Effect of four traditional Chinese drugs for reinforcing kidney combined with Tongqiao Huoxue Decoction on serum neurotransmitters and neurological function in patients with post-stroke cognitive impairment
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摘要:目的
探讨肾四味合通窍活血汤对卒中后认知障碍(PSCI)患者血清神经递质及神经功能的影响。
方法将110例PSCI患者随机分为治疗组与对照组，每组55例。对照组口服多奈哌齐片，治疗组在对照组基础上采用肾四味合通窍活血汤治疗。比较2组治疗总有效率以及治疗前后的简易精神状态量表(MMSE)评分、蒙特利尔评估量表(MoCA)评分、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、Barthel指数(BI)、血清乙酰胆碱(ACh)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、视锥蛋白样蛋白-1(VILIP-1)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、热休克蛋白70(HSP70)水平。记录2组不良反应。
结果治疗组总有效率为90.91%, 高于对照组的76.36%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后，治疗组MMSE评分、MoCA评分、BI以及血清ACh、DA、NE、5-HT、HSP70高于对照组, NIHSS评分以及血清NSE、VILIP-1、MBP低于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。治疗组和对照组不良反应总发生率分别为12.73%和9.09%, 差异无统计学意义(P>0.05)。
结论肾四味合通窍活血汤治疗PSCI可促进认知相关神经递质的分泌，加速神经损伤修复，安全性较高。
Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of four traditional Chinese drugs for reinforcing kidney combined with Tongqiao Huoxue Decoction on serum neurotransmitters and neurological function in patients with post-stroke cognitive impairment (PSCI).
MethodsA total of 110 patients with PSCI were randomly divided into treatment group and control group, with 55 cases in each group. The control group was treated with donepezil tablet, while the treatment group was treated with four traditional Chinese drugs for reinforcing kidney and Tongqiao Huoxue Decoction on the basis of the control group. The total effective rate, the Mini-Mental State Examination (MMSE) score, the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) score, the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score and the Barthel Index (BI) as well as serum levels of acetylcholine (ACh), dopamine (DA), norepinephrine (NE), 5-hydroxytryptamine (5-HT), neuron-specific enolase (NSE), visinin-like protein-1 (VILIP-1), myelin basic protein (MBP), and heat shock protein 70 (HSP70) before and after treatment were compared between the two groups. Adverse reactions in both groups were recorded.
ResultsThe total effective rate was 90.91% in the treatment group, which was significantly higher than 76.36% in the control group (P < 0.05). After treatment, the MMSE score, MoCA score and BI as well as serum levels of ACh, DA, NE, 5-HT and HSP70 in the treatment group were significantly higher than those in the control group, while the NIHSS score and serum levels of NSE, VILIP-1 and MBP were significantly lower than those in the control group (P < 0.05). The total incidence rate of adverse reactions in the treatment group and the control group was 12.73% and 9.09% respectively, which showed no significant between-group difference (P>0.05).
ConclusionFour traditional Chinese drugs for reinforcing kidney combined with Tongqiao Huoxue Decoction can promote the secretion of cognition-related neurotransmitters in patients with PSCI, accelerate the repair of neurological damage, and safety is relatively high.
