Relationship between serum regulatory T cell-related factors and pain mediators in patients with diabetic peripheral neuropathy
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摘要:目的
探讨糖尿病周围神经病变(DPN)患者血清调节性T细胞(Treg细胞)相关因子的动态变化及其与疼痛介质的关系。
方法选取140例DPN患者作为研究对象，根据是否肯定存在神经病理性疼痛分为疼痛性DPN组36例和无痛性DPN组104例。比较疼痛性DPN组与无痛性DPN组患者的血清Treg细胞相关因子[白细胞介素-10(IL-10)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、白细胞介素-35(IL-35)]、疼痛介质[前列腺素E2(PGE2)、组胺(His)、5-羟色胺(5-HT)]水平; 采用Pearson相关性分析法探讨DPN患者血清中IL-10、TGF-β1、IL-35水平与PGE2、His、5-HT水平的相关性; 采用多元线性回归分析探讨DPN患者疼痛程度的影响因素。
结果疼痛性DPN组患者血清TGF-β1、PGE2、His、5-HT水平高于无痛性DPN组, IL-10、IL-35水平低于无痛性DPN组，差异有统计学意义(P < 0.05); Pearson相关性分析结果显示, IL-10与PGE2、His、5-HT均呈负相关(r=-0.781、-0.794、-0.714, P < 0.05), TGF-β1与PGE2、His、5-HT均呈正相关(r=0.605、0.590、0.515, P < 0.05), IL-35与PGE2、His、5-HT均呈负相关(r=-0.727、-0.847、-0.727, P < 0.05); 多元线性回归分析结果显示, IL-10、TGF-β1、IL-35均与DPN患者疼痛程度密切相关，是DPN患者疼痛程度的影响因素(P < 0.05)。
结论DPN患者血清中的IL-10、IL-35水平与PGE2、His、5-HT水平呈负相关, TGF-β1水平与PGE2、His、5-HT水平呈正相关, 且IL-10、TGF-β1、IL-35均与DPN患者的神经病理性疼痛程度密切相关。
Abstract:ObjectiveTo investigate the dynamic changes of serum regulatory T cell (Treg cell)-related factors in patients with diabetic peripheral neuropathy (DPN) and their relationships with pain mediators.
MethodsA total of 140 patients with DPN were enrolled and divided into painful DPN group (36 patients) and painless DPN group (104 patients) based on the presence of neuropathic pain. The serum levels of Treg cell-related factors [interleukin-10 (IL-10), transforming growth factor-β1 (TGF-β1), interleukin-35 (IL-35)] and pain mediators [prostaglandin E2 (PGE2), histamine (His), and 5-hydroxytryptamine (5-HT)] between the two groups were compared. Pearson correlation analysis was used to explore the correlations of the serum levels of IL-10, TGF-β1, and IL-35 with the levels of PGE2, His, and 5-HT in patients with DPN. Multiple linear regression analysis was conducted to investigate the influencing factors of pain intensity in patients with DPN.
ResultsThe serum levels of TGF-β1, PGE2, His, and 5-HT were higher, while the levels of IL-10 and IL-35 were lower in the painful DPN group than those in the painless DPN group(P < 0.05). Pearson correlation analysis showed that IL-10 was negatively correlated with PGE2, His, and 5-HT (r=-0.781, -0.794, -0.714, P < 0.05); TGF-β1 was positively correlated with PGE2, His, and 5-HT (r=0.605, 0.590, 0.515, P < 0.05); IL-35 was negatively correlated with PGE2, His, and 5-HT (r=-0.727, -0.847, -0.727, P < 0.05). Multiple linear regression analysis revealed that IL-10, TGF-β1, and IL-35 were closely related to the pain intensity in patients with DPN and were influencing factors of painintensity (P < 0.05).
ConclusionsThe serum levels of IL-10 and IL-35 in patients with DPN are negatively correlated with the levels of PGE2, His, and 5-HT, while the level of TGF-β1 is positively correlated with these pain mediators. Furthermore, IL-10, TGF-β1, and IL-35 are closely related to the degree of neuropathic pain in patients with DPN.
