Relationships of serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-2, P-selectin and length of hyperdense middle cerebral artery sign with effect of thrombolysisand short-term prognosis in patients with acute cerebral infarction
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摘要:目的
分析急性脑梗死(ACI)患者血清可溶性髓样细胞触发受体2(sTREM2)、P-选择素及大脑中动脉高密度征(HMCAS)长度与溶栓效果及近期预后的关系。
方法将109例ACI行溶栓治疗患者根据溶栓效果分为无效组(n=27)和有效组(n=82)。治疗后90 d，根据改良Rankin评分(mRS)将109例患者分为预后良好组(n=78)和预后不良组(n=31)。比较2组患者的一般资料、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、血清sTREM2水平、P-选择素水平及HMCAS长度。应用二元Logistic回归模型分析ACI患者溶栓治疗效果的影响因素; 采用Pearson相关系数分析实验室指标与ACI患者mRS的相关性; 绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析血清sTREM2、P-选择素及HMCAS长度对患者预后的预测价值。
结果有效组入院时NIHSS评分低于无效组，差异有统计学意义(P < 0.01)。有效组血清sTREM2、P-选择素水平低于无效组, HMCAS长度短于无效组，差异均有统计学意义(P < 0.01)。二元Logistic回归分析结果显示, NIHSS评分>15分(OR=2.649，95%CI: 1.357~5.167)、血清sTREM2水平高于均值(OR=2.686, 95%CI: 1.860~8.786)、P-选择素水平高于均值(OR=4.043, 95%CI: 1.860~8.786)以及HMCAS长度>1 mm(OR=3.827, 95%CI: 1.740~8.414)均为ACI患者溶栓治疗效果不佳的危险因素(P < 0.01)。预后良好组血清sTREM2、P-选择素水平低于预后不良组, HMCAS长度短于预后不良组，差异均有统计学意义(P < 0.01)。血清sTREM2、P-选择素及HMCAS长度与ACI患者溶栓治疗后mRS均呈正相关(r=0.686、0.597、0.662, P均 < 0.001)。血清sTREM2、P-选择素、HMCAS长度及3项指标联合预测ACI患者溶栓治疗预后的曲线下面积(AUC)分别为0.833、0.862、0.889、0.914, 敏感度分别为0.806、0.742、0.806、0.742, 特异度分别为0.923、0.897、0.936、0.949。
结论ACI患者溶栓治疗效果与入院时NIHSS评分、血清sTREM2水平、P-选择素水平及HMCAS长度有关，高水平血清sTREM2、P-选择素水平及长HMCAS可能增加ACI患者溶栓治疗效果不佳的风险。
Abstract:ObjectiveTo analyze the relationships of serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-2 (sTREM2), P-selectin and the length of hyperdense middle cerebral artery sign (HMCAS) with the effect of thrombolysis and short-term prognosis in patients with acute cerebral infarction (ACI).
MethodsA total of 109 ACI patients with thrombolytic therapy were divided into ineffective group (n=27) and effective group (n=82) based on thrombolysis outcomes. Ninety days after treatment, the 109 patients were further divided into good prognosis group (n=78) and poor prognosis group (n=31) according to the modified Rankin Scale (mRS). General information, the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score, serum sTREM2 level, P-selectin levels, and HMCAS length were compared between the two groups. Binary Logistic regression model was used to analyze the influencing factors of thrombolysis outcomes in ACI patients. Pearson correlation coefficient was calculated to analyze the correlation between laboratory indicators and mRS in ACI patients. Receiver operating characteristic (ROC) curve was plotted to analyze the predictive values of serum sTREM2, P-selectin and HMCAS length for prognosis of patients.
