Expression and clinical significance of right open reading frame kinase 2 and programmed death-ligand 1 in brain gliomas
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摘要:目的
探讨右开放阅读框激酶2(RIOK2)、程序性死亡受体-配体1(PD-L1)在脑胶质瘤中的表达及其与临床病理特征和预后的关系。
方法选取139例脑胶质瘤患者作为研究对象，术中收集脑胶质瘤组织与癌旁正常组织，采用免疫组织化学法检测RIOK2、PD-L1的表达，并分析其与临床病理特征和预后的关系。
结果脑胶质瘤组织中的RIOK2、PD-L1阳性表达率依次为76.26%、72.66%, 分别高于癌旁组织的15.11%、18.71%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。单因素分析结果显示，脑胶质瘤组织中RIOK2、PD-L1阳性表达与是否远处转移、世界卫生组织(WHO)分级有关(P < 0.05), 但与年龄、性别、肿瘤直径、肿瘤位置、肿瘤类型无关(P>0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示, WHO分级高、发生远处转移、RIOK2阳性表达、PD-L1阳性表达均为脑胶质瘤患者预后不良的独立危险因素(P < 0.05)。3年随访结果显示，存活96例，死亡43例，存活患者的RIOK2、PD-L1阳性表达率均低于死亡患者，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论RIOK2、PD-L1在脑胶质瘤组织中均呈现高表达，且与WHO分级、是否远处转移密切相关。相较于阳性表达率较高的患者，RIOK2、PD-L1阳性表达率较低的脑胶质瘤患者预后更好。
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关键词:
- 脑胶质瘤 /
- 右开放阅读框激酶2 /
- 程序性死亡受体-配体1 /
- 远处转移 /
- 预后
Abstract:ObjectiveTo investigate the expression of right open reading frame kinase 2 (RIOK2) and programmed death-ligand 1 (PD-L1) in brain gliomas and their relationships with clinicopathological features and prognosis.
MethodsA total of 139 patients with brain gliomas were enrolled in this study. Brain glioma tissues and adjacent normal tissues were collected intraoperatively. The expression of RIOK2 and PD-L1 was detected by immunohistochemical staining, and their relationships with clinicopathological features and prognosis were analyzed.
ResultsThe positive expression rates of RIOK2 and PD-L1 in brain glioma tissues were 76.26% and 72.66%, respectively, which were significantly higher than 15.11% and 18.71% in adjacent tissues (P < 0.05). Univariate analysis showed that the positive expression of RIOK2 and PD-L1 in brain glioma tissues was related to distant metastasis and World Health Organization (WHO) grading (P < 0.05), but showed no correlations with age, gender, tumor diameter, tumor location, or tumor type (P>0.05). Multivariate Logistic regression analysis revealed that high WHO grading, distant metastasis, positive expression of RIOK2, and positive expression of PD-L1 were independent risk factors for poor prognosis in patients with brain gliomas (P < 0.05). The 3-year follow-up results showed that 96 patients survived and 43 patients died. The positive expression rates of RIOK2 and PD-L1 in surviving patients were lower than those in deceased patients (P < 0.05).
ConclusionRIOK2 and PD-L1 are highly expressed in brain glioma tissues and are closely related to WHO grading and distant metastasis. Patients with brain gliomas who have lower positive expression rates of RIOK2 and PD-L1 have a better prognosis compared to those with higher positive expression rates.