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正常眼压性青光眼(NTG)是临床常见的难治性青光眼, 具有较高的致盲性，发病原因不明，与其他伴随眼压升高的青光眼类型相比, NTG诊断难度更高[1-2]。与常见的青光眼患者相比，NTG患者同样具有特征性青光眼损害，但眼压与健康人群无显著差别，有学者[3-4]指出这可能是由患者眼球壁处于低张力状态所致。血清基质细胞衍生因子-1(SDF-1)属于趋化因子家族，能够刺激中性粒细胞的释放，介导炎症反应。实验[5]显示NTG小鼠血清SDF-1呈显著高表达，且与缺血性视网膜疾病有一定的相关性。趋化因子受体7 (CXCR7)是SDF-1的独立配体之一，在多种肿瘤细胞的转移和增殖中发挥促进作用，视网膜神经纤维层缺损患者外周血中CXCR7呈高表达[6]。目前，临床常采用光学相干断层扫描血管成像(OCTA)对NTG患者视盘局部微循环进行检查，其具有分辨率高、无创、定量分析视盘区血管密度变化等优势[7-8]。本研究探讨NTG患者血清SDF-1、CXCR7水平及视盘区血管密度变化与临床分期的相关性，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1一般资料
本研究获得本院伦理委员会批准(审批编号: 2022YK0365), 选取本院2022年4月—2023年11月收治的157例NTG患者为NTG组，其中男80例，女77例，年龄36~72岁，平均(58.64±2.48)岁，并根据不同临床分期分为Ⅰ期组(n=29)、Ⅱ期组(n=88)和Ⅲ期组(n=40)。另选取56例同期健康体检者为对照组，其中男29例，女27例，年龄36~72岁，平均(58.64±2.48)岁。NTG临床分期标准: Ⅰ期为视野平均缺损值-6.00~0 dB; Ⅱ期为视野平均缺损值>-20~ < -6.00 dB; Ⅲ期为视野平均缺损值≤-20 dB或与NTG相关的视敏度 < 20/200。纳入标准: 符合NTG相关诊断标准者[9]; 临床资料完整者; 无进行中或已完成NTG治疗方案者; 所有患者及家属均知情同意并签署同意书。排除标准: 合并其他引起视盘、视野改变的眼部疾病者; 合并严重的重要器官功能不全者; 合并血液系统或免疫系统疾病者; 中途退出本研究者; 依从性差或合并精神类疾病者。
1.2 方法
1.2.1 资料收集
记录研究对象的一般临床特征，包括年龄、性别、高血压、家族青光眼史、糖尿病、吸烟史、饮酒史、收缩压、舒张压、心率、眼压。
1.2.2 血清SDF-1、CXCR7水平检测
采集患者入院时清晨空腹静脉血5 mL, 采用酶联免疫吸附法测定血清SDF-1、CXCR7水平，试剂盒购自杭州联科生物技术股份有限公司(货号: EK1119-96)、南京赛泓瑞生物科技有限公司(货号: SEB488Hu03)。
1.2.3 OCTA检查
所有患者采用OCTA系统(Optovue. Inc. Fremont, CA, 美国)进行检查，扫描过程中嘱患者保持头部静止，下颌置于下颌托，额头向前紧贴额托，被测眼凝视内固视灯; 调整至图像清晰后，以视盘为中心，范围4.5 mm×4.5 mm, 以亮度31.5阿熙提(asb)背景光进行扫描，刺激时间0.1~0.2 s。对信号强度值< 50的血管图像进行重新扫描，确认无运动伪影、玻璃体漂浮物后纳入分析。使用设备自带软件对所得图像进行自动测量分析，记录患者大血管密度、毛细血管密度、全区域血管密度和无血管区密度。其中，视盘大血管的像素标准比为0.9~1.0, 毛细血管的像素标准比为0.7~ < 0.9, 无血管区的像素标准比为0~0.3。
1.3 统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行统计分析，计量资料以(x±s)表示，组内、组间比较分别采用配对t检验和独立样本t检验; 计数资料以[n(%)]表示，比较行χ2检验; 采用多因素Logistic回归分析探讨NTG的影响因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 NTG组与对照组血清SDF-1、CXCR7水平比较
对照组SDF-1水平为(2.68±0.49) ng/mL, CXCR7水平为(1.49±0.62) pg/mL; NTG组SDF-1水平为(4.21±1.16) ng/mL, CXCR7水平为(3.30±0.99) pg/mL。与对照组比较, NTG组血清SDF-1、CXCR7水平升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。
