重型β地中海贫血是一种由β珠蛋白肽链合成障碍所致的溶血性贫血^[1-2], 患者需要定期输血以纠正贫血。由于长期输血及肠道对铁的重吸收，患者会出现铁过载现象，游离的血浆铁沉积在心脏、肝脏、胰腺、下丘脑等脏器，引起相应脏器和组织的功能障碍。临床上，这可能导致心力衰竭、糖尿病、骨质疏松、肝硬化和生长发育障碍等症状^[3-4]。对于重型β地中海贫血患者而言，定期输血和铁螯合治疗是必不可少的。如果仅进行输血而不进行规律的铁螯合治疗，患者的预期寿命通常不会超过20岁。地拉罗司是一种新型的三价铁螯合剂，血浆半衰期为8~16 h，口服吸收率高，每天1次给药，适用于2岁以上慢性铁过载患儿。良好的稳定性及方便的服药方式显著提高了患者的治疗依从性，确保去铁疗效。地拉罗司的肾脏不良反应常见表现为血清肌酐水平轻度升高，肾小管损伤病例较少见。本研究自2022年至今共收治了5例重型β地中海贫血合并近端肾小管酸中毒的病例，现报告如下。

1.   对象和方法

1.1   研究对象

回顾性分析5例患儿的临床资料，包括性别、年龄、服药时间、血气分析、电解质水平、影像学检查结果及基因检测结果等，并对这些资料进行了收集和整理。本研究总结了患儿的临床特点、治疗方案及预后转归。本研究已通过医院伦理审批(2024-277-01PJ)。

1.2   方法

资料收集: 从病历系统收集患儿的基本资料，包括初诊年龄、服药时间、服药剂量、临床表现、既往史、个人史、家族史、实验室检查结果、影像学资料和基因检测结果。通过电话随访，记录患儿出院后的临床表现、影像学变化及治疗方案的调整。

近端肾小管酸中毒的诊断标准^[5]: ①高氯性代谢性酸中毒; ②阴离子间隙正常; ③肾小球功能正常; ④尿pH值异常(pH值可低于5.5); ⑤碱负荷试验阳性。范可尼综合征表现为广泛的近端肾小管功能障碍，其特征包括近端肾小管酸中毒、高磷酸盐尿、肾性糖尿(血糖水平正常)、氨基酸尿及肾小管性蛋白尿^[6]。

2.   结果

2.1   一般资料和输血去铁治疗情况

5例患儿均经基因确诊为重型β地中海贫血，其中男2例，女3例。所有患儿既往无肾脏相关病史, 1例患儿伴有生长发育迟缓。5例患儿年龄为5~16岁，均接受规律输血和去铁治疗，每月输血量1~5单位，维持输血前血红蛋白水平80~100 g/L, 输血后96~131 g/L。所有患儿均为口服地拉罗司进行去铁治疗，服药时间0.7~4.0年，地拉罗司剂量为14~44 mg/(kg·d)。

2.2   临床表现及生化特点

5例患儿中，3例以恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状为首发症状就诊(其中2例确诊为范可尼综合征), 2例仅有轻微纳差表现，在常规检查中发现近端肾小管酸中毒。轻度代谢性酸中毒1例，中度1例，重度3例; 血钾正常3例，轻度低钾1例，重度低钾1例; 肾性糖尿3例; 蛋白尿3例。所有患儿尿β₂微球蛋白均高于正常范围，肌酐、尿素氮均在正常范围内。肝功能转氨酶轻度升高者3例。所有患儿糖代谢指标、甲状腺功能、肾上腺功能、甲状旁腺素及自身免疫抗体检测结果均正常。临床严重程度与酸中毒程度和持续时间相关，尿β₂微球蛋白能较灵敏地反映病情，且与临床严重程度一致。

2.3   患者影像学检查特点

5例患儿均行肾脏超声检查，结果无异常; 4例进行了心脏和肝脏MRI T2*检查(病例5因年龄小，未能进行该项检查)。所有患儿的肝脏均有不同程度的铁沉积: 病例1为中度铁沉积，其余为轻度铁沉积; 心脏均未见铁沉积。见表 1。