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脑胶质瘤是颅内最常见的原发性肿瘤, 具有恶性程度高和病情进展快的特点。由于肿瘤所在部位血管丰富及其细胞的高度侵袭性, 手术治疗难以实现完全切除[1]。尽管手术可以缓解病情，但随着病变的发展，病灶与正常脑组织的界限逐渐模糊，导致患者总体生存期缩短，预后不良[2]。特别是成人中发病率最高的胶质母细胞瘤(GBM), 患者术后2年生存率仅为27.2%[3]。虽然近年来多种新型治疗手段已逐步应用于临床，但高级别脑胶质瘤患者的总体存活率仍未得到有效提升，且预后评估仍缺乏科学有效的手段[4]。右开放阅读框激酶2(RIOK2)是蛋白激酶RIO家族的成员，在核糖体成熟进程和细胞分裂增殖中发挥着关键作用。研究[5]报道, RIOK2参与多种恶性肿瘤的发生与发展，且其在病理组织中的表达水平与病情发展速度密切相关。程序性死亡受体-配体1(PD-L1)是一种跨膜蛋白，对肿瘤细胞有直接影响，并与多种肿瘤的发生与发展密切相关[6]。研究[7]证实, PD-L1在多种实质性肿瘤细胞中的表达均异常升高，并显著影响患者的预后。基于此，本研究检测RIOK2、PD-L1在脑胶质瘤组织中的表达情况，并分析其与临床病理特征和患者预后的关系，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年6月—2020年5月中国人民解放军空军军医大学第一附属医院神经外科收治的139例脑胶质瘤患者作为研究对象，手术过程中收集脑胶质瘤组织及癌旁正常组织。139例患者中，男83例，女56例; 年龄31~76岁，平均(48.65±7.29)岁; 世界卫生组织(WHO)病理学分级为Ⅰ级29例, Ⅱ级31例, Ⅲ级41例, Ⅳ级38例。纳入标准: ①经病理检查确诊，且符合脑胶质瘤相关诊断标准[8]者; ②年龄>18岁者; ③未接受过其他类型的肿瘤治疗者; ④临床资料完整者; ⑤本人及家属对研究知情同意并签署同意书者。排除标准: ①肾、肝等重要器官功能衰竭者; ②依从性差或患有精神类疾病者; ③合并其他脑部疾病或肿瘤者; ④妊娠期或哺乳期女性。本研究已获得医院伦理委员会审核批准(批号: XJ2018-0653)。
1.2 主要试剂和仪器
全自动免疫组化分析仪(苏州合惠); 兔抗人RIOK2单克隆抗体(美国亚诺法生技股份有限公司，货号H00055781-K); PD-L1单克隆抗体(武汉福来德生物科技有限公司，货号CPR-0277); 二氨基联苯胺显色液(上海晶抗生物工程有限公司，货号JK-R4870); 磷酸盐缓冲液(武汉益普生物科技有限公司，货号PB180327); 苏木素染色试剂(北京索莱宝科技有限公司，货号G1080); 奥林巴斯光学显微镜(上海普赫光电科技有限公司)。
1.3 方法
1.3.1 免疫组织化学法检测脑胶质瘤组织和癌旁组织中RIOK2表达
采用甲醛固定手术中收集的组织样本，石蜡包埋后制作切片，脱蜡后使用3%(体积分数)H2O2封闭，并进行抗原修复。冷却后滴加兔抗人RIOK2单克隆抗体，孵育过夜。冲洗切片后滴加二抗，室温孵育30 min，显色后用苏木素复染，封片。使用高倍率显微镜观察染色结果，并根据着色程度和着色百分比进行最终评分。着色程度评分标准为0分(完全未着色)、1分(浅黄色)、2分(棕黄色)、3分(棕褐色)，着色百分比评分标准为1分(< 25%)、2分(25%~ < 50%)、3分(50%~ < 75%)、4分(≥75%)。以着色程度评分与着色百分比评分的乘积为最终评分, ≤2分判定为阴性, >2分判定为阳性。
1.3.2 免疫组织化学法检测脑胶质瘤组织和癌旁组织中PD-L1表达
采用免疫组织化学法检测脑胶质瘤组织和癌旁组织样本中的PD-L1表达，具体操作按照PD-L1单克隆抗体说明书进行。对样本进行脱水、封片等处理后，于显微镜下观察染色结果，依据着色程度和着色百分比进行最终评分，评分标准与RIOK2相同。
1.3.3 临床资料收集
收集患者的临床资料，包括年龄、性别、WHO分级、远处转移情况、肿瘤直径、肿瘤位置及肿瘤类型等信息，并随访3年生存情况。
1.4 统计学分析
采用SPSS 19.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以[n(%)]表示，行χ2检验。采用多因素Logistic回归分析探讨脑胶质瘤患者预后不良的影响因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 脑胶质瘤组织和癌旁组织RIOK2、PD-L1表达情况比较
