Effect of Callicarpa nudiflora on wound healing and PI3K/AKT/mTOR pathway by regulating M2 macrophage polarization in rats with diabetic foot ulcer
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摘要:目的
分析裸花紫珠调控M2型巨噬细胞极化对糖尿病足溃疡大鼠伤口愈合及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)通路的影响。
方法选取40只大鼠, 将其中10只作为对照组(生理盐水外敷)，剩余30只用于建立糖尿病足溃疡大鼠模型。最终建模成功27只大鼠，并分为模型组(生理盐水外敷)、裸花紫珠组(裸花紫珠外敷)、裸花紫珠联合抑制剂组(裸花紫珠外敷联合M2型巨噬细胞标志蛋白CD206抑制剂)，每组9只。比较各组大鼠创面愈合率，碱性成纤维生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)水平，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、CD16/32、CD206、PI3K、AKT、mTOR蛋白相对表达量, PI3K、AKT、mTOR的mRNA表达量。
结果干预后第3、7、14天，与对照组大鼠相比，各组大鼠创面愈合率、VEGF、bFGF、CD206相对表达量以及PI3K、AKT、mTOR的mRNA表达量和蛋白相对表达量均降低, iNOS、CD16/32相对表达量升高，差异有统计学意义(P < 0.05); 与模型组大鼠相比，裸花紫珠组、裸花紫珠联合抑制剂组大鼠创面愈合率、VEGF、bFGF、CD206相对表达量以及PI3K、AKT、mTOR的mRNA表达量和蛋白相对表达量均升高, iNOS、CD16/32相对表达量降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 与裸花紫珠组大鼠相比，裸花紫珠联合抑制剂组大鼠创面愈合率、VEGF、bFGF、CD206相对表达量以及PI3K、AKT、mTOR的mRNA表达量和蛋白相对表达量均降低, iNOS、CD16/32相对表达量升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论裸花紫珠可促进M2型巨噬细胞极化，提高糖尿病足溃疡大鼠伤口愈合率以及VEGF、bFGF水平，激活PI3K/AKT/mTOR信号通路。
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关键词:
- 裸花紫珠 /
- M2型巨噬细胞极化 /
- 磷脂酰肌醇-3-激酶 /
- 蛋白激酶B /
- 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 /
- 糖尿病足 /
- 溃疡
Abstract:ObjectiveTo analyze the effect of Callicarpa nudiflora on wound healing and phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin (PI3K/AKT/mTOR) pathway by regulating M2 macrophage polarization in rats with diabetic foot ulcer.
MethodsA total of 40 rats were selected, with 10 rats in control group (topical application of saline), and the remaining 30 were used to establish rat model of diabetic foot ulcer. Ultimately, 27 rats were successfully modeled and divided into model group (topical application of saline), Callicarpa nudiflora group (topical application of Callicarpa nudiflora), and Callicarpa nudiflora combined with inhibitor group (topical application of Callicarpa nudiflora combined with CD206 inhibitor, a marker protein of M2 macrophages), with 9 rats in each group. The wound healing rate, levels of basic fibroblast growth factor (bFGF) and vascular endothelial growth factor (VEGF), relative expression levels of inducible nitric oxide synthase (iNOS), CD16/32, CD206, PI3K, AKT and mTOR as well as mRNA expression levels of PI3K, AKT and mTOR were compared among groups.
ResultsOn the 3rd, 7th and 14th days after intervention, compared with the control group, the wound healing rate, VEGF, bFGF, relative expression level of CD206, relative expression of PI3K, AKT and mTOR at mRNA and protein levels were significantly decreased while the relative expression levels of iNOS and CD16/32 were significantly increased in all other groups (P < 0.05); compared with the model group, the Callicarpa nudiflora group and the Callicarpa nudiflora combined with inhibitor group showed significant increased wound healing rate, VEGF, bFGF, relative expression level of CD206, and relative expression of PI3K, AKT and mTOR at mRNA and protein levels, and significant decreased relative expression levels of iNOS and CD16/32 (P < 0.05); compared with the Callicarpa nudiflora group, the Callicarpa nudiflora combined with inhibitor group showed significant decreased wound healing rate, VEGF, bFGF, relative expression level of CD206, and relative expression of PI3K, AKT and mTOR at mRNA and protein levels, and significant increased relative expression levels of iNOS and CD16/32 (P < 0.05).