ResultsThe NIHSS score at admission in the effective group was significantly lower than that in the ineffective group (P < 0.01). The serum sTREM2 and P-selectin levels as well as the HMCAS length in the effective group were significantly lower or shorter than those in the ineffective group (P < 0.01). The results of binary Logistic regression analysis showed that NIHSS score>15 (OR=2.649, 95%CI, 1.357 to 5.167), serum sTREM2 above the mean level (OR=2.686, 95%CI, 1.860 to 8.786), P-selectin above the mean level (OR=4.043, 95%CI, 1.860 to 8.786), and HMCAS length >1 mm (OR=3.827, 95%CI, 1.740 to 8.414) were all risk factors for poor thrombolysis outcomes in ACI patients (P < 0.01). The serum sTREM2 and P-selectin levels as well as the HMCAS length in the good prognosis group were significantly lower or shorter than those in the poor prognosis group (P < 0.01). Serum sTREM2, P-selectin and HMCAS length were all positively correlated with mRS in ACI patients after thrombolytic therapy (r=0.686, 0.597, 0.662, P < 0.001). Areas under the curve (AUCs) for predicting the prognosis of ACI patients after thrombolytic therapy by serum sTREM2, P-selectin, HMCAS length, and the combination of the three indicators were 0.833, 0.862, 0.889 and 0.914 respectively, with sensitivities of 0.806, 0.742, 0.806 and 0.742 respectively, and specificities of 0.923, 0.897, 0.936 and 0.949, respectively.
ConclusionThe effect of thrombolysis in ACI patients is related to NIHSS score at admission, serum sTREM2 level, P-selectin level, and HMCAS length. High levels of serum sTREM2 and P-selectin and a long HMCAS may increase the risk of poor thrombolysis outcomes in ACI patients.
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急性脑梗死(ACI)是神经内科常见的急危重症，具有高发病率、高致残率和高病死率的特点[1]。目前，溶栓治疗是ACI的主要治疗手段，其通过溶解血栓、恢复脑血流来减轻脑组织损伤[2]。然而，溶栓治疗效果及患者预后因个体因素存在差异[3]。近年来，随着分子生物学和基因组学研究的不断开展，血清生物标志物在ACI患者溶栓效果及预后评估中的作用逐渐受到关注[4]。血清可溶性髓样细胞触发受体2(sTREM2)作为一种免疫调节因子，在神经炎症和神经损伤中扮演着重要角色。研究[5]显示，ACI患者血清sTREM2水平变化与疾病进展和预后结局密切相关。P-选择素作为反映血小板活化和内皮损伤的敏感指标，其水平变化也与ACI的发病机制和预后有关。随着人类基因组计划的完成，遗传因素在ACI中的作用也逐渐受到重视[6]。大脑中动脉高密度征(HMCAS)作为一种重要的遗传标记，其长度多态性可能对个体的溶栓效果和预后产生影响[7]。