脑胶质瘤组织中的RIOK2、PD-L1阳性表达率依次为76.26%、72.66%, 分别高于癌旁组织的15.11%、18.71%, 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1、图 1。
表 1 脑胶质瘤组织与癌旁组织中RIOK2、PD-L1表达情况比较[n(%)]组织类型 n RIOK2 PD-L1 阳性 阴性 阳性 阴性 脑胶质瘤组织 139 106(76.26)* 33(23.74)* 101(72.66)* 38(27.34)* 癌旁组织 139 21(15.11) 118(84.89) 26(18.71) 113(81.29) RIOK2: 右开放阅读框激酶2; PD-L1: 程序性死亡受体-配体1。与癌旁组织比较, * P < 0.05。 ![]()
图 1 脑胶质瘤组织和癌旁组织中RIOK2、PD-L1的阳性表达(免疫组织化学染色，放大200倍)A: 癌旁组织中RIOK2阳性表达; B: 脑胶质瘤组织中RIOK2阳性表达; C: 癌旁组织中PD-L1阳性表达; D: 脑胶质瘤组织中PD-L1阳性表达。2.2 脑胶质瘤组织中RIOK2、PD-L1表达与临床病理特征的关系
单因素分析结果显示，脑胶质瘤组织中RIOK2、PD-L1阳性表达与是否远处转移、WHO分级有关(P < 0.05), 但与年龄、性别、肿瘤直径、肿瘤位置、肿瘤类型无关(P>0.05), 见表 2。
表 2 脑胶质瘤组织中RIOK2、PD-L1阳性表达与临床病理特征的关系[n(%)]特征 分类 n RIOK2阳性组(n=106) χ2 P PD-L1阳性组(n=101) χ2 P 年龄 < 60岁 63 48(76.19) 1.156 0.647 44(69.84) 1.257 0.248 ≥60岁 76 58(76.32) 57(75.00) 性别 男 83 63(75.90) 0.843 0.483 65(78.31) 0.114 0.931 女 56 43(76.79) 36(64.29) WHO分级 Ⅰ~Ⅱ级 60 34(56.67) 8.126 < 0.001 32(53.33) 9.742 < 0.001 Ⅲ~Ⅳ级 79 72(91.14) 69(87.34) 肿瘤直径 < 3 cm 66 48(72.72) 1.230 0.921 44(66.67) 0.963 0.694 ≥3 cm 73 58(79.45) 57(78.08) 远处转移 是 78 67(85.90) 9.877 < 0.001 65(83.33) 10.653 < 0.001 否 61 39(63.93) 36(59.02) 肿瘤位置 额叶 43 33(76.74) 0.314 0.765 31(72.09) 0.527 0.949 颞叶 50 37(74.00) 36(72.00) 其他 46 36(78.26) 34(73.91) 肿瘤类型 星形细胞瘤 52 39(75.00) 0.419 0.893 38(73.08) 0.442 0.961 胶质母细胞瘤 41 31(75.61) 29(70.73) 少突胶质瘤 46 36(78.26) 34(73.91) WHO: 世界卫生组织。 2.3 脑胶质瘤患者预后不良的多因素Logistic回归分析
以患者是否发生预后不良(否=0, 是=1)为因变量，以WHO分级、远处转移、RIOK2表达、PD-L1表达为自变量(具体赋值见表 3), 进行多因素Logistic回归分析。分析结果显示, WHO分级高、发生远处转移、RIOK2阳性表达、PD-L1阳性表达均为脑胶质瘤患者预后不良的独立危险因素(P < 0.05), 见表 4。
表 3 多因素Logistic回归分析的变量赋值因素 变量说明 赋值情况 WHO分级 自变量 Ⅲ~Ⅳ级=1, Ⅰ~Ⅱ级=0 远处转移 自变量 是=1, 否=0 RIOK2 自变量 阳性=1, 阴性=0 PD-L1 自变量 阳性=1, 阴性=0 表 4 脑胶质瘤患者预后不良的多因素Logistic回归分析结果因素 β 标准误 Wald P OR 95%CI WHO分级 0.752 0.647 6.546 0.012 1.759 1.174~1.882 远处转移 1.289 0.575 7.078 0.003 1.304 1.245~1.913 RIOK2 1.142 0.837 9.501 0.001 2.011 1.524~3.079 PD-L1 0.908 0.792 11.498 0.001 1.652 1.581~2.018 2.4 脑胶质瘤组织RIOK2、PD-L1表达与预后的关系