2.2 健康体检者和不同临床分期患者视盘区血管密度参数比较
与对照组比较, NTG患者大血管密度、毛细血管密度、全区域血管密度降低，无血管区密度升高，差异有统计学意义(P < 0.05); NTG各临床分期患者的大血管密度差异无统计学意义(P>0.05), Ⅱ期组、Ⅲ期组毛细血管密度、全区域血管密度低于Ⅰ期组，无血管区密度高于Ⅰ期组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 健康体检者和不同临床分期患者视盘区血管密度参数比较（x±s）% 组别 n 大血管密度 毛细血管密度 全区域血管密度 无血管区密度 对照组 56 34.66±7.92 34.92±6.76 71.04±8.23 11.12±2.44 Ⅰ期组 29 28.28±5.24* 24.86±3.68* 55.87±5.38* 15.75±4.08* Ⅱ期组 88 28.98±5.86* 18.88±6.06*# 43.87±5.85*# 19.01±5.08*# Ⅲ期组 40 29.01±5.91* 16.39±4.01*#△ 40.73±8.32*#△ 22.02±4.98*#△ 与对照组比较，*P < 0.05;与Ⅰ期组比较，#P < 0.05;与Ⅱ期组比较，△P < 0.05。 2.3 视盘区血管密度参数与NTG患者临床分期的相关性
视盘区血管密度参数与NTG患者临床分期具有显著相关性，大血管密度(r=-0.503, P=0.006)、毛细血管密度(r=-0.546, P < 0.001)、全区域血管密度(r=-0.553, P < 0.001)与患者临床分期呈负相关，无血管区密度与患者临床分期呈正相关(r=0.521, P=0.002)。
2.4 对照组与NTG组临床特征比较
2组年龄、性别、糖尿病、吸烟史、收缩压、舒张压、心率、眼压比较，差异无统计学意义(P>0.05); NTG组高血压、饮酒史、青光眼家族史以及血清SDF-1高水平、CXCR7高水平患者比率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 对照组与NTG组临床特征比较（x±s）[n(%)]临床特征 分类 对照组(n=56) NTG组(n=157) χ2/t P 年龄 ≤60岁 20(35.71) 56(35.67) 1.336 0.103 >60岁 36(64.29) 101(64.33) 性别 男 29(51.79) 80(50.96) 0.682 0.597 女 27(48.21) 77(49.04) 高血压 有 21(37.50) 98(62.42) 10.397 0.002 无 35(62.50) 59(37.58) 青光眼家族史 有 10(17.86) 126(80.25) 8.999 < 0.001 无 46(82.14) 31(19.75) 糖尿病 有 18(32.14) 52(33.12) 0.397 0.739 无 38(67.86) 105(66.88) 吸烟史 有 16(28.57) 45(28.66) 0.684 0.422 无 40(71.43) 112(71.34) 饮酒史 有 15(26.79) 117(74.52) 8.655 0.002 无 41(73.21) 40(25.48) 收缩压/mmHg 128.96±14.26 128.55±13.21 0.678 0.462 舒张压/mmHg 83.64±8.58 84.06±8.73 0.849 0.267 心率/(次/min) 72.98±10.66 72.64±11.68 0.332 0.855 眼压/mmHg 15.39±1.59 15.79±1.77 0.648 0.497 SDF-1 ≥3.45 ng/mL 9(16.07) 123(78.34) 9.315 < 0.001 < 3.45 ng/mL 47(83.93) 34(21.66) CXCR7 ≥2.40 pg/mL 10(17.86) 129(82.17) 9.006 < 0.001 < 2.40 pg/mL 46(82.14) 28(17.83) 1 mmHg=0.133 kPa。SDF-1:基质细胞衍生因子-1;CXCR7:趋化因子受体7。 2.5 NTG的多因素Logistic回归分析
