Safety and efficacy of levosimendan in perioperative period for patients with pulmonary hypertension associated with valvular heart disease undergoing heart valve replacement surgery
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摘要:目的
观察左西孟旦在心脏瓣膜病相关肺动脉高压患者心脏瓣膜置换术围术期应用的安全性及有效性。
方法选取2023年4月—2024年5月接受心脏瓣膜置换术的心脏瓣膜病相关肺动脉高压患者90例为研究对象。根据左西孟旦使用情况，将患者分为低剂量组、高剂量组和对照组，每组30例。对照组给予常规药物治疗; 低剂量组于术前3 d至术后3 d使用左西孟旦1支联合常规药物治疗; 高剂量组于术前3 d至术后3 d使用左西孟旦2支联合常规药物治疗。收集并记录患者入院时和出院前脑钠肽(BNP)、左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、肌酐(Cr)、平均肺动脉压(mPAP)、左心疾病相关性肺动脉高压(PH-LHD)状况、术后ICU滞留时间、术后住院时间及心功能分级情况。
结果对照组、低剂量组和高剂量组患者性别、年龄、体质量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。3组Cr升高值组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组与高剂量组、对照组与低剂量组术后ICU滞留时间比较，差异有统计学意义(P=0.017、0.028)。低剂量组与高剂量组术后ICU滞留时间比较，差异无统计学意义(P=0.839)。对照组与高剂量组、对照组与低剂量组术后住院时间比较，差异有统计学意义(P=0.001、0.009), 但低剂量组与高剂量组差异无统计学意义(P=0.463)。3组均未出现严重并发症，中途无研究对象退出。仅高剂量组1例患者术后使用左西孟旦过程中出现低血压，在补充液体容量后血压恢复正常。3组mPAP下降值组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组与高剂量组BNP下降值比较，差异有统计学意义(P=0.025); 对照组与低剂量组、低剂量组与高剂量组BNP下降值比较，差异无统计学意义(P=0.068、0.970)。对照组与高剂量组LVEF升高值比较，差异有统计学意义(P=0.019); 对照组与低剂量组、低剂量组与高剂量组LVEF升高值比较，差异无统计学意义(P=0.055、0.652)。对照组与低剂量组、对照组与高剂量组LVEDD缩小值比较，差异有统计学意义(P=0.019、0.033); 但低剂量组与高剂量组差异无统计学意义(P=0.829)。对照组临床治疗有效18例(60.0%), 低剂量组22例(73.3%), 高剂量组24例(80.0%)。3组临床疗效比较，差异无统计学意义(P=0.220)。
结论左西孟旦在心脏瓣膜病相关肺动脉高压患者围术期的应用安全、有效，且高剂量使用能更显著地提高LVEF和降低BNP水平。
Abstract:ObjectiveTo observe the safety and efficacy of levosimendan in the perioperative period for patients with pulmonary hypertension associated with valvular heart disease undergoing heart valve replacement surgery.
MethodsA total of 90 patients with pulmonary hypertension associated with valvular heart disease who underwent valve replacement surgery from April 2023 to May 2024 were enrolled. Based on the use of levosimendan, patients were divided into low-dose group, high-dose group, and control group, with 30 patients in each group. The control group received conventional drug therapy; the low-dose group received one dose of levosimendan from 3 days before surgery to 3 days after surgery combined with conventional drug therapy; the high-dose group received two doses of levosimendan from 3 days before surgery to 3 days after surgery combined with conventional drug therapy. Data on brain natriuretic peptide (BNP), left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD), creatinine (Cr), mean pulmonary artery pressure (mPAP), PH related to left heart disease (PH-LHD) status, postoperative ICU stay, postoperative hospital stay, and cardiac function classification were collected and recorded at admission and before discharge.
