血清hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740水平与妊娠期高血压严重程度的相关性研究

王雪梅; 刘德春; 王胜蓝

doi:10.7619/jcmp.20242963

血清hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740水平与妊娠期高血压严重程度的相关性研究

山东省青岛市市立医院产科, 山东青岛, 266071

基金项目:

2023年度科技创新计划项目 SFYXH-2023W025

详细信息

通讯作者:
王胜蓝

中图分类号: R714.25;R446.11;R319
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出版历程
- 收稿日期: 2024-07-11
- 修回日期: 2024-10-27
- 刊出日期: 2025-03-14

Correlations of serum hsa_circ_0002348 and hsa_circ_0001740 levels with severity of gestational hypertension

Department of Obstetrics, Qingdao Municipal Hospital in Shandong Province, Qingdao, Shandong, 266071

摘要

摘要:
目的
探讨血清hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740水平与妊娠期高血压严重程度的相关性。
方法
选取本院2018年1月—2023年1月收治的169例妊娠期高血压患者为研究组，按病情严重程度分为轻度子痫前期组(n=82)、重度子痫前期组(n=47)、子痫组(n=40)。另选取同期在本院孕检健康的169例孕妇为对照组。采用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测血清hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740的相对表达量。分析血清hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740水平与疾病严重程度的关系。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，分析血清hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740水平诊断妊娠期发生子痫的价值。
结果
对照组、轻度子痫前期组、重度子痫前期组、子痫组患者收缩压、舒张压均升高，差异有统计学意义(P < 0.01)。子痫组、重度子痫前期组、轻度子痫前期组、对照组血清hsa_circ_0002348水平依次呈降低趋势, hsa_circ_0001740依次呈升高趋势，组间两两比较差异有统计学意义(P < 0.01)。血清hsa_circ_0002348联合hsa_circ_0001740诊断妊娠期发生子痫的曲线下面积(AUC)高于各自单独诊断的AUC(Z_{hsa_circ_0002348∶hsa_circ_0002348+hsa_circ_0001740}=4.677, P < 0.001; Z_{hsa_circ_0001740∶hsa_circ_0002348+hsa_circ_0001740}=3.579, P < 0.001)。Spearman法分析结果显示，血清hsa_circ_0002348与疾病严重程度呈正相关(r_s=0.751, P < 0.05), hsa_circ_0001740与疾病严重程度呈负相关(r_s=-0.638, P < 0.05)。多因素Logistic回归分析显示收缩压(OR=2.652)、舒张压(OR=3.247)、hsa_circ_0002348(OR=2.365)和hsa_circ_0001740(OR=0.325)是疾病严重程度的影响因素(P < 0.05)。
结论
随着妊娠期高血压严重程度加重，血清hsa_circ_0002348水平显著升高，hsa_circ_0001740水平显著降低，二者与妊娠期高血压严重程度具有一定的相关性。
- hsa_circ_0002348 /
- hsa_circ_0001740 /
- 妊娠期高血压 /
- 子痫前期 /
- 收缩压 /
- 舒张压 /
- 人绒毛膜滋养层细胞 /
- 环状核糖核酸
Abstract:
Objective
To investigate the correlations of serum hsa_circ_0002348 and hsa_circ_0001740 levels with the severity of gestational hypertension.
Methods
A total of 169 patients with gestational hypertension in the hospital from January 2018 to January 2023 were selected as study group, and they were divided into mild preeclampsia group (n=82), severe preeclampsia group (n=47), and eclampsia group (n=40) according to the severity of the disease. Another 169 healthy pregnant women with antenatal examination in the same period were selected as control group. Real-time fluorescent quantitative PCR (qRT-PCR) was used to detect the relative expression levels of serum hsa_circ_0002348 and hsa_circ_0001740. The correlations of serum hsa_circ_0002348 and hsa_circ_0001740 levels with the severity of the disease were analyzed. Receiver operating characteristic (ROC) curve was plotted to analyze the values of serum hsa_circ_0002348 and hsa_circ_0001740 levels in diagnosing eclampsia during pregnancy.
Results
The systolic and diastolic blood pressures of the control group, mild preeclampsia group, severe preeclampsia group, and eclampsia group were all significantly increased (P < 0.01). The level of serum hsa_circ_0002348 in the eclampsia group, severe preeclampsia group, mild preeclampsia group, and control group showed a decreasing trend in sequence, while the level of hsa_circ_0001740 showed an increasing trend in sequence, with significant between-group differences (P < 0.01). The area under the curve (AUC) for diagnosing eclampsia during pregnancy by the combination of serum hsa_circ_0002348 and hsa_circ_0001740 was significantly higher than the AUC for diagnosis by each individual index (Z_{hsa_circ_0002348: hsa_circ_0002348+hsa_circ_0001740}=4.677, P < 0.001; Z_{hsa_circ_0001740: hsa_circ_0002348+hsa_circ_0001740}=3.579, P < 0.001). Spearman analysis showed that serum hsa_circ_0002348 was positively correlated with the severity of the disease (r_s=0.751, P < 0.05), while hsa_circ_0001740 was negatively correlated with the severity of the disease (r_s=-50.638, P < 0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that systolic blood pressure (OR=2.652), diastolic blood pressure (OR=3.247), hsa_circ_0002348 (OR=2.365), and hsa_circ_0001740 (OR=0.325) were influencing factors of severity of the disease (P < 0.05).
Conclusion
As the severity of gestational hypertension increases, the serum hsa_circ_0002348 level increases significantly, while the hsa_circ_0001740 level decreases significantly. Two indexes are correlated with the severity of gestational hypertension.
- hsa_circ_0002348 /
- hsa_circ_0001740 /
- gestational hypertension /
- preeclampsia /
- systolic blood pressure /
- diastolic blood pressure /
- human chorionic trophoblast cells /
- circular RNA