本研究通过检测ACI患者血清中sTREM2、P-选择素的水平以及分析HMCAS长度，探讨这些标志物与溶栓效果及近期预后的关系，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析本院2021年1月—2024年1月收治的109例ACI行溶栓治疗患者的临床资料，并根据溶栓效果分为无效组(n=27)和有效组(n=82)。溶栓效果评估标准[8]: ①显效是指患者临床症状明显改善，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[9]降低≥4分，无严重并发症; ②有效是指临床症状有所改善, NIHSS评分降低1~3分，无严重并发症; ③无效是指临床症状无明显改善或加重，NIHSS评分降低 < 1分或增加，或发生严重并发症。疗效为显效和有效者纳入有效组，无效者纳入无效组。纳入标准: ①符合ACI最新指南中的诊断标准[10]并经影像学检查确诊者; ② NIHSS评分≤25分且接受溶栓治疗者; ③病历资料完整者; ④知晓本研究内容并签署知情同意书者。排除标准: ①近期有头部外伤史或颅内手术史者; ②合并严重的心血管疾病或免疫系统疾病者; ③有凝血功能障碍者或恶性肿瘤者; ④中途退出或死亡者。
1.2 方法
1.2.1 临床资料收集
① 一般资料。从医院信息系统中收集并整理患者的性别、年龄、体质量指数(BMI)、合并症、病灶数、入院时神经功能缺损情况等资料。神经功能缺损情况采用NIHSS评估。②研究指标。收集2组患者溶栓治疗前的血清sTREM2、P-选择素水平及HMCAS长度，其中血清sTREM2、P-选择素采用酶联免疫吸附法检测(抽取患者的空腹静脉血4 mL, 以3 500 r/min离心5 min，取上层清液)，检测试剂盒购自海柯生物公司。HMCAS长度采用CT仪器(语坤，型号为PerfusionGo V1.0)通过光学成像法测量，由经验丰富的放射科医师仔细观察CT图像，识别出大脑中动脉的高密度区域; 在CT扫描的图像处理软件或工作站上，选择直线或曲线测量工具，在大脑中动脉的高密度区域选择起始点和终点，这通常是高密度区域的起始边缘和终止边缘，沿着动脉的走行方向进行; 如果高密度区域跨越多个CT层面，需使用软件中的多平面重建(MPR)或容积再现(VR)等功能来更好地显示动脉的三维结构，在每个层面上进行连续测量，并将这些长度相加得到总长度。
1.2.2 ACI预后评估
治疗后90 d, 采用改良Rankin评分(mRS)[11]评估患者预后情况，总分为0~5分, 0~2分表示预后良好, >2分为预后不良。本研究预后良好者78例，预后不良者31例。
1.3 统计学分析
采用SPSS 24.0统计软件分析数据。呈正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较行独立样本t检验; 计数资料以[n(%)]表示，组间比较行χ2检验; 应用二元Logistic回归模型分析ACI患者溶栓治疗效果的影响因素，采用Pearson相关系数分析实验室指标与mRS的相关性; 绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析血清sTREM2、P-选择素及HMCAS长度对患者预后的预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 有效组与无效组一般资料比较
有效组与无效组性别、年龄、BMI、合并症、病灶数比较，差异均无统计学意义(P>0.05); 有效组入院时NIHSS评分低于无效组，差异有统计学意义(P < 0.01)。见表 1。
表 1 有效组与无效组一般资料比较(x±s)[n(%)]一般资料 分类 有效组(n=82) 无效组(n=27) χ2/t P 性别 男 46(56.10) 15(55.56) 0.002 0.961 女 36(43.90) 12(44.44) 年龄/岁 63.74±5.33 65.28±4.97 1.323 0.189 BMI/(kg/m2) 22.31±2.78 21.98±3.02 0.534 0.602 合并症 糖尿病 8(9.76) 4(14.81) 0.080 0.961 高血压 5(6.10) 3(11.11) 高血脂 3(3.66) 2(7.41) 病灶数 单一病灶 51(62.20) 16(59.26) 0.074 0.786 多发病灶 31(37.80) 11(40.74) 入院时NIHSS评分/分 11.36±2.61 13.96±2.97 4.337 < 0.001 BMI: 体质量指数; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表。 2.2 有效组与无效组实验室指标比较
有效组血清sTREM2、P-选择素水平低于无效组, HMCAS长度短于无效组，差异均有统计学意义(P < 0.01), 见表 2。
