显著高于恢复良好组; 多因素Logistic分析结果表明，血清CCK-A、Lep变化率均为胆囊结石患儿行LC后胃肠功能恢复不佳的影响因素，提示血清CCK-A、Lep变化均与胆囊结石患儿行LC后胃肠功能恢复情况具有一定的相关性。黄怀银等[15]研究显示, CCK-A数目增加可有效促进胆汁排出，提升胃肠道消化功能，中和部分胃酸，加强肠道蠕动，改善胃肠功能。本研究与其研究结果一致，提示术后胃肠功能恢复越快, CCK-A水平升高越快，相较于术后即刻的变化率越高。既往研究[16]显示，LC后应激反应导致Lep水平上升，术后1 d达最高水平。Lep通过对乙酰胆碱神经的作用和介导CCK-A受体，达到抑制胃排空的作用，同时Lep能促进肠黏膜细胞生长、控制食物消化与营养吸收，削弱患者胃肠功能。研究[17]发现，非胃肠手术后，胃肠功能恢复与降低血清中Lep水平有关。本研究中恢复良好患者的血清Lep水平变化率更低，与既往报道结果一致，证实了术后胃肠功能恢复与Lep变化率的相关性。
Logistic回归分析表明手术时间、术后中药热封包敷肚脐为胆囊结石患儿LC后胃肠功能恢复不佳的独立影响因素，与陈育育等[18]报道患儿穿孔性阑尾炎术后胃肠功能恢复影响因素一致。手术时间越长，术中牵引、麻醉等对机体神经调节平衡的影响越大，胃肠功能损伤越严重。术后进行中药热封包敷脐，可改善创伤导致的血管活性肠肽水平上升，辅助调节胃肠激素分泌，有利于胃肠功能快速恢复[19]。
综上所述，胆囊结石患儿LC后胃肠功能恢复情况与血清CCK-A、Lep水平变化具有密切关系，恢复良好者CCK-A水平变化率更高, Lep水平变化率更低。此外，手术时间、术后中药热封包敷肚脐亦为胆囊结石患儿LC后胃肠功能恢复的独立影响因素。临床应加强对术后患儿血清CCK-A、Lep水平动态变化的监管，及时进行治疗调控，并适当进行中药热封包敷肚脐等术后干预，加快患儿胃肠功能恢复，为预后与治疗提供指导。本研究以血清指标变化率评估胆囊结石患儿LC后胃肠功能恢复情况，可有效削弱患儿血清指标异质性对评估结果的影响，提升对患儿胃肠功能恢复情况评估的准确性。但本研究存在局限性，本研究样本量较少，普适性还有待进一步探究。
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图 1 SIRT1、CSF1R蛋白在结肠癌组织和癌旁组织中的表达(比例尺100 μm)
A: SIRT1蛋白在癌旁组织中表达; B: SIRT1蛋白在结肠癌组织中表达; C: CSF1R蛋白在癌旁组织中表达; D: CSF1R蛋白在结肠癌组织中表达。
表 1 SIRT1和CSF1R蛋白在结肠癌组织和癌旁组织中的表达情况[n(%)]
组织类型 n SIRT1 CSF1R 高表达 低表达 高表达 低表达 癌旁组织 148 99(66.89) 49(33.11) 53(35.81) 95(64.19) 结肠癌组织 148 43(29.05)* 105(70.95)* 112(75.68)* 36(24.32)* 与癌旁组织相比, * P < 0.05。 
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表 2 SIRT1和CSF1R蛋白与临床病理特征的关系[n(%)]
临床病理特征 分类 n SIRT1低表达(n=105) SIRT1高表达(n=43) χ2 P CSF1R低表达(n=36) CSF1R高表达(n=112) χ2 P 年龄 < 60岁 52 39(37.14) 13(80.23) 0.639 0.424 16(44.44) 36(32.14) 1.809 0.179 ≥60岁 96 66(62.86) 30(69.77) 20(55.56) 76(67.86) 性别 男 81 56(53.33) 25(58.14) 0.284 0.594 23(63.89) 58(51.79) 1.611 0.204 女 67 49(46.67) 18(41.86) 13(36.11) 54(48.21) 肿瘤直径 < 5 cm 69 45(42.86) 24(55.81) 2.058 0.151 19(52.78) 50(44.64) 0.714 0.395 ≥5 cm 79 60(57.14) 19(44.17) 17(47.22) 62(55.36) TNM分期 Ⅰ~Ⅱ期 85 55(52.38) 30(69.77) 3.772 0.052 25(69.44) 60(53.57) 2.808 0.094 Ⅲ~Ⅳ期 63 50(47.62) 13(30.23) 11(30.56) 52(46.43) 淋巴结转移 否 91 57(54.29) 34(79.07) 7.913 0.005 29(80.56) 62(55.36) 7.305 0.007 是 57 48(45.71) 9(20.93) 7(19.44) 50(44.64) 神经侵袭 有 43 38(36.19) 5(11.63) 8.929 0.003 4(11.11) 39(34.82) 7.430 0.006 无 105 67(63.81) 38(88.37) 32(88.89) 73(65.18) 浸润深度 T1~T2期 77 45(42.86) 32(74.42) 12.175 < 0.001 8(22.22) 69(61.61) 16.931 < 0.001 T3~T4期 71 60(57.14) 11(25.58) 28(77.78) 43(38.39)
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表 3 SIRT1和CSF1R蛋白在结肠癌组织中的相关性
SIRT1 CSF1R r P 高表达(n=112) 低表达(n=36) 高表达(n=43) 23 20 -0.536 < 0.001 低表达(n=105) 89 16
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表 4 结肠癌患者预后的影响因素
因素 B SE Wald P HR 95%CI SIRT1 -0.304 0.096 10.015 0.002 0.738 0.614~0.891 CSF1R 1.267 0.412 9.452 0.002 3.549 1.583~7.958 淋巴结转移 0.922 0.364 6.420 0.011 2.515 1.232~5.133 神经侵袭 1.619 0.223 7.704 0.006 1.857 1.199~2.875 浸润深度 0.755 0.296 6.509 0.011 2.128 1.191~3.801
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