Mechanism of propofol alleviating postoperative pain in rats by regulating p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway
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摘要:目的
探讨丙泊酚通过调控p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路减轻大鼠术后疼痛的机制。
方法通过血管夹短暂性钳夹方式构建术后神经病理性疼痛模型，采用随机数字表法将36只SD大鼠分为对照组(未治疗)、手术组(接受PELD治疗)、手术+丙泊酚治疗组[接受PELD治疗，并通过大鼠侧尾静脉注射丙泊酚1.5 mg/(kg·min)]、手术+丙泊酚+p38MAPK激动剂Diprovocim组[接受PELD治疗，于大鼠侧尾静脉注射1.5 mg/(kg·min)丙泊酚和5 nmol/L p38MAPK激动剂Diprovocim]。连续给药14 d后，采用Von-Frey测试探头测试大鼠机械痛觉阈值，采用Hargreaves实验检测热痛觉阈值; 通过免疫荧光试验检测脊髓背角胶质细胞活化情况; 采用蛋白免疫印迹试验(Western blotting)检测磷酸化p38(p-p38)、磷酸化MAPK(p-MAPK)及下游白细胞介素-1β(IL-1β)、P53、CHOP蛋白表达水平。
结果手术组大鼠在探针刺激下，术后12 h出现神经病理性疼痛，术后10 d疼痛达到峰值，之后疼痛逐渐缓解; 手术+丙泊酚治疗组大鼠术后12 h出现神经病理性疼痛, 24 h疼痛程度下降，术后14 d疼痛逐渐缓解; 手术+丙泊酚+p38MAPK激动剂Diprovocim组术后12 h出现神经病理性疼痛, 24 h疼痛阈值未显著下降，术后10 d疼痛达到峰值，之后症状逐渐缓解。与对照组比较，手术组P53蛋白、脊髓后角组织中p-p38与p-MAPK水平、下游IL-1β与CHOP蛋白表达水平以及术侧胶质细胞活化程度升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。与手术组比较，手术+丙泊酚治疗组p-p38、p-MAPK水平，下游IL-1β、P53、CHOP蛋白表达水平，以及胶质细胞活化程度下降，差异有统计学意义(P < 0.05); 与手术+丙泊酚治疗组比较，手术+丙泊酚+p38MAPK激动剂Diprovocim组p-p38、p-MAPK水平, 以及IL-1β、P53、CHOP蛋白表达水平下降，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论丙泊酚可以通过p38MAPK信号通路减轻大鼠术后疼痛。
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关键词:
- 丙泊酚 /
- 术后神经病理性疼痛 /
- p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路 /
- 细胞活化
Abstract:ObjectiveTo explore the potential mechanism of propofol in relieving postoperative pain in rats through p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway.
MethodsA postoperative neuropathic pain model was constructed by transient clamping with vascular clips, and thirty-six SD rats were randomly divided into four groups using a random number table method: control group (untreated), surgery group (receiving PELD treatment), surgery+propofol treatment group [receiving PELD treatment and an intravenous injection of propofol at 1.5 mg/(kg·min) through the lateral tail vein of the rats], and surgery+propofol+p38MAPK agonist Diprovocim group [receiving PELD treatment, with an intravenous injection of 1.5 mg/(kg·min) propofol and 5 nmol/L of the p38MAPK agonist Diprovocim through the lateral tail vein of the rats]. After 14 d of continuous drug administration, the rats were tested for mechanical nociceptive thresholds using the Von-Frey test probe, and thermal nociceptive thresholds were detected by the Hargreaves experiment; the activation of spinal cord dorsal horn glial cells was detected by immunofluorescence assay; p38 phosphorylation (p-p38), MAPK phosphorylation(p-MAPK) and downstream interleukin-1β (IL-1β), P53, and CHOP protein expression levels were detected by immunoprotein blotting assay (Western blotting).