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异常子宫出血(AUB)是女性贫血的常见原因之一，临床常用于AUB贫血治疗的口服铁剂和第2代静脉铁剂治疗均具有局限性，国内尚无临床研究讨论临床实践中第3代静脉铁剂用于AUB性贫血治疗的疗效和安全性。66%的月经过多女性可能出现缺铁性贫血(IDA), 贫血影响AUB患者预后，增高女性病死率及患病率[1-2]。铁剂按应用途径分为口服铁剂和静脉铁剂。口服铁剂虽给药方便，但生物利用率低[3-4], 往往需要坚持服用2~3个月甚至更长时间才能改善铁参数和贫血，且胃肠道不良反应发生率较高，依从性差[5]。对于口服吸收不良或对口服铁剂依从性不好的患者，建议使用静脉铁剂[6]。目前临床常用的静脉铁剂包括低分子量右旋糖酐铁、蔗糖铁等。大部分IDA患者使用蔗糖铁不能达到充足补铁剂量[7]。异麦芽糖酐铁是中国新上市的第3代静脉铁剂，能够实现单次安全、快速补铁。本研究探讨新型铁剂治疗中国AUB相关IDA患者的疗效及安全性，以期为AUB相关IDA的治疗提供新的选择。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析湖南省长沙市第一医院妇科2021年9月—2022年1月收治的64例AUB相关IDA患者(基线Hb < 10 g/dL)的资料。纳入标准: ①符合中国《异常子宫出血诊断与治疗指南》[9]诊断标准，且基线Hb < 10 g/dL者; ②无凝血功能障碍者; ③无沟通障碍者; ④所有患者均同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准: ①妊娠期妇女; ②患者有AUB以外的疾病引起的任何其他贫血，如红细胞再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征等; ③合并血液类疾病、心血管疾病者。
1.2 方法
收集患者一般人口学资料及基线数据，包括年龄、身高、体质量、体质量指数(BMI)、基线铁蛋白及Hb、原发病治疗方案、止血药使用情况等。根据患者使用抗贫血药物情况分为异麦芽糖酐铁组(n=21)、口服铁剂组(n=20)和蔗糖铁组(n=23)。异麦芽糖酐铁组给予异麦芽糖酐铁注射液(科思莫斯制药; 国药准字HJ20210006), 总给药剂量一般按照铁需求量公式计算(参照表 1所示公式计算)。首选以0.9%氯化钠注射液稀释后静脉滴注(稀释液量≤500 mL, 稀释浓度≥1 mg/mL), 单次给药最大剂量为20 mg/kg。本研究患者基线Hb < 10 g/dL且合并不同基础疾病，医生基于患者本身的实际情况，适当降低给药剂量，一次输注总补铁量为500~1 000 mg。口服铁剂组给予蛋白琥珀酸铁口服溶液(济川药业集团有限公司，国药准字H20143055; 2次/d, 1支/次)或琥珀酸亚铁片(金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂，国药准字H10930005, 3次/d, 1片/次)治疗，相当于每天补铁15~30 mg。蔗糖铁组给予蔗糖铁注射液(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H20064471)治疗, 200 mg/d, 隔天1次。
表 1 不同Hb及体质量患者异麦芽糖酐铁需求量Hb 患者体质量
< 50 kg患者体质量
50~ < 70 kg患者体质量
≥70 kg≥10 g/dL 500 mg 1 000 mg 1 500 mg < 10 g/dL 500 mg 1 500 mg 2 000 mg 1.3 观察指标
观察基线和治疗第3天、第4周、第12周Hb及血清铁蛋白(SF)的变化，以及治疗期间不良事件(过敏反应、胃肠道反应等常见不良反应)发生率。
1.4 统计学处理
采用SAS 9.4对所有统计数据进行分析。采用描述性分析总结患者基线特征，符合正态分布的连续型变量采用均数±标准差表示，行t检验; 非正态分布的连续型变量采用中位数和四分位数间距表示，组间比较行Kruskal-Wallis检验。采用重复测量数据的混合线性模型比较组间Hb相对基线差值的差异，主分析中调整基线Hb水平(组别、组别与时点交互作用、基线Hb水平为固定效应，时点为随机效应)，并进行未调整基线Hb水平的敏感性分析(组别、组别与时点交互作用为固定效应，时点为随机效应); SF因不符合正态分布，采用Wilcoxon比较治疗前后差值，并采用Kruskal-Wallis检验进行组间比较。采用描述统计分析不良事件; 采用Pearson卡方检验对组间总不良事件发生率进行比较; 采用Fisher精确检验进行组间对便秘不良事件率进行比较; 因其他不良事件数量过少，未进行组间比较。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 入组患者基本资料