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妊娠期高血压的主要特征是孕妇血压升高，治疗不及时可导致心、肝、肾和大脑等脏器以及血液系统的功能损害，还会导致死胎和死产^[1-2]。研究^[3-4]发现环状核糖核酸(circRNAs)可参与各种病理生物学过程。在子痫前期的诊断中，一些母体循环血液来源的circRNAs最初被确定为预测子痫前期的生物标志物^[5]。从机制上来讲, hsa_circ_0002348通过微小RNA-126-3p(miR-126-3p)/Bcl2拮抗因子/杀伤1(BAK1)竞争性内源RNA(ceRNA)轴抑制滋养层增殖并促进细胞凋亡^[6]。研究^[7]表明hsa_circ_0002348在子痫前期患者胎盘中高度表达，并与临床症状呈正相关。hsa_circ_001740低表达抑制人绒毛膜滋养层细胞(HTR-8/SVneo)的增殖、迁移和侵袭^[8-9]。本研究探讨不同病情严重程度妊娠期高血压患者血清hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740水平与疾病严重程度的相关性，现报告如下。

1. 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2018年1月—2023年1月收治的169例妊娠期高血压患者为研究组，按病情严重程度^[10]分为轻度子痫前期组(n=82)、重度子痫前期组(n=47)、子痫组(n=40)。另选取同期在本院孕检健康的169例孕妇为对照组。纳入标准: ①符合《妇产科学》中诊断标准者^[11]; ②初次确诊患者。排除标准: ①合并基础性心脏疾病的患者; ②患有多胎妊娠的患者; ③合并妊娠期糖尿病、血液疾病者; ④患有恶性肿瘤的患者; ⑤精神异常者。本研究获得本院伦理委员会批准[批件号: 伦审字(2017-094-12)号]，研究对象签署知情同意书。

1.2 方法

记录4组患者的舒张压、收缩压、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)、尿素氮(BUN)、凝血酶时间(TT)等指标数据。采用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测血清hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740的相对表达量。抽取所有受试者入院孕检时空腹下静脉血8 mL, 以4 000 r/min的速度(离心半径为10 cm)离心15 min, 抽取上清液置于-80 ℃冰箱待用。取所有血清样本，加入1 mL Trizol试剂(货号15596026, 深圳子科生物科技有限公司)提取总RNA并测定其纯度和浓度，将其反转录为cDNA, 试剂盒型号1708890, 购自伯乐生命医学产品(上海)有限公司。采用qRT-PCR法对hsa_circ_0002348和hsa_circ_0001740进行扩增, hsa_circ_0002348和hsa_circ_0001740反应条件为: 96 ℃, 10 min, 95 ℃, 40 s, 58 ℃, 60 s, 72 ℃, 30 s, 共40个循环。反应体系为15 μL: cDNA 1 μL, 上游及下游引物各0.8 μL, miScript SYBR Green PCR试剂盒(货号218076，购自上海瑶韵生物科技有限公司)7.5 μL, ddH₂O 4.9 μL。以β-actin作为内参，采用2^-△△CT法分析hsa_circ_0002348和hsa_circ_0001740的表达水平。qRT-PCR仪(型号: Applied Biosystems 9700)购自美国Life Technologies公司。见表 1。