表  1  5例患儿的临床症状、实验室和影像学检查特点

病例	首发症状	发病至确诊时间	血pH值	电解质紊乱特点	尿pH值	尿蛋白	糖尿	心肝MRI T2*
病例1	胃肠道	4个月	7.245	低钾、低磷、高氯	5.0	╫	+	肝脏中度铁沉积
病例2	胃肠道	1周	7.231	低钾、低磷、高氯	5.0	╫	╫	肝脏轻度铁沉积
病例3	无症状	—	7.284	低磷、高氯	5.0	+	+	肝脏轻度铁沉积
病例4	胃肠道	1周	7.238	低钾、低磷、高氯	6.0	+	+	肝脏轻度铁沉积
病例5	无症状	—	7.333	高氯	6.5	-	-	未测

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2.4   诊断及鉴别诊断

所有患儿均符合近端肾小管酸中毒的诊断标准，其中病例1和病例4符合范可尼综合征的诊断。这2例患儿进行了基因检测，未发现相关基因的阳性表达。所有患儿接受了内分泌检查，排除糖尿病、甲状腺功能异常、甲状旁腺功能异常及自身免疫性疾病导致的肾小管酸中毒。

2.5   治疗及转归

病例1、病例2和病例4均为重度酸中毒，因恶心、呕吐、腹痛入院。入院后均给予静脉补液、补碱及补钾治疗。待患儿可口服药物后，给予碳酸氢钠(NaHCO₃)口服，剂量为2~5 mmol/(kg·d), 分次服用; 同时使用枸橼酸钾颗粒进行补钾。经过上述治疗, 3例患儿的临床症状均得到缓解。

病例1: 患儿存在重度铁过载。家长拒绝更换去铁药物，且未调整剂量。采用口服补碱与补钾治疗2年，期间患儿酸中毒复发2次(1次新型冠状病毒感染, 1次为患儿自觉症状好转自行减量)，表现为呕吐腹痛症状，恢复原始补碱补钾治疗后症状缓解。此方案持续应用1年后，检测显示血清铁蛋白水平下降，遂逐步减少直至停止地拉罗司的使用。复查结果显示，电解质和血气分析正常，尿β₂微球蛋白水平降至0.8 mg/L。停止补碱及补钾治疗，观察3个月后，再次复查的相关检查结果均在正常范围内。病例2: 铁蛋白水平低于1 000 ng/mL, 遂停用地拉罗司，口服补碱及补钾治疗2个月。复查结果显示，电解质和血气分析均正常，尿β₂微球蛋白水平降至0.5 mg/L。停止药物治疗并观察至今已2个月，期间血气和电解质检查结果持续正常。病例4: 地拉罗司减量，补碱及补钾治疗3个月。复查结果显示，血气和电解质均正常，尿β₂微球蛋白水平降至3.0 mg/L, 停止补碱及补钾治疗1个月。目前患儿无特殊反应。

病例3: 患儿存在中度酸中毒但无明显症状，电解质检查结果正常。给予口服补碱治疗，剂量为2 mmol/(kg·d), 分次给药，疗程共2周。复查血气及电解质均恢复正常。停药至今已3个月，每月复查电解质及血气，结果均无异常。病例5: 患儿出现轻度酸中毒，无明显临床症状。地拉罗司减量至20 mg/(kg·d)。1个月后复查，酸中毒已纠正，电解质水平正常。见表 2。

表  2  5例患儿应用地拉罗司情况、肾小管损伤指标变化及转归情况

指标	病例1	病例2	病例3	病例4	病例5
服用地拉罗司/年	2.0	3.0	0.7	4.0	3.0
发病时地拉罗司剂量/[mg/(kg·d)]	40	30	14	20	44
诊断时铁蛋白/(ng/mL)	4 198	536	1 700	1 016	2 819
发病时尿β2微球蛋白水平/(mg/L)	7.68	7.95	0.88	9.54	4.45
地拉罗司减量/停药	1年后减量至停药	停药	换药	减量	减量
补碱、补钾治疗	2年	2个月	2周	3个月	无
复查时尿β2球蛋白水平/(mg/L)	0.8	0.5	0.3	3.0	0.5