以NTG(未发生=0, 发生=1)为因变量，以高血压、青光眼家族史、饮酒史以及血清SDF-1、CXCR7水平为自变量，赋值见表 3。多因素Logistic回归分析显示，高血压、青光眼家族史、饮酒史以及高血清SDF-1、CXCR7水平是NTG发生的危险因素(P < 0.05), 见表 4。
表 3 NTG的多因素Logistic回归分析赋值自变量 变量说明 赋值情况 高血压 分类变量 是=1, 否=0 青光眼家族史 分类变量 是=1, 否=0 饮酒史 分类变量 是=1, 否=0 SDF-1 分类变量 ≥3.45 ng/mL=1, < 3.45 ng/mL=0 CXCR7 分类变量 ≥2.40 pg/mL=1, < 2.40 pg/mL=0 表 4 NTG的多因素Logistic回归分析因素 β 标准误 Wald P OR 95%CI 高血压 3.468 1.422 8.789 < 0.001 2.432 1.984~3.668 青光眼家族史 4.007 2.128 8.846 < 0.001 2.867 2.198~3.661 饮酒史 0.187 0.106 7.494 0.028 1.364 1.001~1.889 SDF-1 1.588 0.385 8.649 < 0.001 0.613 0.225~1.135 CXCR7 0.886 0.613 9.680 < 0.001 1.368 1.006~3.458 3. 讨论
NTG是一种临床常见的眼压正常但存在视盘损害的青光眼类型[10]。研究[11]报道亚洲老年原发性青光眼患者中，超过50%的病例为NTG, 日本中老年人群中NTG的发病率是其他伴有眼压升高的青光眼类型的4倍。NTG起病隐匿，多数患者就诊时已出现较为严重的视神经病变，因而NTG早期诊断和临床分期在后续治疗方案制订中具有重要的指导意义[12-13]。目前NTG尚无明确的发病机制，有研究[14-15]称其与角膜厚度、眼内及全身血流参数异常有关。本研究通过OCTA对NTG患者进行检查，结果表明Ⅱ期组、Ⅲ期组毛细血管密度、全区域血管密度显著低于Ⅰ期组，无血管区密度显著高于Ⅰ期组，且大血管密度、毛细血管密度、全区域血管密度与患者临床分期呈负相关，无血管区密度与临床分期呈正相关，提示NTG患者视盘区血管密度参数与患者临床分期密切相关，与赵娜等[16]研究结果较为一致。OCTA作为视网膜微血管检测手段，能够反映眼底组织的细微变化，比较NTG患者与健康人群的血管状态，以及分析不同分期NTG患者解剖结构变化[17]。随着大血管密度、毛细血管密度、全区域血管密度的降低，该区域将出现严重血供不足，进一步导致视神经营养匮乏，最终引发血管功能改变和视神经损害[18]。因此推测患者的视神经损伤与NTG严重程度存在对应关系，通过对NTG患者视盘区血管密度进行检测，能够更准确地预测患者临床分期，对后续NTG患者的治疗方案具有重要意义[19]。
SDF-1是CXC类细胞趋化因子之一，主要由骨髓及其他基质细胞分泌，能够激活免疫细胞，且在许多已知恶性肿瘤细胞的增殖分化进程中发挥重要作用[20]。相关研究[21]发现SDF-1在能够引起视野改变的眼部疾病中易出现显著高表达，如年龄相关性白内障患者血清SDF-1水平显著高于健康人群。本研究中, NTG组患者血清SDF-1、CXCR7水平较对照组显著升高，且NTG发生的危险因素包括高血清SDF-1、CXCR7水平，提示血清SDF-1、CXCR7水平与NTG发病具有较高相关性，对NTG具有一定的预测能力。这可能是因为当视网膜发生血流状态异常或眼部出现炎症反应时, SDF-1与CXCR4结合促进房角新生血管的产生，导致虹膜与小梁网粘连，引发患者房角关闭，最终导致NTG[22]。CXCR7是近年来发现的新型趋化因子受体之一，主要由嗜酸粒细胞等分泌，是SDF-1的新受体，能够参与细胞的增殖和黏附。正常情况下, CXCR7在眼底组织中少量表达，当视网膜出现缺血缺氧情况时, CXCR7表达会显著上调，但其出现高表达的机制尚不明确[23]。宋丹等[24]研究发现，在NTG患者外周血中, SDF-1及CXCR7水平均出现高表达，远高于健康人群，且能够作为NTG患者的有效诊断指标，具有较高的准确度。
综上所述, NTG患者血清SDF-1、CXCR7水平显著升高，大血管密度、毛细血管密度、全区域血管密度与患者临床分期呈负相关，无血管区密度与临床分期呈正相关。血清SDF-1、CXCR7可作为NTG诊断和临床分期的有效参考指标。
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表 1 2组基线资料比较(x±s)[n(%)]