表 1 qRT-PCR引物序列

基因	正向引物5′-3′	反向引物5′-3′
hsa_circ_0002348	GTTGCCCTGTGTGCGAAGAT	ATTGCTGCAGGTTCGAATGGT
hsa_circ_0001740	GCCTGGAATCACGAAGCACA	CCAACTTCTGGCTGCGTAATGT
β-actin	CACCATTGGCAATGAGCGGTTC	AGGTCTTTGCGGATGTCCACGT

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1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行数据分析，计量资料(正态分布)以(x±s)表示, 2组间比较采用t检验，多组间比较行单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验。采用Spearman法分析血清hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740水平与疾病严重程度的相关性。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740水平对子痫的诊断价值; 采用多因素Logistic回归分析影响疾病严重程度的相关因素。P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 4组一般资料比较

对照组、轻度子痫前期组、重度子痫前期组、子痫组患者收缩压、舒张压均升高，差异有统计学意义(P < 0.01); 4组年龄、孕次、孕周、产次、FIB、PT、BUN、TT比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。

表 2 4组一般资料比较(x±s)

一般资料	子痫组(n=40)	重度子痫前期组(n=47)	轻度子痫前期组(n=82)	对照组(n=169)	F	P
年龄/岁	30.22±3.15	30.12±3.08	30.20±3.10	30.21±3.13	0.011	0.998
孕周/周	38.15±1.20	38.18±1.27	38.25±1.28	38.24±1.20	0.090	0.965
孕次/次	2.04±0.25	2.05±0.28	2.02±0.30	2.02±0.28	0.184	0.907
产次/次	1.19±0.14	1.18±0.12	1.21±0.14	1.19±0.16	0.509	0.676
收缩压/mmHg	145.84±15.71^**##	136.41±12.65^**##	128.32±12.05^**	107.31±12.08	174.409	< 0.001
舒张压/mmHg	115.31±12.80^**##△△	102.03±10.25^**##	85.30±9.04^**	72.65±8.12	293.184	< 0.001
FIB/(g/L)	4.40±0.56	4.35±0.44	4.32±0.52	4.29±0.48	0.613	0.607
PT/s	10.05±1.12	10.12±1.11	10.18±1.12	10.25±1.08	0.450	0.717
BUN/(mmol/L)	4.12±0.50	4.10±0.45	4.09±0.45	4.07±0.46	0.156	0.926
TT/s	13.87±1.48	13.92±1.49	14.01±1.50	14.05±1.57	0.200	0.896
FIB: 纤维蛋白原; PT: 凝血酶原时间; BUN: 尿素氮; TT: 凝血酶时间。与对照组比较, * * P < 0.01; 与轻度子痫前期组比较, ##P < 0.05; 与重度子痫前期组比较, △△P < 0.01。

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2.2 血清hsa_circ_0002348和hsa_circ_0001740水平比较

子痫组、重度子痫前期组、轻度子痫前期组、对照组血清hsa_circ_0002348水平依次呈降低趋势, hsa_circ_0001740依次呈升高趋势，组间两两比较差异有统计学意义(P < 0.01)。见表 3。

表 3 4组血清hsa_circ_0002348和hsa_circ_0001740水平比较(x±s)

组别	hsa_circ_0002348	hsa_circ_0001740
子痫组(n=40)	1.28±0.13^**##△△	0.71±0.08^**##△△
重度子痫前期组(n=47)	1.20±0.12^**##	0.82±0.09^**##
轻度子痫前期组(n=82)	1.12±0.12^**	0.90±0.10^**
对照组(n=169)	1.01±0.13	1.02±0.12
F	66.031	113.981
P	< 0.001	< 0.001
与对照组比较, * * P < 0.01; 与轻度子痫前期组比较, ##P < 0.05; 与重度子痫前期组比较, △△P < 0.01。

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2.3 血清hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740水平对妊娠期发生子痫的诊断价值