ConclusionCallicarpa nudiflora can promote M2 macrophage polarization, increase wound healing rate and levels of VEGF and bFGF in rats with diabetic foot ulcer, and activate the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway.
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恶性肿瘤发生异位转移是患者死亡的重要原因, 30%~70%因恶性肿瘤而死亡的患者存在脊柱转移[1], 大部分发生脊柱转移的恶性肿瘤患者已临近晚期，治疗措施以对症治疗和姑息治疗为主[2]。预测脊柱转移瘤患者的生存期有助于选择更合理的治疗手段，避免治疗不及时或过度治疗[3]。一个成熟可靠的预后评分系统可以用于指导临床决策，基于生存期预测模型的脊柱转移瘤预后预测评分系统已建立多种，并用于临床验证，其中包括原始/修订Tokuhashi评分[4]、Tomita评分[5]、van der Linden评分[6]等，尽管这些工具均能有效预测预后，但结论尚不统一，也无公认的“金标准”[7-8]。肿瘤患者的营养、炎症和免疫状况与预后密切相关，已有研究[9]采用营养和炎症相关指标预测患者临床结局。NRS 2002评分可反映患者营养风险，可能与患者预后有关。本研究回顾127例脊柱转移瘤患者的基本资料及预后情况，探讨van der Linden评分和NRS 2002评分预测脊柱转移瘤患者预后的价值。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究纳入2010年1月—2020年12月宜宾市第一人民医院骨科收治的确诊为脊柱转移瘤患者127例为研究对象，其中男83例，女44例; 年龄24~75岁，平均(47.91±8.45)岁; 原发肿瘤为肺癌29例，前列腺癌21例，乳腺癌15例，其他类型肿瘤62例。纳入标准: ① 病理检查确诊为脊柱转移瘤者; ② 原发病灶明确者; ③ 临床和随访资料完整者。排除标准: ① 诊断不明者; ② 确诊后在院外接受过其他治疗者; ③ 伴有自身免疫疾病者。
1.2 方法
查阅病历资料，收集患者一般信息(年龄、性别、确诊时间、营养风险情况等)、治疗方式(手术、放疗或姑息治疗等)、原发肿瘤类型、治疗前卡氏评分法(KPS) 评分、内脏转移情况、身体活动情况及血液学、影像学检查。所有数据均来自患者病历档案。van der Linden预后评分系统[6]共纳入3项预后影响因素，包括原发肿瘤类型(乳腺癌3分、前列腺癌2分、肺癌1分、其他类型恶性肿瘤0分)、是否出现内脏转移(是计0分，否计1分)及治疗前KPS评分(≤40分计0分、>40~70计1分、>70分计2分), 3项评分相加为van der Linden评分，评分越高说明患者状态越好, 0~3分判定为预期生存时间<6个月, 4~5分判定为预期生存时间6~12个月, 6分则判定为预期生存时间>12个月。本研究以NRS 2002评分筛查患者营养状况, NRS 2002是随机对照试验基础上发展起来的一种营养风险筛查工具[10], 包括营养评分(0~3分)、疾病评分(0~3分)和年龄评分(0~1分)3部分, 3部分得分之和为NRS 2002总分，以NRS 2002评分≥3分为有营养风险。患者出院后定期随访，出院6个月内每2个月随访1次，6个月后每个月随访1次，以门诊随访和电话随访相结合的方式，记录患者生存及复发情况。随访截止日期为2022年6月30日，总体生存率为确诊脊柱转移瘤至死亡或随访截止日期患者的生存率。
1.3 统计学方法
数据采用统计分析软件SPSS 25.0进行录入和分析，正态分布的资采用(x±s)描述，组间比较采用t检验; 计数资料采用[n(%)]描述，组间比较用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线, Log-Rank χ2检验和Cox回归分析进行预后的影响因素分析, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者生存情况
127例患者的平均随访时间为11.7个月，中位生存时间为10(6, 14)个月，随访期内死亡97例(76.38%), 患者6个月和12个月生存率分别为69.29%和27.56%。