ResultsRats in the surgery group exhibited neuropathic pain 12 hours postoperatively ollowing probe stimulation, with pain peaking on postoperative day 10 and gradually subsiding thereafter. Rats in the surgery + propofol treatment group also experienced neuropathic pain 12 hours postoperatively, but the pain intensity decreased at 24 hours, and gradually subsided by postoperative day 14. Rats in the surgery+propofol+p38MAPK agonist Diprovocim group developed neuropathic pain 12 hours postoperatively, with no significant decrease in pain threshold at 24 hours, and pain peaked on postoperative day 10 before gradually subsiding. Compared with the control group, the surgery group showed increased levels of P53 protein, p-p38 and p-MAPK in the posterior horn of the spinal cord, increased expression of downstream interleukin-1β (IL-1β) and CHOP proteins, and enhanced glial cell activation on the operated side (P < 0.05). When compared with the surgery group, the surgery+propofol treatment group exhibited decreased levels of p-p38, p-MAPK, and downstream IL-1β, P53, and CHOP protein expression, as well as reduced glial cell activation (P < 0.05).Conclusion with the surgery+propofol treatment group, the surgery+propofol+p38MAPK agonist Diprovocim group showed decreased expression levels of IL-1β, P53, and CHOP proteins and levels of p-p38, p-MAPK (P < 0.05).
ConclusionPropofol can relieve postoperative pain in rats through p38MAPK signaling pathway.
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持续反复性的低血糖会对新生儿发育造成影响，可能诱发中枢神经系统的不可逆损伤，增高成年后智力低下、认知异常等风险。目前关于新生儿低血糖的报道[1-3]大都围绕妊娠期糖代谢异常产妇及其所分娩新生儿，临床更多关注的也是糖耐量异常孕妇的饮食、血糖监测等一系列孕期管理及其所娩新生儿的血糖值监测[4-5]。然而，对于正常糖耐量孕妇的孕期管理过于放松，导致这类人群被低估与忽视，甚至延误诊治。本研究回顾性分析正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖的危险因素并建立危险度预测模型，以期为临床预警正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖风险提供参考。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性选取2020年3月—2022年1月在产科规律产检并分娩的正常糖耐量孕妇及其所娩新生儿为研究对象，采用随机数字法按7 ∶ 3的比例将其分为建模人群、验证人群。建模人群根据新生儿出生24 h内的足跟微量血检测是否发生低血糖分为低血糖组、正常组。纳入标准: ①孕期口服葡萄糖耐量测试正常者; ②产检资料完整可查者; ③接受胎儿出生24 h内足跟微量血糖检测者; ④单胎妊娠者。排除标准: ①产妇合并甲状腺疾病、先天性心脏病; ②产妇分娩前存在肝功能、肾功能异常; ③产妇有糖尿病家族史; ④新生儿存在高血糖、高胆红素血症、低体温、低氧血症。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集
