Correlations of plasma cyclin-dependent kinase 9 level with disease progression and prognosis in patients with acute large artery atherosclerotic cerebral infarction
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摘要:目的
探讨大动脉粥样硬化(LAA)型脑梗死患者病情进展及预后的影响因素，并分析血浆细胞周期依赖性激酶9 (CDK9)水平在LAA型脑梗死诊治中的价值。
方法选择2022年3月1日—2023年11月20日在扬州大学附属医院神经内科住院的急性脑梗死患者为研究对象。根据诊断标准，选择急性LAA型脑梗死患者98例为LAA组，急性小动脉闭塞性脑梗死(SAO)患者33例为SAO组; 同时，纳入健康体检中心的年龄、性别匹配的健康体检者40例为对照组。按照LAA型脑梗死患者病情是否进展分为进展型脑梗死(PCI)组(39例)及非进展型脑梗死(NPCI)组(59例)。98例LAA型脑梗死患者在3个月随访过程中失访6例，根据随访90 d时改良Rankin量表(mRS)评分将其分为预后良好(mRS评分≤2分, 59例)组和预后不良(mRS评分>2分, 33例)组。收集研究对象入院后第2天空腹血脂指标[总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血糖(GLU)、糖化血红蛋白(HbA1c)、同型半胱氨酸(Hcy)]。脑梗死患者神经功能缺损程度采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分进行评估。采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定不同分组人群血浆CDK9水平; 探讨急性LAA型脑梗死患者病情进展的影响因素; 绘制受试者工作特征曲线评价CDK9对急性LAA的预测价值。
结果与对照组比较, LAA组HDL-C水平更低, CDK9水平更高，差异有统计学意义(P < 0.05)。LAA组较SAO组糖尿病病史占比更高，梗死体积更大，入院时NIHSS评分更高, CDK9水平更高，差异有统计学意义(P < 0.05)。二元Logistic回归分析结果显示，糖尿病病史以及血浆CDK9水平是LAA型脑梗死的影响因素。NPCI组与PCI组糖尿病病史占比、HbA1c、随机GLU和CDK9水平比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。有糖尿病病史以及血浆CDK9水平是急性LAA型脑梗死患者病情进展的影响因素。CDK9预测急性LAA型脑梗死的受试者工作特征曲线的曲线下面积为0.854 5(95%CI: 0.794 1~0.914 8), 当CDK9水平为602.1 ng/L时，约登指数最大(0.604), 相应的敏感度为0.849, 特异度为0.755。预后不良组NIHSS评分、梗死体积以及血浆CDK9水平大于或高于预后良好组，差异有统计学意义(P < 0.01)。相关性分析结果显示, mRS评分与CDK9水平呈正相关(r=0.485, P < 0.01)。
结论急性LAA型脑梗死患者血浆CDK9水平显著升高, CDK9是急性LAA型脑梗死的影响因素。血浆CDK9水平与急性脑梗死病情进展和预后不良呈正相关，对LAA型脑梗死的进展有一定预测价值。
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关键词:
- 急性大动脉粥样硬化型脑梗死 /
- 细胞周期依赖性激酶9 /
- 美国国立卫生研究院卒中量表 /
- 进展性脑卒中 /
- 预后
Abstract:ObjectiveTo investigate the influencing factors of disease progression and prognosis in patients with large artery atherosclerotic (LAA) cerebral infarction and analyze the value of plasma cyclin-dependent kinase 9 (CDK9) level in the diagnosis and treatment of LAA cerebral infarction.
MethodsPatients with acute cerebral infarction admitted to the Department of Neurology of the Affiliated Hospital of Yangzhou University between March 1, 2022, and November 20, 2023, were selected. According to the diagnostic criteria, 98 patients with acute LAA (LAA group) and 33 patients with acute small artery occlusion (SAO) cerebral infarction (SAO group) were selected. Additionally, 40 healthy individuals matched for age and gender from the Health Examination Center were included as control group. Based on whether the condition of LAA cerebral infarction patients progressing, they were divided into progressive cerebral infarction (PCI) group (39 patients) and the non-progressive cerebral infarction (NPCI) group (59 patients). During the 3-month follow-up period, 6 patients from the 98 LAA cerebral infarction patients were lost. According to the modified Rankin Scale (mRS) score at 90 days of follow-up, patients were divided into good prognosis group (mRS score ≤ 2, 59 patients) and poor prognosis group (mRS score >2, 33 patients). Fasting lipid indices [total cholesterol (TC), triglyceride (TG), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), glucose (GLU), glycated hemoglobin (HbA1c), and homocysteine (Hcy)] were collected on the second day after admission. The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) was used to assess the degree of neurological impairment in cerebral infarction patients. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to measure plasma CDK9 levels in different groups; factors influencing disease progression in patients with acute LAA cerebral infarction were explored; and receiver operating characteristic curves were plotted to evaluate the predictive value of CDK9 in patients with acute LAA cerebral infarction.