ResultsThere were no statistically significant differences in gender, age, and body mass among the control group, low-dose group, and high-dose group (P>0.05). There was no statistically significant difference in the increase in Cr among the three groups (P>0.05). There were statistically significant differences in postoperative ICU stay between the control group and the high-dose group, and between the control group and the low-dose group (P=0.017, 0.028). However, there was no statistically significant difference in postoperative ICU stay between the low-dose group and the high-dose group (P=0.839). There were statistically significant differences in postoperative hospital stay between the control group and the high-dose group, and between the control group and the low-dose group (P=0.001, 0.009), but no statistically significant difference was found between the low-dose group and the high-dose group (P=0.463). No serious complications occurred in any of three groups, and no patients withdrew from the study. Only one patient in the high-dose group experienced hypotension during the postoperative use of levosimendan, which normalized after fluid replacement. There was no statistically significant difference in the decrease in mPAP among the three groups (P>0.05). There was a statistically significant difference in the decrease in BNP between the control group and the high-dose group (P=0.025); however, there were no statistically significant differences in the decrease in BNP between the control group and the low-dose group, or between the low-dose group and the high-dose group (P=0.068, 0.970). There was a statistically significant difference in the increase in LVEF between the control group and the high-dose group (P=0.019); however, there were no statistically significant differences in the increase in LVEF between the control group and the low-dose group, or between the low-dose group and the high-dose group (P=0.055, 0.652). There were statistically significant differences in the decrease in LVEDD between the control group and the low-dose group, and between the control group and the high-dose group (P=0.019, 0.033); however, there was no statistically significant difference between the low-dose group and the high-dose group (P=0.829). In the control group, 18 patients (60.0%) had clinically effective treatment, 22 patients (73.3%) in the low-dose group, and 24 patients (80.0%) in the high-dose group. There was no statistically significant difference in clinical efficacy among the three groups (P=0.220).
ConclusionLevosimendan is safe and effective in the perioperative period for patients with pulmonary hypertension associated with valvular heart disease, and high-dose use can more significantly improve LVEF and reduce BNP levels.