组别 n 年龄/岁 性别 学历 男 女 大专及以下 本科及以上 对照组 55 44.88±6.48 36(65.45) 19(34.55) 41(74.54) 14(25.46) 治疗组 55 46.11±7.09 32(58.18) 23(41.82) 38(69.09) 17(30.91) 
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表 2 2组认知障碍临床疗效比较[n(%)]
组别 n 临床控制 显著改善 改善 无变化 总有效 对照组 55 5(9.09) 10(18.18) 27(49.09) 13(23.64) 42(76.36) 治疗组 55 8(14.55) 26(47.27) 16(29.09) 5(9.09) 50(90.91)* 与对照组比较, * P < 0.05。
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表 3 2组治疗前后MMSE评分、MoCA评分、NIHSS评分及BI比较(x±s)
分 组别 n 时点 MMSE评分 MoCA评分 NIHSS评分 BI 对照组 55 治疗前 19.55±2.44 20.26±2.24 12.32±2.07 34.85±5.48 治疗后 22.36±3.17* 22.65±2.71* 7.60±1.51* 54.35±6.46* 治疗组 55 治疗前 18.99±2.27 20.59±2.01 11.98±2.26 35.27±5.93 治疗后 24.60±3.38*# 24.37±2.49*# 5.91±1.01*# 62.18±7.95*# MMSE: 简易精神状态量表; MoCA: 蒙特利尔评估量表; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; BI: Barthel指数。
与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组治疗前后血清神经递质比较(x±s)
组别 n 时点 ACh/(mg/L) DA/(μg/L) NE/(μg/L) 5-HT/(μg/L) 对照组 55 治疗前 62.99±7.33 23.75±3.55 16.02±2.85 208.78±38.66 治疗后 79.59±8.79* 35.44±4.95* 21.03±3.66* 323.54±48.67* 治疗组 55 治疗前 64.73±6.97 24.17±3.82 15.78±3.03 212.41±41.52 治疗后 89.96±9.66*# 40.12±5.38*# 26.19±3.94*# 379.89±53.25*# ACh: 乙酰胆碱; DA: 多巴胺; NE: 去甲肾上腺素; 5-HT: 5-羟色胺。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 5 2组患者治疗前后神经损伤标志物比较(x±s)
组别 n 时点 NSE/(μg/L) VILIP-1/(ng/L) MBP/(μg/L) HSP70/(ng/mL) 对照组 55 治疗前 29.88±5.38 505.64±72.31 3.61±1.42 24.74±4.96 治疗后 23.85±4.28* 427.67±53.23* 2.63±1.17* 28.68±4.66* 治疗组 55 治疗前 30.41±5.02 498.68±67.47 3.47±1.29 25.82±5.36 治疗后 19.42±4.74*# 360.11±61.06*# 2.04±1.04*# 32.16±5.85*# NSE: 神经元特异性烯醇化酶; VILIP-1: 视锥蛋白样蛋白-1; MBP: 髓鞘碱性蛋白; HSP70: 热休克蛋白70。
与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 6 2组不良反应总发生率比较[n(%)]
组别 n 恶心 腹泻 头晕 疲乏 总计 对照组 55 1(1.82) 0 3(5.45) 1(1.82) 5(9.09) 治疗组 55 1(1.82) 2(3.64) 1(1.82) 3(5.45) 7(12.73)
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