ResultsCompared with the control group, the LAA group had lower HDL-C level and higher CDK9 level (P < 0.05). The LAA group had a higher proportion of diabetes history, larger infarction volume, higher NIHSS score at admission, and higher CDK9 level compared with the SAO group (P < 0.05). Binary Logistic regression analysis showed that diabetes history and plasma CDK9 levels were influencing factors for LAA cerebral infarction. There were statistically significant differences in the proportion of diabetes history, HbA1c, random GLU, and CDK9 levels between the NPCI and PCI groups (P < 0.05).Diabetes history and plasma CDK9 levels were influencing factors for disease progression in patients with acute LAA cerebral infarction. The area under the ROC curve for CDK9 in predicting acute LAA cerebral infarction was 0.854 5 (95%CI, 0.794 1 to 0.914 8). When the CDK9 level was 602.1 ng/L, the Youden index was maximum (0.604), with a corresponding sensitivity of 0.849 and specificity of 0.755.The NIHSS score, infarction volume, and plasma CDK9 level were higher in the poor prognosis group compared with the good prognosis group (P < 0.01). Correlation analysis showed a positive correlation between mRS scores and CDK9 levels (r=0.485, P < 0.01).
ConclusionPlasma CDK9 levels are significantly elevated, and is an influencing factor. It is positively correlated with disease progression and poor prognosis in acute cerebral infarction and has certain predictive value for the progression of LAA cerebral infarction.
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酒依赖为精神科最常见的物质依赖之一，是一种长期、反复的成瘾性身心疾病，临床特征是对饮酒影响的耐受性增强，对饮酒的控制能力下降，存在心理和生理危害或戒断症状和体征[1]。酒依赖患者的死亡原因多为躯体疾病，最常见的有肝脏疾病[2]、心脏疾病[3]和营养不良[4-5]等。目前，临床常用的权威营养不良风险筛查工具包括营养风险筛査(NRS)、营养不良通用筛査工具(MUST)、主观全面评定(SGA)等。相关研究[6-7]指出，MUST筛查住院患者营养不良风险相比NRS和SGA更具精准性，且具有很好的表面效度和内容效度，灵敏度、特异度较高，操作简单、耗时少，便于护士操作。本研究应用MUST对新入院酒依赖患者进行营养不良风险筛査，评估MUST的适用性及预测效能，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 研究资料
采用便利抽样法选择2019年11月—2020年1月本院临床心理科收治的29例新入院酒依赖患者作为研究对象，均为男性，其中1例自动出院，最终研究纳入28例。纳入标准: ①年龄≥18岁者; ②神志清楚，具有语言交流能力者; ③愿意参与本研究者。排除标准: ①未完成研究，自动出院者; ②合并严重感染者。
1.2 MUST评估方法
评估分为5个步骤: ①测量患者身高和体质量，计算体质量指数，卧床患者可测量皮褶厚度，根据表格查询对应体质量指数; ②计算非计划性体质量丧失的百分比; ③评价急性疾病或疾病的急性期对躯体的影响; ④将前3步得分相加，以确定营养不良的风险; ⑤根据总得分制订干预计划。MUST总分为0~6分，0分为低风险，1分为中风险，≥2分为高风险。低风险者无需特殊的营养治疗，中、高风险者需要制订营养治疗计划加以干预。本研究将MUST得分 < 1分者纳入对照组，将得分≥1分者纳入观察组。