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肺动脉高压是一种以毛细血管前肺动脉异常高压为特征的疾病，可分为动脉性肺动脉高压、左心疾病相关肺动脉高压(PH-LHD)、肺部疾病和(或)低氧相关性肺动脉高压、肺动脉阻塞性肺动脉高压、未明和(或)多因素所致肺动脉高压5大类。PH-LHD又可分为心力衰竭、瓣膜性心脏病及导致毛细血管后肺动脉高压的先天性或获得性心血管疾病3种类型[1]。研究[2]显示, PH-LHD患者12个月病死率高达32%, 且肺动脉高压是心脏瓣膜置换术后死亡的主要危险因素[3]。目前，临床常用多巴酚丁胺、多巴胺、洋地黄制剂、磷酸二酯酶抑制剂等传统正性肌力药物进行治疗，但这些药物的效果并不理想[4]。左西孟旦作为一种新型正性肌力药物，可增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，从而增强心肌收缩力，同时不影响舒张功能，不增加心肌耗氧量，且相较于传统正性肌力药物安全性更高，未增高病死率[5-6]。研究[7]表明，左西孟旦在重症肺动脉高压合并右心衰竭患者的治疗中表现出一定的安全性和耐受性。然而，其在心脏瓣膜病相关肺动脉高压患者围术期的应用尚缺乏充分证据。本研究旨在评估左西孟旦在心脏瓣膜病相关肺动脉高压患者围术期应用的安全性和有效性。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选取2023年4月—2024年5月住院治疗的心脏瓣膜病相关肺动脉高压并行心脏瓣膜置换术的患者90例为研究对象，其中男58例，女32例。纳入标准: ①年龄超过60岁者; ②患有严重主动脉瓣或二尖瓣疾病者; ③在体外循环条件下接受主动脉瓣或二尖瓣置换术者; ④术前平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者。排除标准: ①术前患有慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病者; ②术前存在严重肾脏疾病(肌酐清除率 < 30 mL/min)或肝脏疾病(血清转氨酶水平超过正常值上限3倍)者; ③对左西孟旦过敏者; ④合并各种心肌病者; ⑤合并严重冠状动脉粥样硬化性心脏病且需同期行冠状动脉搭桥手术者; ⑥既往有心脏手术史者; ⑦存在先天性心脏病者; ⑧术前48 h内出现感染征象者。
1.2 方法
根据围术期是否使用左西孟旦以及使用的不同剂量将患者分为对照组、低剂量组和高剂量组，每组30例。所有入组患者围术期均使用常规强心、利尿药物治疗，如多巴胺、呋塞米。其中对照组治疗过程中不使用左西孟旦，低剂量组于术前3 d至术后3 d使用左西孟旦(12.5 mg/支)1支联合常规药物治疗，高剂量组于术前3 d至术后3 d使用左西孟旦(12.5 mg/支)2支联合常规药物治疗。左西孟旦均采用静脉泵入24 h给药。
1.3 观察指标
收集入组患者性别、年龄、体质量、既往病史、肾功能，以及入院时和出院前脑钠肽(BNP)、肌酐(Cr)、平均肺动脉压(mPAP)、左心室射血分数(LVEF)、纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级、左心室舒张末期内径(LVEDD)、术后ICU滞留时间、术后住院时间。计算各组Cr升高值、BNP下降值、mPAP下降值、LVEF升高值和LVEDD缩小值，并进行组间比较。出院前心功能分级较左西孟旦使用前好转≥1级视为有效，否则视为无效。所有入组患者以应用左西孟旦期间发生严重心率或血压不稳定、住院期间死亡、肾脏替代治疗或15 d以上呼吸机辅助呼吸等导致退出研究为观察终点。
1.4 统计学方法
采用SPSS 26.0统计软件包对数据进行处理。符合正态分布的计量资料采用(x±s)表示，计数资料采用[n(%)]表示，计数资料的组间比较采用卡方检验; 3组计量资料比较采用方差分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料比较
对照组、低剂量组和高剂量组患者性别、年龄、体质量比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 3组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]一般资料 对照组
(n=30)低剂量组
(n=30)高剂量组
(n=30)男 19(63.3) 20(66.7) 19(63.3) 女 11(36.7) 10(33.3) 11(36.7) 年龄/岁 70.46±5.21 70.33±4.96 69.50±5.27 体质量/kg 65.60±11.15 65.86±8.27 64.76±8.64 2.2 药物安全性比较
3组Cr升高值组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组与高剂量组、对照组与低剂量组术后ICU滞留时间比较，差异有统计学意义(P=0.017、0.028)。低剂量组与高剂量组术后ICU滞留时间比较，差异无统计学意义(P=0.839)。对照组与高剂量组、对照组与低剂量组术后住院时间比较，差异有统计学意义(P=0.001、0.009), 但低剂量组与高剂量组差异无统计学意义(P=0.463), 见表 2。终点事件方面，对照组、低剂量组和高剂量组均未出现严重并发症，中途无研究对象退出。药物不良事件方面，仅高剂量组1例患者术后使用左西孟旦过程中出现低血压，在补充液体容量后血压恢复正常，继续完成相关研究。
表 2 3组患者药物安全性指标比较(x±s)指标 对照组(n=30) 低剂量组(n=30) 高剂量组(n=30) Cr升高值/(μmol/L) 12.36±28.91 11.70±23.96 12.63±22.04 术后ICU滞留时间/d 1.83±0.74 1.46±0.57* 1.43±0.56* 术后住院时间/d 13.63±2.10 12.43±1.56* 12.10±1.51* Cr: 肌酐。与对照组比较, * P < 0.05。 2.3 药物治疗有效性比较
3组mPAP下降值组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组与高剂量组BNP下降值比较，差异有统计学意义(P=0.025); 对照组与低剂量组、低剂量组与高剂量组BNP下降值比较，差异无统计学意义(P=0.068、0.970)。对照组与高剂量组LVEF升高值比较，差异有统计学意义(P=0.019); 对照组与低剂量组、低剂量组与高剂量组LVEF升高值比较，差异无统计学意义(P=0.055、0.652)。对照组与低剂量组、对照组与高剂量组LVEDD缩小值比较，差异有统计学意义(P=0.019、0.033); 但低剂量组与高剂量组差异无统计学意义(P=0.829), 见表 3。