2.2 不同van der Linden评分患者生存时间和生存率比较
van der Linden评分0~3分(80例)、4~5分(40例)和6分(7例)的患者生存时间分别为(7.50±2.86)、(15.45±4.49)和(19.00±6.40) 个月。0~3分患者6个月内死亡39例(48.75%), 12个月内死亡77例(96.25%); 4~5分患者和6分患者6个月内死亡0例，而12个月内分别死亡14例(35.00%)和1例(14.29%)。不同van der Linden评分患者的生存时间、6个月病死率和12个月病死率比较，差异有统计学意义(P < 0.001)。
2.3 患者临床预后的单因素分析
单因素Log-rank χ2检验显示, van der Linden评分、原发肿瘤部位、是否有内脏转移、治疗手段、KPS评分及NRS 2002评分是脊柱转移瘤患者生存时间的影响因素(P < 0.05), 见表 1。
表 1 脊柱转移瘤患者临床预后的单因素分析因素 分类 n 死亡例数/例 生存时间/月 生存时间的95%CI Log-Rank χ2 P 性别 男 83 66 11.49 9.87~13.11 1.965 0.161 女 44 31 14.15 11.43~16.87 van der Linden评分 0~3分 80 78 7.57 6.92~8.22 88.441 < 0.001 4~5分 40 18 19.35 17.11~21.58 6分 7 1 25.57 21.17~29.98 原发肿瘤 肺癌 29 24 12.25 10.46~14.03 77.111 < 0.001 前列腺癌 21 9 18.89 15.29~22.49 乳腺癌 15 4 23.59 19.94~27.23 其他肿瘤 62 60 7.21 6.47~7.95 内脏转移 有 56 54 6.64 5.99~7.28 91.114 < 0.001 无 71 43 17.20 15.17~19.23 治疗手段 手术 37 20 18.58 15.73~21.43 68.001 < 0.001 放疗 24 15 15.47 13.12~17.81 姑息 66 62 7.22 6.52~7.91 KPS评分 ≤40分 18 18 5.39 4.25~6.53 74.798 < 0.001 >40~70分 83 72 10.54 9.49~11.60 >70分 26 7 22.54 19.03~26.05 NRS 2002评分 < 3分 76 52 14.68 12.65~16.71 12.499 < 0.001 ≥3分 51 45 9.47 7.64~11.30 KPS: 卡氏评分法; NRS: 营养风险筛查。 2.4 临床预后的Cox回归分析
将Log-rank χ2检验有意义的6个指标纳入Cox回归分析显示, van der Linden评分和NRS 2002评分是脊柱转移瘤预后的影响因素。以van der Linden评分为6分的HR(95%CI)为参照, van der Linden评分0~3分和4~5分的HR(95%CI)分别为6.915(2.048~23.363)和1.715(1.068~2.757); 以NRS 2002评分 < 3分的HR(95%CI)为参照, NRS 2002评分≥3分的HR(95%CI)为1.838 (1.186~2.850)(P < 0.05), 见表 2。
表 2 脊柱转移瘤患者临床结局影响因素的Cox回归分析影响因素 分类 β S.E. χ2 P HR HR的95%CI van der Linden评分 0~3分 1.934 0.621 9.699 0.009 6.915 2.048~23.363 4~5分 0.540 0.242 4.979 0.028 1.715 1.068~2.757 NRS 2002评分 ≥3分 0.609 0.224 7.408 0.006 1.838 1.186~2.850 2.5 van der Linden评分和NRS 2002评分预测患者预后的生存曲线
van der Linden评分0~3分、4~5分和6分的患者6个月生存率分别为51.25%、97.50%和100.00%, 1年生存率分别为3.75%、65.00%和85.71%; NRS 2002评分 < 3分和≥3分的患者6个月生存率分别为81.58%和50.98%, 1年生存率分别为34.21%和17.65%, 见图 1。