1.3 观察指标
所有患者入院即接受MUST评估，评估者为责任护士(由本院营养科专家进行培训)，同时使用自制调查问卷收集患者的一般资料，记录患者入院后首次检验的血钾浓度、肝功能指标丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)、血清总蛋白检验结果; 记录患者入院72 h内的临床表现，主要观察有无戒断症状。比较2组患者的一般资料、血液指标情况和入院72 h内的临床症状。
1.4 统计学分析
采用SPSS 20.0统计学软件分析数据，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用Fisher确切概率法进行检验, P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 MUST评估结果
28例患者中, MUST得分为0分者9例(占32.14%), 1分者2例(占7.14%), ≥2分者17例(占60.71%), 即营养不良低风险者(对照组患者)占32.14%, 营养不良中或高风险者(观察组患者)占67.86%。
2.2 一般资料比较
2组患者在年龄、学历、民族、饮酒史、吸烟史、胃肠功能紊乱方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]指标 对照组(n=9) 观察组(n=19) 年龄/岁 45.89±11.23 42.74±8.87 学历 初中及以下 3(33.33) 4(21.05) 高中及中专 2(22.22) 5(26.32) 大专及本科 4(44.44) 10(52.63) 研究生及以上 0 0 民族 汉族 9(100.00) 15(78.95) 少数民族 0 4(21.05) 饮酒史/年 26.22±10.45 20.32±10.33 吸烟史 有 8(88.89) 13(68.42) 无 1(11.11) 6(31.58) 胃肠功能紊乱 有 3(33.33) 5(26.32) 无 6(66.67) 14(73.68) 2.3 血液指标情况比较
2组患者血钾浓度情况比较，差异无统计学意义(P>0.05); 观察组肝功能异常率和血清总蛋白异常率均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组患者入院首次检测血液指标情况比较[n(%)]组别 n 血钾浓度 肝功能 血清总蛋白 正常 低下 正常 异常 正常 异常 对照组 9 9(100.00) 0 7(77.78) 2(22.22) 8(88.89) 1(11.11) 观察组 19 15(78.95) 4(21.05) 7(36.84)* 12(63.16)* 9(47.37)* 10(52.63)* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.4 入院72 h内临床症状比较
入院72 h内，对照组患者均未出现戒断症状，观察组出现戒断症状11例，观察组戒断症状发生率(57.89%)高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
3. 讨论
酒依赖患者的营养不良表现常被人们忽视[8], 若在患者新入院时未能加以重视并积极干预，很可能会诱发Wernicke-Korsakoff综合征、院内感染，甚至引起癫痫发作和谵妄，不仅延长患者的卧床时间和住院时间，加重经济负担，还会升高病死率[9]。分析原因，酒依赖患者长期大量饮酒，使得长期饮食中营养密集型食物的摄入减少，加上营养物质的消化、吸收、代谢和利用过程受到影响，故而患者全身多个器官受到损害。目前，关于酒依赖患者营养不良的定性及定量研究尚较少见。MUST是由英国肠外肠内营养学会多学科营养不良咨询小组开发的营养风险筛查工具，主要用于评估患者是否存在蛋白质-热量营养不良风险，优点是具有很好的信度与效度，且操作简单。但MUST也存在一些缺点，若患者卧床或有水肿、腹腔积液等影响体质量测量的情况以及意识不清时，该工具的使用将受到限制。本研究筛查了新入院酒依赖患者的营养不良风险状况，并评估MUST是否能够准确筛查酒依赖患者的营养不良风险。
相关研究[10]将NRS应用于酒依赖患者中，评估结果提示营养不良者约占37.55%。国外研究[11]表明，处于戒断期的住院酒依赖患者中, 53%的患者被确定有营养不良中风险或高风险。本研究应用MUST筛查酒依赖患者营养不良风险的结果提示，存在营养不良中、高风险者约占67.86%, 略高于其他研究。这可能与患者的居住地及生活水平不同有关，也可能与本研究样本量较少有关，还可能与研究者使用的评估工具不同有关。本研究结果还显示，观察组入院72 h内戒断症状发生率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 与相关研究[9]结论一致。由此提示，营养不良很可能会导致戒断症状的发生。护士若在患者新入院时即进行MUST评估，可提升护理安全预警能力，做到心中有数，预防在先，从而减少安全隐患。