选取子痫组、重度子痫前期组、轻度子痫前期组进行ROC曲线分析，结果显示血清hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740水平诊断妊娠期发生子痫的曲线下面积(AUC)分别为0.670(95%CI: 0.594~0.740)、0.886(95%CI: 0.828~0.930), 敏感度为57.50%、80.00%, 特异度为76.70%、82.90%, 截断值为1.227、0.790; 血清hsa_circ_0002348联合hsa_circ_0001740诊断妊娠期发生子痫的AUC为0.935(95%CI: 0.850~0.965), 敏感度为95.00%, 特异度为75.20%。血清hsa_circ_0002348联合hsa_circ_0001740诊断妊娠期发生子痫的AUC高于各自单独诊断的AUC(Z_{hsa_circ_0002348∶hsa_circ_0002348+hsa_circ_0001740}=4.677, P < 0.001; Z_{hsa_circ_0001740∶hsa_circ_0002348+hsa_circ_0001740}=3.579, P < 0.001)。见图 1。

图 1 血清hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740水平诊断妊娠期发生子痫的价值

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2.4 血清hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740水平与疾病严重程度的关系

Spearman法分析结果显示，血清hsa_circ_0002348与疾病严重程度呈正相关(r_s=0.751, P < 0.05), hsa_circ_0001740与疾病严重程度呈负相关(r_s=-0.638, P < 0.05)。

2.5 影响疾病严重程度的多因素Logistic回归分析

将疾病严重程度作为因变量(子痫组=1, 轻度/重度子痫前期组=0), 以收缩压、舒张压、hsa_circ_0002348和hsa_circ_0001740作为自变量进行多因素Logistic回归分析(均为实测值)，结果显示收缩压(OR=2.652)、舒张压(OR=3.247)、hsa_circ_0002348(OR=2.365)和hsa_circ_0001740(OR=0.325)是疾病严重程度的影响因素(P < 0.05), 见表 4。

表 4 疾病严重程度影响因素的多因素Logistic回归分析

变量	B	SE	Wald	P	OR(95%CI)
收缩压	0.975	0.268	13.244	< 0.001	2.652(1.568~4.484)
舒张压	1.178	0.326	13.051	< 0.001	3.247(1.714~6.151)
hsa_circ_0002348	0.861	0.263	10.712	0.001	2.365(1.412~3.960)
hsa_circ_0001740	-1.124	0.211	28.374	< 0.001	0.325(0.215~0.491)

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3. 讨论

研究^[12-13]证明circRNAs与妊娠期子痫前期的发生有关。妊娠期子痫前期患者的ceRNA表达谱将hsa_circ_0036877确定为早期子痫的潜在生物标志物^[14-16]。circTRNC18通过调节miR-762/Grhl2通路来抑制滋养层细胞迁移和上皮细胞间质转化^[17]。hsa_circ_0002348/miR-126-3p/BAK1轴触发滋养层细胞的凋亡^[18]。hsa_2094c_3001740可经下调miR-188-3p维持滋养层细胞的生理功能。hsa_circ_0002348/miR-126-3p/BAK1轴在子痫前期胎盘病理生理过程中发挥重要功能，BAK1可能通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)信号转导参与调控由hsa_circ_0002348/miR-126-3p轴介导的子痫前期滋养层细胞凋亡^{[6, 19]}。本研究表明对照组、轻度子痫前期组、重度子痫前期组、子痫组血清hsa_circ_0002348水平依次增加，提示hsa_circ_0002348与病情严重程度有关，可能是因hsa_circ_0002348能够影响滋养层细胞迁移和上皮细胞间质转化所致。

上皮细胞间质转化是胚胎发育的关键部分，胚胎发育过程中，上皮细胞会失去其特性，并呈现间充质细胞的迁移性和侵袭性表型，而上皮细胞间质转化调节的迁移和入侵中断会导致子痫前期的发生^[20]。hsa_circ_0001740低表达显著抑制滋养层细胞的增殖、迁移和侵袭^{[9, 21]}。hsa_circ_0001740可以通过下调miR-188-3p来维持滋养层细胞功能，与子痫前期有关^[22]。本研究表明hsa_circ_0001740随着严重程度升高而降低，表明hsa_circ_0001740参与疾病的发展过程，推测hsa_circ_0001740低表达可能是通过调控上皮细胞间质转化过程，从而影响妊娠期高血压严重程度。血清hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740水平诊断妊娠期发生子痫的AUC分别为0.670、0.886, 二者联合诊断妊娠期子痫发生的AUC为0.935，敏感度为95.00%，高于hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740单独诊断效能，能够弥补单一诊断的不足。Spearman法分析显示血清hsa_circ_0002348与疾病严重程度呈正相关，hsa_circ_0001740水平与疾病严重程度呈负相关。