3年随访结果显示, 139例患者中，存活96例(存活组)，死亡43例(死亡组)。存活组的RIOK2、PD-L1阳性表达率均低于死亡组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 5。
表 5 脑胶质瘤组织中RIOK2、PD-L1表达情况与预后的关系[n(%)]组别 n RIOK2 PD-L1 阳性 阴性 阳性 阴性 存活组 96 29(30.21)* 67(69.79)* 35(36.46)* 61(63.54)* 死亡组 43 39(90.70) 4(9.30) 40(93.02) 3(6.98) 与死亡组比较, * P < 0.05。 3. 讨论
脑胶质瘤具有高度侵袭性和破坏性，多数患者预后不佳。尽管近年来手术技术和放化疗方案持续改进，但WHO高级别脑胶质瘤患者的平均生存率仍未显著提升[9-10]。因此，深入研究脑胶质瘤的分子生物学特征并探寻有效的预后生物标志物，对于改善患者预后至关重要[11]。上皮-间充质转化是起源于上皮细胞的恶性肿瘤细胞获取迁移和侵袭能力的重要机制，通过下调上皮标志物并上调间充质标志物，进而增强肿瘤细胞的活性。MESSLING J E等[12]研究发现, RIOK2在胶质母细胞瘤中的表达显著上调，下调RIOK2表达则可显著抑制胶质母细胞瘤细胞的上皮-间充质转化及增殖，降低细胞活性，从而发挥抗肿瘤作用。本研究结果显示, RIOK2在脑胶质瘤组织中的阳性表达率显著高于癌旁组织，提示RIOK2表达增加可能与上皮-间充质转化有关[13]。RIOK2在脑胶质瘤细胞中的高表达可促进细胞增殖，加速肿瘤进展，导致患者病情恶化[14]。因此, RIOK2表达或可成为评估脑胶质瘤患者预后的重要指标之一，对后续治疗方案的制订及预后的预测具有重要意义[15]。
在健康人体内, PD-L1通过与T细胞表面的程序性死亡受体-1(PD-1)结合，对T细胞活性进行负向调节，以维持免疫反应的平衡，避免T细胞过度活跃而引发自身免疫性疾病[16]。然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过上调PD-L1表达来抑制T细胞活性，进而削弱机体免疫系统对肿瘤细胞的清除作用，促进肿瘤细胞在体内的增殖与扩散[17]。本研究结果显示，与癌旁组织相比，脑胶质瘤组织中PD-L1的阳性表达率显著升高，提示PD-L1参与了脑胶质瘤的发生和发展。PD-L1作为一种重要的免疫检查点分子，通过与PD-1的相互作用，能够对T细胞活性进行负向调控，不仅在维持正常免疫平衡中发挥重要作用，还在肿瘤免疫逃逸机制中扮演关键角色[18]。
本研究结果显示，RIOK2、PD-L1的阳性表达与脑胶质瘤的WHO分级及远处转移有关，且高WHO分级、发生远处转移患者的RIOK2、PD-L1阳性表达率显著高于低WHO分级、未发生远处转移的患者，提示RIOK2、PD-L1均与脑胶质瘤病情严重程度密切相关。RIOK2过表达可增高间充质标志物水平，加速肿瘤细胞的增殖和迁移，促进肿瘤进展，并推动肿瘤细胞的远处转移[19]。段升强等[20]发现，与低级别脑胶质瘤相比，高级别脑胶质瘤中的PD-L1阳性表达率显著升高，提示PD-L1阳性表达率与脑胶质瘤严重程度密切相关。另有研究[21]指出, PD-L1高表达可加重脑胶质瘤患者的病情程度，且与临床病理特征具有相关性。本研究发现，高WHO分级、发生远处转移、RIOK2阳性表达、PD-L1阳性表达均为脑胶质瘤患者预后不良的独立危险因素。3年随访结果显示，死亡组患者的RIOK2、PD-L1阳性表达率显著高于存活组患者，提示RIOK2、PD-L1的高表达对患者预后具有负面影响。龙银波等[22]研究结果显示, RIOK2通过调控微小RNA-145(miR-145) 参与中枢神经系统细胞的迁移和侵袭过程，降低RIOK2表达可抑制脑胶质瘤细胞的增殖和迁移。由此可见, RIOK2的表达水平能够反映脑胶质瘤细胞的侵袭能力，且其阳性表达与较差的预后相关[23]。王雯等[24]研究指出, PD-L1在多种肿瘤细胞中均呈高表达，包括脑胶质瘤细胞，这对肿瘤预后产生不利影响。PD-L1的高表达可降低机体免疫能力，使肿瘤细胞更易逃脱免疫系统的识别和清除，从而对患者预后产生负面作用[25]。
综上所述, RIOK2、PD-L1在脑胶质瘤组织中均呈现高表达，且与WHO分级、是否远处转移密切相关。相较于RIOK2、PD-L1阳性表达率较高的患者, RIOK2、PD-L1阳性表达率较低的脑胶质瘤患者预后更好。