MUST可能具有预测酒依赖患者肝功能及血清总蛋白是否正常的能力，本研究中2组患者血钾浓度比较，差异无统计学意义(P>0.05), 但观察组肝功能异常率和血清总蛋白异常率均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 与相关研究[10, 12]结果相似。在患者新入院时进行MUST评估，可帮助护士对患者实施饮食护理及生活指导，并制订个性化的健康教育计划。研究[13-14]指出，酒依赖患者的营养支持计划应贯穿住院全过程，包括鼓励进食，提供补充剂(硫胺素、氨基酸等)，确保水分摄入充足，并持续监测营养状况。护理人员不仅应关注患者的电解质水平，还应关注患者有无饮食摄入量较少情况或再喂养综合征发生风险，必要时可请营养师协助确认再喂养综合征风险并提供针对性建议。以食物为基础的饮食模式[15], 结合社会心理学方面的干预，可为患者带来长期的可持续健康结果。
综上所述，新入院酒依赖患者的营养不良发生风险较高, MUST可较准确地预测患者肝功能、血总蛋白及72 h内戒断症状。将MUST作为酒依赖患者新入院时的营养不良风险筛查工具使用，可对护理工作起到预警作用。本研究仍存在一定局限性，如样本量不够大，日后还应扩大样本量进一步深入探讨，如何对营养不良中、高风险患者进行合理的营养干预也是日后研究的重点。
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表 1 LAA组与对照组基线资料比较(x±s)[n(%)][M(Q1, Q3)]
基线资料 LAA组(n=98) 对照组(n=40) 年龄/岁 67.89±13.54 64.08±9.74 男 62(63.33) 23(57.50) 高血压 81(82.65)* 34(85.00) 糖尿病 48(48.98) 17(42.50) 吸烟 30(30.61) 15(37.50) TC/(mmol/L) 4.51±1.08 5.20±0.71 TG/(mmol/L) 1.66(1.34, 2.39) 1.79(1.24, 2.24) LDL-C/(mmol/L) 2.58±0.38 2.65±0.71 HDL-C/(mmol/L) 1.18±0.21* 1.36±0.33 Hcy/(μmol/L) 10.47±3.85 10.65±2.75 CDK9/(ng/L) 646.01±63.40* 518.85±66.73 LAA: 大动脉粥样硬化; TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯;
LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇;
Hcy: 同型半胱氨酸; CDK9: 周期蛋白依赖性激酶9。
与对照组比较, * P < 0.05。
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表 2 LAA组与SAO组患者基线资料比较(x±s)[n(%)][M(Q1, Q3)]
基线资料 LAA组(n=98) SAO组(n=33) t/Z/χ2 P 年龄/岁 67.89±13.54 66.42±9.37 0.57 0.57 男 62(63.33) 21(63.64) 0.01 0.97 BMI/(kg/m2) 25.15±3.06 24.01±2.40 1.95 0.05 高血压 81(82.65) 25(75.76) 0.76 0.38 糖尿病 48(48.98) 9(27.28) 4.73 < 0.05 吸烟史 30(30.61) 15(45.46) 2.35 0.12 冠心病 20(20.41) 2(6.06) 3.63 0.06 入院时间 ≤24 h 58(59.18) 19(57.58) 1.80 0.41 >24~48 h 26(26.53) 7(21.21) >48 h 14(14.29) 7(21.21) 梗死体积 ≤5 cm3 46(46.94) 22(66.67) 6.10 < 0.05 >5~10 cm3 23(23.47) 8(24.24) >10 cm3 29(29.59) 3(9.09) NIHSS评分/分 4.00(2.00, 7.25) 2.00(1.00, 4.00) -3.39 < 0.05 HbA1c/% 6.35(5.57, 8.20) 6.00(5.60, 7.10) -0.98 0.32 随机GLU/(mmol/L) 6.78(5.45, 8.21) 6.35(5.56, 7.91) -0.64 0.52 Hcy/(μmol/L) 10.47±3.85 11.25±4.33 -0.97 0.33 TC/(mmol/L) 4.51±1.08 4.42±0.92 0.45 0.65 TG/(mmol/L) 1.66(1.34, 2.39) 1.64(1.18, 2.77) -0.46 0.64 LDL-C/(mmol/L) 2.58±0.38 2.66±0.76 0.16 0.87 HDL-C/(mmol/L) 1.18±0.21 1.15±0.25 0.68 0.49 CDK9/(ng/L) 646.01±63.40 549.26±90.92 5.56 < 0.01 BMI: 体质量指数; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; HbA1c: 糖化血红蛋白; GLU: 血糖; Hcy: 同型半胱氨酸。