收集产妇的年龄、分娩前体质量指数(BMI)、产妇孕期体质量增长、预估胎儿体质量、分娩孕周、接受产前培训次数、合并症[胎儿宫内窘迫、妊娠期高血压综合征(HELLP)]、分娩方式、是否存在产后喂养不当(新生儿出生24 h内是否存在喂养摄入不足、延迟喂养等不当行为)等资料。胎儿体质量采用宫高腹围法进行预估，即胎儿体质量=宫高(宫高为耻骨及其上缘至宫底的距离)×腹围(腹围数据经脐部测量获取)+200 g。
1.2.2 新生儿低血糖
于新生儿出生24 h内抽取其足跟微量血检测血糖水平，参照第8版《儿科学》[6]中新生儿低血糖的诊断标准，即早产儿血糖低于1.1 mmol/L判定为低血糖，足月儿血糖低于2.2 mmol/L判定为低血糖。
1.3 统计学分析
采用SPSS 19.0软件分析数据，产妇的年龄、BMI、孕期体质量增长等计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验，合并症、分娩方式等计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验, P＜0.05为差异有统计学意义。将P＜0.05的指标纳入多因素Logistic回归分析，探讨正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖的危险因素，根据危险因素的回归变量构建危险度预测模型。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析模型的区分度，采用拟合优度检验模型的校准度，然后将验证人群纳入预测模型公式中验证其预测效能。
2. 结果
2.1 研究对象的临床资料
本研究共纳入1 865例正常糖耐量孕妇及其所娩新生儿的临床资料，其中建模人群1 305例，验证人群560例。建模人群与验证人群的临床指标水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性，见表 1。
表 1 建模人群与验证人群的临床指标水平比较(x±s)[n(%)]指标 建模人群(n=1 305) 验证人群(n=560) 产妇年龄/岁 27.69±4.18 27.65±4.13 分娩前体质量指数/(kg/m2) 27.98±2.13 27.91±2.09 孕期体质量增长/kg 13.04±2.25 12.98±2.23 预估胎儿体质量/g 3 061.53±523.18 3 058.39±524.21 分娩孕周/周 38.45±2.46 38.51±2.49 接受产前培训次数/次 5.02±1.37 5.12±1.43 胎儿宫内窘迫 116(8.89) 49(8.75) 合并妊娠期高血压综合征 137(10.50) 72(12.86) 分娩方式为剖宫产 128(9.81) 61(10.89) 产后喂养不当 56(4.29) 26(4.64) 2.2 影响正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖的单因素分析
建模人群中有91例所娩新生儿发生低血糖(低血糖组)，发生率为6.97%(91/1 305), 其他患者所娩新生儿未发生低血糖(正常组)。新生儿低血糖组与正常组在产妇孕期体质量增长、预估胎儿体质量、分娩孕周、接受产前培训次数、分娩方式及产后喂养方面比较，差异有统计学意义(P＜0.01), 见表 2。
表 2 影响正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖的单因素分析(x±s)[n(%)]指标 低血糖组(n=91) 正常组(n=1 214) 产妇年龄/岁 27.82±4.27 27.68±4.16 分娩前体质量指数/(kg/m2) 28.13±2.16 27.97±2.02 孕期体质量增长/kg 13.89±2.44 12.98±2.27** 预估胎儿体质量/g 2 912.15±516.21 3 072.73±537.48** 分娩孕周/周 37.41±2.52 38.53±2.36** 接受产前培训次数/次 4.28±1.25 5.08±1.46** 胎儿宫内窘迫 12(13.19) 104(8.57) 合并妊娠期高血压综合征 13(14.29) 124(10.21) 分娩方式为剖宫产 26(28.57) 102(8.40)** 产后喂养不当 10(10.99) 46(3.79)** 与低血糖组比较, * * P＜0.01。 2.3 正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖的多因素Logistic回归分析