表 2 2组实验室指标比较(x±s)指标 有效组(n=82) 无效组(n=27) sTREM2/(ng/L) 223.36±21.14** 291.15±25.12 P-选择素/(ng/L) 22.87±4.14** 28.15±4.32 HMCAS长度/mm 0.73±0.18** 1.26±0.31 sTREM2: 血清可溶性髓样细胞触发受体2;
HMCAS: 大脑中动脉高密度征。与无效组比较, **P < 0.01。2.3 影响ACI患者溶栓治疗效果的多因素二元Logistic回归分析
将ACI患者溶栓治疗效果作为因变量，将入院时NIHSS评分、血清sTREM2水平、P-选择素水平及HMCAS长度作为自变量，赋值结果见表 3。二元Logistic回归分析结果显示, NIHSS评分>15分(OR=2.649, 95%CI: 1.357~5.167)、血清sTREM2水平高于均值(OR=2.686, 95%CI: 1.860~8.786)、P-选择素水平高于均值(OR=4.043, 95%CI: 1.860~8.786)以及HMCAS长度>1 mm(OR=3.827, 95%CI: 1.740~8.414)均为ACI患者溶栓治疗效果不佳的危险因素(P < 0.01), 见表 4。
表 3 变量赋值变量 赋值 溶栓治疗效果 无效=1, 有效=0 NIHSS评分 >15分=1, ≤15分=0 sTREM2 >均值=1, ≤均值=0 P-选择素 >均值=1, ≤均值=0 HMCAS长度 >1 mm=1, ≤1 mm=0 表 4 影响ACI患者溶栓治疗效果情况的多因素分析变量 β SE Wald χ2 OR 95%CI P 入院时NIHSS评分 0.974 0.341 8.158 2.649 1.357~5.167 0.004 sTREM2 1.024 0.356 8.274 2.686 1.860~8.786 0.004 P-选择素 1.421 0.413 11.838 4.043 1.860~8.786 0.001 HMCAS长度 1.342 0.402 11.144 3.827 1.740~8.414 0.001 2.4 不同ACI溶栓治疗预后患者血清sTREM2、P-选择素及HMCAS长度比较
预后良好组血清sTREM2、P-选择素水平低于预后不良组, HMCAS长度短于预后不良组，差异均有统计学意义(P < 0.01), 见表 5。
表 5 预后良好组与预后不良组血清sTREM2、P-选择素及HMCAS长度比较(x±s)指标 预后良好组(n=78) 预后不良组(n=31) sTREM2/(ng/L) 225.39±14.20** 287.14±15.33 P-选择素/(ng/L) 23.98±2.03** 27.14±2.11 HMCAS长度/mm 0.81±0.12** 1.14±0.23 sTREM2: 血清可溶性髓样细胞触发受体2; HMCAS: 大脑中动脉高密度征。与预后不良组比较, **P < 0.01。 2.5 血清sTREM2、P-选择素及HMCAS长度与mRS的相关性
血清sTREM2、P-选择素及HMCAS长度与ACI患者溶栓治疗后mRS均呈正相关(r=0.686、0.597、0.662, P < 0.001)。
2.6 sTREM2、P-选择素及HMCAS对ACI患者溶栓治疗预后的预测效能
血清sTREM2、P-选择素、HMCAS长度及3项指标联合预测ACI患者溶栓治疗预后的曲线下面积(AUC)分别为0.833、0.862、0.889、0.914, 敏感度分别为0.806、0.742、0.806、0.742, 特异度分别为0.923、0.897、0.936、0.949, 预测效能均较高，差异有统计学意义(P < 0.01), 见表 6、图 1。
表 6 血清sTREM2、P-选择素及HMCAS长度对ACI患者溶栓治疗预后的预测效能变量 AUC P 95%CI 敏感度 特异度 截断值 约登指数 sTREM2 0.833 < 0.001 0.738~0.949 0.806 0.923 271.19 ng/L 0.529 P-选择素 0.862 < 0.001 0.561~0.792 0.742 0.897 26.41 ng/L 0.639 HMCAS长度 0.889 < 0.001 0.799~0.979 0.806 0.936 1.09 mm 0.742 3项指标联合 0.914 < 0.001 0.857~0.971 0.742 0.949 — 0.691 3. 讨论
NIHSS评分是用于评估卒中患者神经功能缺损程度的重要指标，得分越高表明患者的神经功能受损越严重[12]。本研究结果显示，有效组入院时NIHSS评分低于无效组，差异有统计学意义(P < 0.05), 提示入院时NIHSS评分与ACI患者溶栓疗效存在相关性。本研究进一步分析显示，高NIHSS评分是ACI患者溶栓治疗效果不佳的危险因素(P < 0.05)，分析原因为高NIHSS评分通常意味着梗死面积大、部位关键以及缺血程度严重，这些因素共同导致患者病情危重，增加了溶栓治疗的难度[13]。高NIHSS评分还能反映患者脑部血管阻塞的严重程度，血管阻塞越严重，溶栓药物就越难到达阻塞部位发挥作用，这会导致溶栓药物无法有效溶解血栓，从而影响溶栓治疗的效果[14]。