3组患者年龄、身高、体质量等基线特征差异无统计学意义(P>0.05), 并且基线Hb、SF的差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 Hb水平变化
随着治疗时间的延长，3组Hb均升高，但异麦芽糖酐铁组各治疗时点Hb升高更明显; 治疗第4、12周时，异麦芽糖酐铁组Hb水平高于口服铁剂组和蔗糖铁组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。第4周和第12周，异麦芽糖酐铁组Hb增幅≥20 g/L的患者均为21例，蔗糖铁注射液组Hb增幅≥20 g/L的患者均为13例。与口服铁剂组和蔗糖铁组比较，异麦芽糖酐铁组Hb增幅≥20 g/L的患者占比更高，差异有统计学意义(P < 0.05)。将未调整基线Hb水平的敏感性分析与调整基线Hb水平的主分析比较，两者无方向性差异，说明上述研究结果稳定。
表 2 3组患者Hb水平变化[M(P25, P75)]g/L 时点 异麦芽糖酐铁组(n=21) 蔗糖铁注射液组(n=23) 口服铁剂组(n=20) 基线 80.97(79.25, 82.68) 81.22(79.58, 82.86) 81.03(79.28, 82.79) 第3天 84.49(82.04, 86.94)* 85.39(83.05, 87.74)* 81.78(79.28, 84.29)* 第4周 125.68(122.30, 129.07)* 102.44(99.20, 105.67)*# 90.78(87.32, 94.25)*# 第12周 133.21(128.81, 137.60)* 112.05(107.84, 116.25)*# 110.18(105.68, 114.68)*# 与基线比较, * P < 0.05; 与异麦芽糖酐铁组比较, #P < 0.05。 2.3 SF水平变化
治疗第4、12周，异麦芽糖酐铁组SF水平较基线升高，且升高幅度高于口服铁剂组和蔗糖铁组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 3组患者SF水平变化[M(P25, P75)]ng/mL 时点 异麦芽糖酐铁组(n=21) 口服铁剂组(n=20) 蔗糖铁注射液(n=23) 基线 18.00(9.00, 72.00) 24.00(13.50, 35.00) 62.00(26.00, 120.00) 第4周 438.00(369.00, 534.00)* 63.00(47.50, 92.00)*# 105.00(74.00, 131.00)*# 第12周 309.00(217.00, 411.00)* 109.00(97.00, 159.50)*# 128.00(89.00, 164.00)*# 与基线比较, * P < 0.05; 与异麦芽糖酐铁组比较, #P < 0.05。 2.4 给药频次和平均给药剂量
异麦芽糖酐铁组平均给药频次为1次，平均给药剂量为738 mg, 蔗糖铁组平均给药频次为2.30次，平均给药剂量为460 mg。
2.5 不良反应发生情况
异麦芽糖酐铁组3例(14.30%)患者发生不良事件，口服铁剂组12例(60.00%)发生不良事件，蔗糖铁组7例(30.40%)患者发生不良事件。异麦芽糖酐铁组不良事件发生率最低，口服铁剂组不良事件发生率最高。异麦芽糖酐铁组主要为输液相关轻度不良反应(60.00%), 无需额外治疗，也并未影响患者治疗依从性。口服铁剂组不良事件主要为胃肠道不良反应，如便秘(40.00%)、食欲减退(10.00%)、腹泻(5.00%)等，其中2例患者(10.00%)因不良反应而影响治疗依从性。蔗糖铁组的主要不良反应为胃肠道不良事件(26.10%)，如便秘(17.40%)、食欲减退(8.70%)。异麦芽糖酐铁组主要不良反应为输液相关不良反应(14.29%)。
3. 讨论