以正常糖耐量孕妇所娩新生儿是否发生低血糖(0=否, 1=是)作为因变量，将单因素分析中P＜0.05的指标作为自变量，对分类资料进行赋值(分娩方式: 0=顺产, 1=剖宫产; 产后喂养不当: 0=否, 1=是)，计量资料录入实际值。多因素Logistic回归分析结果表明，孕期体质量增长多、预估胎儿体质量较轻、分娩孕周短、产前培训次数少、分娩方式为剖宫产、产后喂养不当是正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖的危险因素(P＜0.05), 见表 3。
表 3 正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖的多因素Logistic回归分析变量 β SE Wald χ2 P OR(95%CI) 孕期体质量增长/kg 1.078 0.426 6.404 0.011 2.939(1.941~6.462) 预估胎儿体质量/g 0.464 0.225 4.253 0.019 1.590(1.158~2.906) 分娩孕周/周 0.596 0.262 5.175 0.014 1.815(1.397~3.872) 产前培训次数/次 0.603 0.209 8.324 0.005 1.828(1.281~3.045) 剖宫产 1.227 0.381 10.371 0.001 3.411(2.196~5.949) 产后喂养不当 0.425 0.194 4.799 0.016 1.529(1.182~2.748) 常数项 -29.416 7.219 16.604 ＜0.001 — 2.4 正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖危险度的预测模型构建
危险度预测模型的构建方程公式为: Logit(P)= 1.078×孕期体质量增长(实测值)+0.464×预估胎儿体质量(实测值)+0.596×分娩孕周(实测值)+0.603×产前培训次数(实测值)+1.227×剖宫产(0=否，1=是)+0.425×产后喂养不当(0=否, 1=是)-29.416。拟合优度偏差性检验模型预测值与实际值之间的偏差性无统计学意义(χ2=1.619, P=0.983)，表明模型不存在过拟合现象; ROC曲线的曲线下面积为0.890(95%CI: 0.842~0.937), 见图 1A。将560例验证人群的资料纳入建好的预测模型公式中计算发现, ROC曲线的曲线下面积为0.864(95%CI: 0.808~0.920), 通过最大约登指数(0.776)计算出该模型的阈值为0.505, 对应的灵敏度为86.10%, 特异度为82.50%, 见图 1B。
3. 讨论
刚出生的新生儿还无法像成人一样充分利用生糖底物为脑代谢补充能量，使得血糖成为新生儿脑组织代谢的唯一源泉。刚出生的新生儿发生低血糖时，极易造成脑细胞坏死，影响脑组织发育。建立新生儿低血糖危险度预测模型，有助于早期区分和鉴别可能发生新生儿低血糖的人群，这对早期采取预防措施来降低或避免新生儿出生时低血糖风险有重要的意义。
本研究发现正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖发生率为6.97%，低于明亚琼等[7]报道的8.44%。分析原因可能是本研究纳入的是正常糖耐量孕妇，排除了胎儿宫内生长发育时受母体糖耐量异常的影响。正常糖耐量孕妇所娩的新生儿发生低血糖可能与诸多因素有关，如孕期增重情况、胎儿生长情况、分娩孕周、分娩方式等，且每个因素的影响机制不尽相同，可能存在相互作用。本研究发现孕期体质量增长多、预估胎儿体质量较轻、分娩孕周短、分娩方式为剖宫产、产后喂养不当、产前培训次数少是正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖的危险因素。分析原因为孕期体质量增长过大会导致孕妇体内游离脂肪酸、氨基酸水平上升，致使脂代谢紊乱。FERRARA A等[8]报道孕期体质量增长过大容易造成新生儿低血糖，这可能是因为产妇体内脂代谢紊乱，诱导胰岛素抵抗，造成胎儿宫内血糖水平降低，增加出生时低血糖发生风险。分娩前预估胎儿体质量偏低往往提示胎儿发育欠充分，器官功能的代谢能力弱[9], 体内糖异生相关的酶活性处于较低水平，糖异生途径易受阻，致使出生后难以维持血糖平稳状态，低血糖发生风险随之升高。庾静云等[10]研究表明，小于胎龄儿出生时的体质量低于相同胎龄儿的体质量。肝糖原储备与胎龄大小呈正相关[11]。因此，分娩孕周短，尤其是未达足月时，胎儿体内肝糖原储备不足，出生后随着肝糖原快速消耗，糖原供不应求，依赖新生儿自身新陈代谢无法维持体内血糖动态平衡，低血糖发生风险随之增高。剖宫产分娩需进行麻醉处理，上麻醉前需一段时间的禁食、禁水。
研究[12]表明，母体内血糖含量＜3.36 mmol/L时，会导致母体无法向胎儿传输葡萄糖。剖宫产术前禁食时间过长，可能会导致母体血糖处在较低水平，向胎儿传输葡萄糖有限，致使胎儿宫内血糖水平下降，增加出生时低血糖发生风险。胎儿出生后脱离母体的血糖供给，其摄取的糖类需依靠外界途径，若未及时进行喂养或喂养不足，新生儿血糖值可能下降[13], 进而增加低血糖发生风险，尤其是对那些自身存在糖原储备不足或糖异生受阻的新生儿，若出生后再出现喂养不当，低血糖的发生率可能会更高。因此，孕期管理极为重要，尤其是早期的产前培训教育，可在出现以上各种风险前给予孕妇预警训练，尽可能避免相关风险的发生。若通过产前对产妇进行培训教育，让孕妇了解孕期体质量增长过大会增加胎儿出生时低血糖发生风险，因而在孕期合理膳食、适度锻炼、按时休息、控制体质量等，可预防体质量和脂肪过度增长; 鼓励孕妇尽量克服心理障碍，避免心理紧张带来的危害; 让孕妇提前了解产后喂养事项和正确方式，避免喂养不当造成新生儿低血糖。