sTREM2是一种在神经系统中具有调节作用的蛋白质，在ACI患者的溶栓治疗过程中, sTREM2水平能反映神经炎症和损伤的程度，通过监测其水平变化，可以评估溶栓治疗对神经炎症和损伤的影响，从而判断治疗效果[15]。本研究中，有效组血清sTREM2水平显著低于无效组(P < 0.05), 提示血清sTREM2水平与ACI患者溶栓治疗疗效有关。本研究进一步分析显示，高水平sTREM2是ACI患者溶栓治疗效果不佳的危险因素(P < 0.05), 原因可能是发生ACI时，神经细胞受到损伤，会导致sTREM2的释放增加，高水平的sTREM2能进一步加剧神经炎症程度，造成神经细胞的死亡和功能障碍，从而恶化神经功能缺损。此外，溶栓药物的主要作用是溶解阻塞血管的血栓，恢复血液供应，高水平的sTREM2会影响溶栓药物的作用机制，降低药物溶解血栓的能力，从而减弱溶栓治疗的效果[16]。本研究还显示，预后良好组血清sTREM2水平显著低于预后不良组(P < 0.05)，血清sTREM2水平与mRS呈正相关(P < 0.05)。与马婷婷等[17]研究结果一致。高水平的sTREM2还与脑组织的长期修复和再生能力有关，在ACI后，神经系统的修复和再生是一个复杂而漫长的过程，高水平的sTREM2反映了脑组织在损伤后的自我修复能力不足，从而影响患者的康复进程和近期预后[18]。
P-选择素是一种在血管内皮细胞和血小板上表达的糖蛋白，在ACI发生时, P-选择素会迅速在细胞表面表达，参与介导活化内皮细胞、血小板与中性粒细胞、单核细胞等的相互作用，通过监测P-选择素的水平，可以了解溶栓治疗对血管内皮细胞和血小板活化的影响，进而评估治疗效果[19]。本研究显示，有效组P-选择素水平均低于无效组(P < 0.05), 提示P-选择素水平与ACI患者溶栓治疗疗效存在联系。本研究进一步分析显示，高水平P-选择素是ACI患者溶栓治疗效果不佳的危险因素(P < 0.05)。有研究指出，在ACI患者中，高水平的P-选择素可能反映了血管内皮细胞和血小板的过度活化状态，这种过度活化会导致血小板聚集、血栓形成以及炎症反应加剧，从而加重脑组织的缺血损伤。同时，高水平的P-选择素可能通过促进血小板聚集和血栓形成，降低溶栓药物的溶解血栓能力，从而减弱溶栓治疗的效果[20]。本研究表明，预后良好组P-选择素水平均低于预后不良组(P < 0.05), 且P-选择素水平与改良Rankin评分呈正相关(P < 0.05)。考虑原因可能与高水平的P-选择素能持续促进炎症反应和血小板活化有关，这一作用能够延长脑组织的修复和再生过程，影响患者的康复效果和预后[21]。
HMCAS是脑卒中患者CT扫描的特征性表现之一，通常与血管阻塞和缺血有关, HMCAS长度可以反映大脑中动脉阻塞的严重程度和缺血范围，在溶栓治疗过程中，通过比较HMCAS长度的变化，可以评估血栓溶解情况以及缺血区域改善程度，这有助于判断溶栓治疗效果[22]。本研究有效组HMCAS长度显著短于无效组(P < 0.05), 提示HMCAS长度与ACI患者溶栓治疗疗效有关。本研究进一步分析显示，长HMCAS是ACI患者溶栓治疗效果不佳的危险因素(P < 0.05), 原因可能是长HMCAS通常表示大脑中动脉的闭塞程度较为严重，这可能导致更大范围的脑组织缺血和损伤，而大脑中动脉是脑部的主要供血血管之一，其闭塞会严重影响脑部的血液供应，导致脑细胞因缺氧而受损或死亡，当缺血范围较大时，溶栓治疗的难度也会相应增加，需要溶解的血栓体积更大，受损的脑组织也较难恢复[23]。此外，长HMCAS反映了血栓形成的时间较长或血栓的稳定性较高，这意味着血栓可能更难以被溶栓药物溶解，因为长时间的血栓形成可能导致血栓内部结构更加紧密和稳定，也可能包含更多的纤维蛋白和其他难以溶解的成分，进一步降低了溶栓治疗的效果[24]。本研究表明预后良好组HMCAS长度显著短于预后不良组(P<0.05), 且HMCAS长度与mRS呈正相关(P<0.05)。研究[25]报道，在缺血状态下，脑部的微循环已经受到损害，长HMCAS会进一步加剧这种损害，导致更多的脑细胞受损，同时缺血区域的代谢也会受到影响，如能量代谢障碍、酸碱平衡失调等，这些都会加重脑损伤并影响溶栓治疗的效果。本研究ROC曲线显示，血清sTREM2、P-选择素、HMCAS长度及3项指标联合预测ACI患者溶栓治疗预后的AUC分别为0.833、0.862、0.889、0.914, 预测效能均较高，差异有统计学意义(P < 0.05), 提示临床可将血清sTREM2、P-选择素、HMCAS长度作为ACI患者溶栓治疗预后的预测指标。