表 3 3组患者药物有效性指标比较(x±s)指标 对照组(n=30) 低剂量组(n=30) 高剂量组(n=30) BNP下降值/(pg/mL) 245.77±148.17 359.50±223.28 377.90±190.17* mPAP下降值/mmHg 24.13±9.94 27.10±10.49 26.06±10.80 LVEF升高值/% 4.80±3.59 6.80±4.64 7.26±3.65* LVEDD缩小值/mm 1.86±1.71 2.96±1.95* 2.86±1.67* BNP: 脑钠肽; mPAP: 平均肺动脉压; LVEF: 左心室射血分数; LVEDD: 左心室舒张末期内径。与对照组比较, * P < 0.05。 2.4 临床疗效比较
对照组临床治疗有效18例(60.0%), 低剂量组22例(73.3%), 高剂量组24例(80.0%)。3组临床疗效比较，差异无统计学意义(P=0.220)。
3. 讨论
左心疾病相关性肺动脉高压是临床上最常见的肺动脉高压类型之一[8], 且被视为心脏瓣膜置换术后患者死亡的主要危险因素[3]。相关研究[9]表明，肺动脉压力与瓣膜术后并发症发生率及病死率呈正相关，即肺动脉压力值越高，术后并发症发生率及病死率也随之升高。目前，左西孟旦作为一种新型正性肌力药物，已被广泛应用于各类心力衰竭的治疗中。研究[10]证实，左西孟旦具有以下疗效: ①增加心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性，从而提升心肌收缩力; ②高浓度(>0.3 μmol/L) 左西孟旦能抑制心脏磷酸二酯酶活性，进一步增强心肌收缩力[11]; ③通过激活三磷酸腺苷依赖性钾离子通道，扩张外周血管及冠状动脉，降低心脏后负荷，增加冠状动脉灌注，从而改善预后[12]; ④具有降低心肌损伤标志物和炎性因子水平的作用[13]。研究[14-15]也表明，心脏手术围术期使用左西孟旦能有效改善重症患者术后恢复期间的心输出量和组织灌注，并对低灌注引起的肾损伤具有保护作用。临床研究[16]证实，左西孟旦联合常规抗心力衰竭药物能显著改善顽固性心力衰竭患者的心功能，减轻心肌损伤和炎症反应，提高临床疗效。李明前等[17]研究指出，瓣膜置换术后采用左西孟旦预处理心肌缺血，能显著减轻心肌损伤程度，减少围术期并发症的发生。
本研究结果显示，对照组、低剂量组和高剂量组治疗前后Cr升高值无显著差异，表明围术期使用低剂量或高剂量左西孟旦均不会增高肾功能损害风险。对照组与低剂量组、高剂量组术后ICU滞留时间和术后住院时间均存在差异，且低剂量组和高剂量组术后ICU滞留时间和住院时间更短，但低剂量组与高剂量组术后ICU滞留时间和术后住院时间无显著差异。这表明使用左西孟旦有助于心脏瓣膜术后患者早期心功能恢复，缩短ICU滞留时间和术后住院时间。在药物不良反应方面，仅1例高剂量组患者术后早期使用左西孟旦时出现一过性低血压，经补充液体容量后血压恢复正常，考虑可能与容量不足有关。以上结果表明，左西孟旦在心脏瓣膜病相关肺动脉高压患者围术期使用具有一定安全性，不会出现严重不良反应。同时, 3组BNP下降值、LVEF升高值和LVEDD缩小值比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。低剂量组和高剂量组LVEDD缩小值均优于对照组，对照组与高剂量组BNP下降值和LVEF升高值比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 表明围术期使用左西孟旦可快速改善患者心功能，使LVEF快速升高、BNP快速下降。各组患者治疗前后心功能无显著差异，可能与开胸瓣膜置换术后患者早期非心脏原因导致的活动耐量降低有关，进而影响了心功能的准确评估。总体而言，左西孟旦在心脏瓣膜病相关肺动脉高压患者围术期使用可改善患者心功能，且围术期重复使用可尽快使LVEF升高、BNP下降。
本研究不足之处在于其非多中心临床研究设计，仅能反映本中心在心脏瓣膜病相关肺动脉高压患者围术期药物治疗的实际情况。综上所述，左西孟旦在心脏瓣膜病相关肺动脉高压患者围术期的使用安全、有效，且高剂量使用能显著提高LVEF并降低BNP水平。
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表 1 3组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]
一般资料 对照组
(n=30)低剂量组
(n=30)高剂量组
(n=30)男 19(63.3) 20(66.7) 19(63.3) 女 11(36.7) 10(33.3) 11(36.7) 年龄/岁 70.46±5.21 70.33±4.96 69.50±5.27 体质量/kg 65.60±11.15 65.86±8.27 64.76±8.64 
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表 2 3组患者药物安全性指标比较(x±s)
指标 对照组(n=30) 低剂量组(n=30) 高剂量组(n=30) Cr升高值/(μmol/L) 12.36±28.91 11.70±23.96 12.63±22.04 术后ICU滞留时间/d 1.83±0.74 1.46±0.57* 1.43±0.56* 术后住院时间/d 13.63±2.10 12.43±1.56* 12.10±1.51* Cr: 肌酐。与对照组比较, * P < 0.05。
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表 3 3组患者药物有效性指标比较(x±s)
指标 对照组(n=30) 低剂量组(n=30) 高剂量组(n=30) BNP下降值/(pg/mL) 245.77±148.17 359.50±223.28 377.90±190.17* mPAP下降值/mmHg 24.13±9.94 27.10±10.49 26.06±10.80 LVEF升高值/% 4.80±3.59 6.80±4.64 7.26±3.65* LVEDD缩小值/mm 1.86±1.71 2.96±1.95* 2.86±1.67* BNP: 脑钠肽; mPAP: 平均肺动脉压; LVEF: 左心室射血分数; LVEDD: 左心室舒张末期内径。与对照组比较, * P < 0.05。
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