3. 讨论
脊柱转移瘤不仅可能导致严重的骨骼疼痛，还可能诱发骨折，降低生活质量，尽管脊柱转移瘤患者生存时间短，但仍会给患者和家属增加巨额医疗费用。因此，预测脊柱转移瘤的预后，并针对性选择治疗手段，可以规避过度医疗风险，对改善患者生活质量和延长生存期有重要意义[11]。由于脊柱转移瘤患者预后影响因素较多，已有多种预后预测模型被提出，但无公认最佳的预后预测工具[12], Tokuhashi评分、van der Linden评分和Rades评分等评分系统纳入的预后预测因素基本相同，但预测结果准确性和一致性却并不高[13]。营养状态是影响恶性肿瘤患者预后的一个重要因素，目前很少研究[14]关注脊柱转移瘤患者营养状况与临床结局的相关性。国内采用van der Linden评分预测患者预后的相关研究极少，更缺乏结合营养状况共同预测患者预后的报道。本研究旨在讨论van der Linden评分和营养相关指标在脊柱转移瘤预后预测中的价值。
合理的脊柱转移瘤预后评分系统能有效预测患者生存期，从而指导患者诊疗方案的选择。常用的Tokuhashi评分、Rades评分等纳入的预后影响因素主要包括原发肿瘤类型、骨转移情况、内脏转移情况等，而van der Linden评分主要纳入3个预测指标(原发肿瘤类型、内脏转移情况和KPS评分)，比Rades评分和Tokuhashi评分纳入指标少，可能影响其准确度。虽然每种评分系统的评分规则不同，但Tokuhashi评分、Rades评分和van der Linden评分均是分值越高预后越好。本研究中, van der Linden评分0~3分、4~5分和6分患者的实际生存时间分别为7.5、15.4和19.0个月，略高于 < 6个月、6~12个月和>12个月的理论值[15], 说明van der Linden评分在预测患者生存期的准确性方面有一定局限性。多因素Cox回归分析显示, van der Linden评分和NRS 2002评分是脊柱转移瘤预后的影响因素, NRS 2002是建立在循证医学证据下的营养风险筛查工具，可反映营养因素对患者产生不良临床结局的可能性[16]。前期也有研究[17]认为, NRS 2002评分对预测肿瘤患者预后有一定意义。本研究认为, NRS 2002评分≥3分是脊柱转移瘤患者不良预后的独立预测因子, HR为1.838。van der Linden评分纳入了原发肿瘤类型、KPS评分和内脏转移3个因素，但不同原发肿瘤类型评分方式与Rades评分及Tokuhashi评分不一致, van der Linden评分认为，原发肿瘤为乳腺癌和前列腺癌的脊柱转移瘤患者的不良预后风险较小，而肺癌和其他类型恶性肿瘤的预后更差，而Rades评分和Tokuhashi评分一般认为骨髓瘤/淋巴瘤的预后更好[18]。KPS评分反映患者生活功能状态，评分越低说明肿瘤对患者生活状态影响越大，也能作为指导临床对患者采取合理治疗手段的重要依据。本研究说明van der Linden评分系统对脊柱转移瘤预测预后有一定价值。
综上所述，脊柱转移瘤患者整体预后差, van der Linden评分结合营养相关指标预测患者预后具有一定的应用意义，但关于评分系统预后分级是否仍采用0~3分、4~5分和6分3级分类法仍有一定争议[19]。同时，由于本研究为单中心研究，且样本量不大，需要更多前瞻性临床研究进一步证实。
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表 1 各组大鼠创面愈合率比较(x±s)
% 组别 n 干预后第3天 干预后第7天 干预后第14天 对照组 10 36.23±4.01 52.36±5.27 76.88±8.01 模型组 9 10.12±1.27* 18.01±2.56* 32.73±3.01* 裸花紫珠组 9 32.01±3.89*# 46.01±4.23*# 70.01±7.29*# 裸花紫珠联合抑制剂组 9 14.29±1.58*#△ 22.01±2.67*#△ 36.01±3.55*#△ F 15.342 15.544 14.082 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 与对照组比较, * P＜0.05; 与模型组相比, #P＜0.05; 与裸花紫珠组相比, △P＜0.05。 