目前，口服铁剂因“生物利用度低、胃肠道不良反应”、第2代静脉铁剂因“多次输注、依从性低”等问题造成治疗需求无法得到满足[3-5, 7]。作为第3代静脉铁剂，异麦芽糖酐铁分子稳定，游离铁释放极低[8], 且免疫原性低，与支链多糖比较异麦芽糖酐铁不易发生过敏反应，可实现高剂量单次安全输注，且无需进行小剂量过敏测试[9]。本研究数据显示, AUB相关的IDA患者经异麦芽糖酐铁治疗后, Hb及SF水平在治疗4、12周时均高于口服铁剂组，提示异麦芽糖酐铁提高Hb及SF水平能力优于口服铁剂。治疗后，异麦芽糖酐铁组Hb增幅≥20 g/L患者占比也更高，提示异麦芽糖酐铁治疗后Hb可以更大程度升高，这与既往国外研究[10-11]结果一致，无论与口服铁剂还是与第2代静脉铁剂蔗糖铁比较，异麦芽糖酐铁均能够显著地提升Hb。
异麦芽糖酐铁分子稳定性高，可以最大限度地减少非转铁蛋白结合铁和游离铁的释放，避免通过芬顿反应生成氧自由基所引发的氧化应激反应，因此并不增高心血管事件等严重不良反应风险[8]。本研究结果显示，异麦芽糖酐铁组不良反应发生率低于口服铁剂组，其中异麦芽糖酐铁组不良事件主要为输液相关不良反应，但并未影响患者治疗依从性。一项研究[12]结果显示，异麦芽糖酐铁组严重或重度输液反应的发生率低于羧基麦芽糖铁组和蔗糖铁组，异麦芽糖酐铁组发生严重或重度输液反应的概率较羧基麦芽糖铁组低59%, 较蔗糖铁组低49%。
国外研究[13]显示，使用第2代静脉铁剂治疗相对不足(< 1 000 mg)患者的占比高于单次高剂量输注的第3代静脉铁剂患者。调查研究[7]显示，使用蔗糖铁治疗总剂量均值为511 mg, 基线平均Hb水平为81.10 g/L的患者中，仅18.3%的患者Hb升高≥20 g/L。本研究中异麦芽糖酐铁组平均给药次数少于蔗糖铁，高于蔗糖铁组的平均剂量。与传统铁剂比较，异麦芽糖酐铁具有单次大剂量输注的特点，可减少输注次数，减轻医疗工作者及患者负担，改善生活质量[14-16]。本研究中异麦芽糖酐铁组实际给药剂量并未按照患者真实的铁需求给药，主要原因在于临床医生未充分了解异麦芽糖酐铁的安全性，从而尽量减少静脉铁剂的使用剂量。事实上，中国已上市的静脉铁剂中，异麦芽糖酐铁作为目前唯一可使用简化量表计算补铁量的铁剂，已有研究[17-18]数据证实其可安全用于贫血患者，并被国内外指南推荐使用。
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表 1 2组患者血清Treg细胞相关因子、疼痛介质水平比较(x±s)
组别 n IL-10/(pg/mL) TGF-β1/(ng/mL) IL-35/(pg/mL) PGE2/(ng/mL) His/(ng/mL) 5-HT/(ng/mL) 无痛性DPN组 104 4.78±0.83 1.13±0.27 8.92±2.41 181.14±24.19 1.81±0.53 99.18±30.12 疼痛性DPN组 36 3.02±0.57* 1.39±0.31* 6.09±1.06* 195.26±28.76* 2.27±0.49* 112.26±27.48* IL-10: 白细胞介素-10; TGF-β1: 转化生长因子-β1; IL-35: 白细胞介素-35; PGE2: 前列腺素E2; His: 组胺; 5-HT: 5-羟色胺。
与无痛性DPN组比较, * P < 0.05。
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表 2 DPN患者血清中IL-10、TGF-β1、IL-35与PGE2、His、5-HT水平的相关性分析结果
指标 IL-10 TGF-β1 IL-35 r P r P r P PGE2 -0.781 < 0.01 0.605 < 0.01 -0.727 < 0.01 His -0.794 < 0.01 0.590 < 0.01 -0.847 < 0.01 5-HT -0.714 < 0.01 0.515 < 0.01 -0.727 < 0.01
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表 3 DPN患者疼痛程度影响因素的多元线性回归分析结果
变量 B 标准误 标准化系数 t P VIF IL-10 -2.182 0.235 -0.587 -9.266 < 0.01 2.424 TGF-β1 1.396 0.560 0.120 2.491 0.014 1.393 IL-35 -0.863 0.187 -0.276 -4.620 < 0.01 2.154 常量 25.407 1.568 — 16.204 < 0.01 —
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