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3.   讨论

本研究5例患儿均为规律输血及去铁治疗的重型β地中海贫血，既往无肾脏疾病。通过常规检查排除了自身免疫性疾病及糖尿病、甲状腺疾病等内分泌疾病引起的肾小管损害。2例经基因检测排除原发性近端肾小管酸中毒，病例1因确诊延迟导致生长发育明显迟缓，其余4例未见显著生长发育异常，考虑肾小管酸中毒为近期急性损伤所致。

5例患儿均服用地拉罗司治疗重型β地中海贫血，其中4例用药剂量超过标准剂量。所有患儿在停药或减量后，肾小管损伤均得到不同程度缓解。采用Naranjo量表^[7]评估药物与疑似不良反应间的相关性。结果显示，药物与近端肾小管损害的相关性评分为6~8分，提示很可能相关。因此，考虑地拉罗司可能导致近端肾小管酸中毒。

地拉罗司的常规起始剂量为20 mg/(kg·d), 铁蛋白>2 500 ng/mL时，起始剂量可增加至30 mg/(kg·d)^[8]。研究^[9]报道，当地拉罗司每增加5 mg/(kg·d), 发生急性肾损伤的相对风险(RR)增加1.26倍，当血清铁蛋白 < 1 000 ng/mL时，使用30 mg/(kg·d)高剂量地拉罗司会增加急性肾损伤的风险(RR=4.47)。因此，推测地拉罗司引起的肾损伤可能与其剂量相关，过度铁螯合作用可能是肾损伤的触发因素^[10]。机制可能为线粒体肿胀导致功能紊乱，进而降低细胞内腺苷三磷酸水平，引发肾小管功能障碍^[11-12]。本研究5例患儿中，除病例3外，其余4例地拉罗司用量均超过标准剂量。病例1在服药初期铁蛋白水平高达8 000 ng/mL, 经2年高剂量地拉罗司治疗后，患儿出现范可尼综合征的表现。考虑该病例的肾小管功能障碍可能与高剂量地拉罗司导致的铁水平快速下降有关。

肾小管酸中毒早期无特异性临床症状，且地中海贫血患者也可能出现纳差、生长发育落后，早期症状不易被识别^[13-14]。尿β₂微球蛋白是近端肾小管损伤的早期敏感标志物^{[6, 15-16]}。研究^[8]显示，患者的酸中毒迅速发展，可能与肝损害相关。本研究5例患儿中, 3例首发症状为胃肠道表现, 2例无明显临床表现，所有患儿的尿β₂微球蛋白均在早期显著升高，在停药或减量及对症处理后，尿β₂微球蛋白也相应下降。本研究中, 5例患儿均有肝脏铁沉积，3例出现肝酶轻度升高，肾小管损伤可能与肝脏铁沉积导致的肝损害有关，本研究结果与既往报道^{[6, 17]}一致。

本研究回顾相关文献^{[7, 18-22]}, 其报告36例因使用地拉罗司出现肾小管酸中毒的患者。其中23例停药，5例患者未做任何处理^[23-25], 肾小管功能全部恢复; 8例患者通过减量治疗, 4例肾小管功能恢复正常，1例存在无症状的轻度肾小管功能障碍, 3例疗效不佳需持续补充电解质。文献中未详述具体的药物减量方案及时间进程^{[8, 25-26]}。上述结果提示，由地拉罗司所致的肾小管功能障碍大部分为可逆，这一发现与本研究的报道一致。

近年来，地拉罗司在输血依赖性地中海贫血患者中的广泛应用，导致相关近端肾小管酸中毒病例增加，表现为部分或完全性酸中毒。此现象可能源于长期高剂量用药及体内铁水平的快速下降。早期识别此类不良反应对于患者管理至关重要。建议对长期应用地拉罗司的患儿进行常规定期监测，包括尿液分析、肾功能、血气分析及电解质水平。对于存在肝功能异常或肝脏铁沉积明显的患儿，应提高警惕。对于疑似病例，尿β₂微球蛋白可作为一项早期且敏感的诊断指标。

综上所述，一旦发现地拉罗司导致肾小管损伤，应尽快减量或停药，并给予对症治疗，多数情况下肾小管功能是可逆的。在停药后，若肾小管损伤指标恢复正常，可考虑重新使用低剂量地拉罗司，但必须严格监测相关指标的变化。