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图 1 脑胶质瘤组织和癌旁组织中RIOK2、PD-L1的阳性表达(免疫组织化学染色，放大200倍)
A: 癌旁组织中RIOK2阳性表达; B: 脑胶质瘤组织中RIOK2阳性表达; C: 癌旁组织中PD-L1阳性表达; D: 脑胶质瘤组织中PD-L1阳性表达。
表 1 脑胶质瘤组织与癌旁组织中RIOK2、PD-L1表达情况比较[n(%)]
组织类型 n RIOK2 PD-L1 阳性 阴性 阳性 阴性 脑胶质瘤组织 139 106(76.26)* 33(23.74)* 101(72.66)* 38(27.34)* 癌旁组织 139 21(15.11) 118(84.89) 26(18.71) 113(81.29) RIOK2: 右开放阅读框激酶2; PD-L1: 程序性死亡受体-配体1。与癌旁组织比较, * P < 0.05。 
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表 2 脑胶质瘤组织中RIOK2、PD-L1阳性表达与临床病理特征的关系[n(%)]
特征 分类 n RIOK2阳性组(n=106) χ2 P PD-L1阳性组(n=101) χ2 P 年龄 < 60岁 63 48(76.19) 1.156 0.647 44(69.84) 1.257 0.248 ≥60岁 76 58(76.32) 57(75.00) 性别 男 83 63(75.90) 0.843 0.483 65(78.31) 0.114 0.931 女 56 43(76.79) 36(64.29) WHO分级 Ⅰ~Ⅱ级 60 34(56.67) 8.126 < 0.001 32(53.33) 9.742 < 0.001 Ⅲ~Ⅳ级 79 72(91.14) 69(87.34) 肿瘤直径 < 3 cm 66 48(72.72) 1.230 0.921 44(66.67) 0.963 0.694 ≥3 cm 73 58(79.45) 57(78.08) 远处转移 是 78 67(85.90) 9.877 < 0.001 65(83.33) 10.653 < 0.001 否 61 39(63.93) 36(59.02) 肿瘤位置 额叶 43 33(76.74) 0.314 0.765 31(72.09) 0.527 0.949 颞叶 50 37(74.00) 36(72.00) 其他 46 36(78.26) 34(73.91) 肿瘤类型 星形细胞瘤 52 39(75.00) 0.419 0.893 38(73.08) 0.442 0.961 胶质母细胞瘤 41 31(75.61) 29(70.73) 少突胶质瘤 46 36(78.26) 34(73.91) WHO: 世界卫生组织。
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表 3 多因素Logistic回归分析的变量赋值
因素 变量说明 赋值情况 WHO分级 自变量 Ⅲ~Ⅳ级=1, Ⅰ~Ⅱ级=0 远处转移 自变量 是=1, 否=0 RIOK2 自变量 阳性=1, 阴性=0 PD-L1 自变量 阳性=1, 阴性=0
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表 4 脑胶质瘤患者预后不良的多因素Logistic回归分析结果
因素 β 标准误 Wald P OR 95%CI WHO分级 0.752 0.647 6.546 0.012 1.759 1.174~1.882 远处转移 1.289 0.575 7.078 0.003 1.304 1.245~1.913 RIOK2 1.142 0.837 9.501 0.001 2.011 1.524~3.079 PD-L1 0.908 0.792 11.498 0.001 1.652 1.581~2.018
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表 5 脑胶质瘤组织中RIOK2、PD-L1表达情况与预后的关系[n(%)]
组别 n RIOK2 PD-L1 阳性 阴性 阳性 阴性 存活组 96 29(30.21)* 67(69.79)* 35(36.46)* 61(63.54)* 死亡组 43 39(90.70) 4(9.30) 40(93.02) 3(6.98) 与死亡组比较, * P < 0.05。
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