综上所述，妊娠期高血压严重程度与血清hsa_circ_0002348水平呈正相关，与血清hsa_circ_0001740水平呈负相关，且因其检测方式简单、无创，可作为评估妊娠期高血压严重程度的新手段。收缩压、舒张压是影响妊娠期高血压严重程度的因素，故临床上应采取有效手段控制患者收缩压、舒张压，以减轻病情。

图 1 血清hsa_circ_0002348、hsa_circ_0001740水平诊断妊娠期发生子痫的价值

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表 1 qRT-PCR引物序列

基因	正向引物5′-3′	反向引物5′-3′
hsa_circ_0002348	GTTGCCCTGTGTGCGAAGAT	ATTGCTGCAGGTTCGAATGGT
hsa_circ_0001740	GCCTGGAATCACGAAGCACA	CCAACTTCTGGCTGCGTAATGT
β-actin	CACCATTGGCAATGAGCGGTTC	AGGTCTTTGCGGATGTCCACGT

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表 2 4组一般资料比较(x±s)

一般资料	子痫组(n=40)	重度子痫前期组(n=47)	轻度子痫前期组(n=82)	对照组(n=169)	F	P
年龄/岁	30.22±3.15	30.12±3.08	30.20±3.10	30.21±3.13	0.011	0.998
孕周/周	38.15±1.20	38.18±1.27	38.25±1.28	38.24±1.20	0.090	0.965
孕次/次	2.04±0.25	2.05±0.28	2.02±0.30	2.02±0.28	0.184	0.907
产次/次	1.19±0.14	1.18±0.12	1.21±0.14	1.19±0.16	0.509	0.676
收缩压/mmHg	145.84±15.71^**##	136.41±12.65^**##	128.32±12.05^**	107.31±12.08	174.409	< 0.001
舒张压/mmHg	115.31±12.80^**##△△	102.03±10.25^**##	85.30±9.04^**	72.65±8.12	293.184	< 0.001
FIB/(g/L)	4.40±0.56	4.35±0.44	4.32±0.52	4.29±0.48	0.613	0.607
PT/s	10.05±1.12	10.12±1.11	10.18±1.12	10.25±1.08	0.450	0.717
BUN/(mmol/L)	4.12±0.50	4.10±0.45	4.09±0.45	4.07±0.46	0.156	0.926
TT/s	13.87±1.48	13.92±1.49	14.01±1.50	14.05±1.57	0.200	0.896
FIB: 纤维蛋白原; PT: 凝血酶原时间; BUN: 尿素氮; TT: 凝血酶时间。与对照组比较, * * P < 0.01; 与轻度子痫前期组比较, ##P < 0.05; 与重度子痫前期组比较, △△P < 0.01。

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表 3 4组血清hsa_circ_0002348和hsa_circ_0001740水平比较(x±s)

组别	hsa_circ_0002348	hsa_circ_0001740
子痫组(n=40)	1.28±0.13^**##△△	0.71±0.08^**##△△
重度子痫前期组(n=47)	1.20±0.12^**##	0.82±0.09^**##
轻度子痫前期组(n=82)	1.12±0.12^**	0.90±0.10^**
对照组(n=169)	1.01±0.13	1.02±0.12
F	66.031	113.981
P	< 0.001	< 0.001
与对照组比较, * * P < 0.01; 与轻度子痫前期组比较, ##P < 0.05; 与重度子痫前期组比较, △△P < 0.01。

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表 4 疾病严重程度影响因素的多因素Logistic回归分析

变量	B	SE	Wald	P	OR(95%CI)
收缩压	0.975	0.268	13.244	< 0.001	2.652(1.568~4.484)
舒张压	1.178	0.326	13.051	< 0.001	3.247(1.714~6.151)
hsa_circ_0002348	0.861	0.263	10.712	0.001	2.365(1.412~3.960)
hsa_circ_0001740	-1.124	0.211	28.374	< 0.001	0.325(0.215~0.491)

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