综上所述, ACI患者溶栓治疗效果与入院时NIHSS评分、血清sTREM2水平、P-选择素水平及HMCAS长度有关，高水平血清sTREM2、P-选择素水平及长HMCAS可能增加ACI患者溶栓治疗效果不佳的风险，临床可通过检测血清sTREM2、P-选择素水平及HMCAS长度预测患者溶栓治疗预后。
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表 1 有效组与无效组一般资料比较(x±s)[n(%)]
一般资料 分类 有效组(n=82) 无效组(n=27) χ2/t P 性别 男 46(56.10) 15(55.56) 0.002 0.961 女 36(43.90) 12(44.44) 年龄/岁 63.74±5.33 65.28±4.97 1.323 0.189 BMI/(kg/m2) 22.31±2.78 21.98±3.02 0.534 0.602 合并症 糖尿病 8(9.76) 4(14.81) 0.080 0.961 高血压 5(6.10) 3(11.11) 高血脂 3(3.66) 2(7.41) 病灶数 单一病灶 51(62.20) 16(59.26) 0.074 0.786 多发病灶 31(37.80) 11(40.74) 入院时NIHSS评分/分 11.36±2.61 13.96±2.97 4.337 < 0.001 BMI: 体质量指数; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表。 
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表 2 2组实验室指标比较(x±s)
指标 有效组(n=82) 无效组(n=27) sTREM2/(ng/L) 223.36±21.14** 291.15±25.12 P-选择素/(ng/L) 22.87±4.14** 28.15±4.32 HMCAS长度/mm 0.73±0.18** 1.26±0.31 sTREM2: 血清可溶性髓样细胞触发受体2;
HMCAS: 大脑中动脉高密度征。与无效组比较, **P < 0.01。
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表 3 变量赋值
变量 赋值 溶栓治疗效果 无效=1, 有效=0 NIHSS评分 >15分=1, ≤15分=0 sTREM2 >均值=1, ≤均值=0 P-选择素 >均值=1, ≤均值=0 HMCAS长度 >1 mm=1, ≤1 mm=0
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表 4 影响ACI患者溶栓治疗效果情况的多因素分析
变量 β SE Wald χ2 OR 95%CI P 入院时NIHSS评分 0.974 0.341 8.158 2.649 1.357~5.167 0.004 sTREM2 1.024 0.356 8.274 2.686 1.860~8.786 0.004 P-选择素 1.421 0.413 11.838 4.043 1.860~8.786 0.001 HMCAS长度 1.342 0.402 11.144 3.827 1.740~8.414 0.001
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表 5 预后良好组与预后不良组血清sTREM2、P-选择素及HMCAS长度比较(x±s)
指标 预后良好组(n=78) 预后不良组(n=31) sTREM2/(ng/L) 225.39±14.20** 287.14±15.33 P-选择素/(ng/L) 23.98±2.03** 27.14±2.11 HMCAS长度/mm 0.81±0.12** 1.14±0.23 sTREM2: 血清可溶性髓样细胞触发受体2; HMCAS: 大脑中动脉高密度征。与预后不良组比较, **P < 0.01。
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表 6 血清sTREM2、P-选择素及HMCAS长度对ACI患者溶栓治疗预后的预测效能
变量 AUC P 95%CI 敏感度 特异度 截断值 约登指数 sTREM2 0.833 < 0.001 0.738~0.949 0.806 0.923 271.19 ng/L 0.529 P-选择素 0.862 < 0.001 0.561~0.792 0.742 0.897 26.41 ng/L 0.639 HMCAS长度 0.889 < 0.001 0.799~0.979 0.806 0.936 1.09 mm 0.742 3项指标联合 0.914 < 0.001 0.857~0.971 0.742 0.949 — 0.691
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