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表 2 各组大鼠血管生成因子水平比较(x±s)
pg/mL 组别 n VEGF bFGF 对照组 10 136.01±20.59 101.48±12.76 模型组 9 79.01±10.36* 62.89±6.45* 裸花紫珠组 9 125.01±16.01*# 92.58±9.36*# 裸花紫珠联合抑制剂组 9 86.77±11.48*#△ 70.01±7.29*#△ F 6.332 6.495 P ＜0.001 ＜0.001 VEGF: 血管内皮生长因子; bFGF: 碱性成纤维生长因子; 与对照组比较, * P＜0.05; 与模型组相比, #P＜0.05;
与裸花紫珠组相比, △P＜0.05。
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表 3 各组大鼠M1型、M2型巨噬细胞标志蛋白相对表达量(x±s)
组别 n iNOS CD16/32 CD206 对照组 10 1.00±0.01 1.00±0.01 1.00±0.01 模型组 9 2.03±0.25* 2.10±0.27* 0.42±0.03* 裸花紫珠组 9 1.23±0.06*# 1.31±0.07*# 0.83±0.07*# 裸花紫珠联合抑制剂组 9 1.70±0.18*#△ 1.68±0.10*#△ 0.61±0.05*#△ F 12.317 21.454 20.671 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 iNOS: 诱导型一氧化氮合成酶; 与对照组比较, * P＜0.05; 与模型组相比, #P＜0.05; 与裸花紫珠组相比, △P＜0.05。
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表 4 各组大鼠 PI3K、AKT、mTOR 的mRNA表达量比较(x±s)
组别 n PI3K mRNA AKT mRNA mTOR mRNA 对照组 10 1.00±0.01 1.00±0.01 1.00±0.01 模型组 9 0.36±0.02* 0.42±0.03* 0.40±0.05* 裸花紫珠组 9 0.82±0.09*# 0.83±0.10*# 0.79±0.08*# 裸花紫珠联合抑制剂组 9 0.60±0.07*#△ 0.61±0.08*#△ 0.53±0.07*#△ F 17.925 15.333 21.062 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 PI3K: 磷脂酰肌醇-3-激酶; AKT: 蛋白激酶B; mTOR: 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。与对照组比较, * P＜0.05;
与模型组相比, #P＜0.05; 与裸花紫珠组相比, △P＜0.05。
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表 5 各组大鼠PI3K/AKT/mTOR通路相关蛋白相对表达量(x±s)
组别 n PI3K蛋白表达 AKT蛋白表达 mTOR蛋白表达 对照组 10 1.00±0.01 1.00±0.01 1.00±0.01 模型组 9 0.25±0.03* 0.31±0.03* 0.38±0.04* 裸花紫珠组 9 0.79±0.11*# 0.82±0.08*# 0.76±0.08*# 裸花紫珠联合抑制剂组 9 0.58±0.05*#△ 0.60±0.06*#△ 0.55±0.06*#△ F 26.070 20.828 23.432 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 PI3K: 磷脂酰肌醇-3-激酶; AKT: 蛋白激酶B; mTOR: 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。与对照组比较, * P＜0.05;
与模型组相比, #P＜0.05; 与裸花紫珠组相比, △P＜0.05。
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