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表 3 影响LAA型脑梗死发生的二元Logistic回归分析
变量 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 年龄 0.038 0.024 2.394 0.122 1.038 0.990~1.089 性别 1.174 0.671 3.061 0.080 3.234 0.868~12.043 高血压 0.945 0.645 2.149 0.143 2.573 0.727~9.102 糖尿病 1.514 0.606 6.240 0.012 4.545 1.386~14.911 吸烟史 -0.480 0.609 0.622 0.430 0.619 0.187~2.041 TC 0.279 0.319 0.764 0.382 1.322 0.707~2.470 LDL-C 0.043 0.496 0.007 0.931 1.044 0.395~2.762 TG -0.519 0.279 3.475 0.062 0.595 0.345~1.027 Hcy -0.078 0.060 1.692 0.193 0.925 0.823~1.076 CDK9 0.019 0.004 19.533 < 0.001 1.019 1.010~1.027 常量 -13.831 3.863 12.822 < 0.001 < 0.001 —
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表 4 PCI组与NPCI组患者基线资料比较(x±s)[n(%)][M(Q1, Q3)]
基线资料 PCI组(n=39) NPCI组(n=59) t/Z/χ2 P 年龄/岁 65.79±12.87 69.15±13.77 -1.250 0.214 男 24(61.54) 39(66.10) 0.083 0.773 BMI/(kg/m2) 25.62±2.67 24.88±4.26 1.233 0.221 高血压 29(74.36) 25(42.37) 3.108 0.078 糖尿病 31(79.49) 9(15.25) 24.127 < 0.001 吸烟史 9(23.08) 15(25.42) 1.732 0.188 冠心病 10(25.6%) 2(3.39) 1.092 0.296 NIHSS评分/分 5.0(1.00, 9.00) 4.0(2.00, 7.00) -0.668 0.504 梗死体积 ≤5 cm3 19(48.72) 28(47.46) 1.191 0.551 >5~10 cm3 7(17.95) 15(25.42) >10 cm3 13(33.33) 16(27.12) HbA1c/% 7.40(6.20, 11.2) 5.91(3.91, 4.75) -3.693 < 0.001 肌酸激酶同工酶/(ng/mL) 8.53±4.11 8.87±3.04 -0.723 0.471 随机GLU/(mmol/L) 8.12±2.98 6.78±2.43 2.460 0.016 Hcy/(umol/L) 10.56±4.26 11.02±3.76 0.590 0.557 TC/(mmol/L) 4.41±1.16 4.56±0.92 0.756 0.452 TG/(mmol/L) 1.67(1.32, 2.15) 1.40(1.16, 2.30) -1.002 0.316 LDL-C/(mmol/L) 2.68±0.44 2.68±0.34 -0.019 0.985 HDL-C/(mmol/L) 1.21±0.20 1.16±0.21 1.241 0.218 CDK9/(ng/L) 658.82±65.42 635.26±59.00 2.099 0.038
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表 5 血浆CDK9水平与急性LAA型脑梗死病情进展的多因素Logistic回归分析(x±s)
变量 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 糖尿病 2.654 0.703 14.258 < 0.001 14.208 3.583~56.333 HbA1c -0.041 0.180 0.530 0.818 0.960 0.675~1.365 随机GLU -0.020 0.110 0.031 0.859 0.981 0.790~1.217 CDK9 0.011 0.004 5.842 0.016 1.011 1.002~1.020 常量 -8.350 2.869 8.472 0.004 < 0.001 —
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表 6 预后不良组与预后良好组指标比较(x±s)
指标 预后不良组(n=33) 预后良好组(n=59) P 梗死体积/cm3 9.24±4.99 5.81±4.25 0.001 NIHSS评分/分 7.88±4.66 3.61±2.77 < 0.001 CDK9/(ng/L) 666.63±70.98 633.02±55.53 0.014
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