胎儿及新生儿委员会[14]在2011年就已强调要以分娩前不同风险为新生儿制订个性化的预防管理措施，但目前关于新生儿低血糖风险管理模式的报道[15-16]均建立在发生低血糖后，偏离了新生儿低血糖“防大于治”的理念。本研究通过多因素Logistic回归分析探讨正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖危险因素，根据各因素变量的回归系数和常数项建立危险度预测模型，发现模型具有较高的诊断效能。本研究先用独立样本验证，排除一些不相关或相关性不强的指标，有效降低不相关指标对模型产生的影响，避免模型出现过拟合现象; 将密切相关的多指标组合，实现信息互补，增强模型诊断效能。经纳入验证人群进行模型验证，结果发现模型预测的曲线下面积>0.85, 表明该模型对正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖风险有较高的甄别能力，可为临床识别高危人群和制订个性化的预防管理措施提供指导。
综上所述，正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖发生风险与孕期体质量增长、预估胎儿体质量、分娩孕周、产前培训次数、分娩方式及产后喂养相关，以此构建新生儿低血糖危险度预测模型的区分度良好。
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图 1 行为学测试结果
A: 采用von-Frey探针测试术后1~14 d机械痛觉阈值变化情况;
B: 采用Hargreaves试验测试术后1~14 d热痛觉阈值变化情况。![]()
图 1 行为学测试结果
A: 采用von-Frey探针测试术后1~14 d机械痛觉阈值变化情况;
B: 采用Hargreaves试验测试术后1~14 d热痛觉阈值变化情况。![]()
图 2 免疫荧光检测胶质细胞活化情况(比例尺200 μm)
与对照组比较, *P < 0.05; 与手术组比较, #P < 0.05; 与手术+丙泊酚治疗组比较, △P < 0.05。
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图 2 免疫荧光检测胶质细胞活化情况(比例尺200 μm)
与对照组比较, *P < 0.05; 与手术组比较, #P < 0.05; 与手术+丙泊酚治疗组比较, △P < 0.05。
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图 3 Western blotting检测各组蛋白相对表达情况
与对照组比较, *P < 0.05; 与手术组比较, #P < 0.05; 与手术+丙泊酚治疗组比较, △P < 0.05。
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图 3 Western blotting检测各组蛋白相对表达情况
与对照组比较, *P < 0.05; 与手术组比较, #P < 0.05; 与手术+丙泊酚治疗组比较, △P < 0.05。
表 1 免疫荧光试验检测脊髓背角细胞活化情况(x±s)
组别 小胶质细胞数量/×103 对照组 16.52±2.05 手术组 58.56±6.45* 手术+丙泊酚治疗组 56.30±5.12* 手术+丙泊酚+p38MAPK激动剂Diprovocim组 36.15±3.41*#△ 与对照组比较, * P < 0.05; 与手术组比较, #P < 0.05;
与手术+丙泊酚治疗组比较, △P < 0.05。
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表 1 免疫荧光试验检测脊髓背角细胞活化情况(x±s)
组别 小胶质细胞数量/×103 对照组 16.52±2.05 手术组 58.56±6.45* 手术+丙泊酚治疗组 56.30±5.12* 手术+丙泊酚+p38MAPK激动剂Diprovocim组 36.15±3.41*#△ 与对照组比较, * P < 0.05; 与手术组比较, #P < 0.05;
与手术+丙泊酚治疗组比较, △P < 0.05。
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表 2 各组p-p38、p-MAPK水平以及IL-1β、P53、CHOP蛋白水平比较(x±s)
组别 p-p38 p-MAPK IL-1β P53 CHOP 对照组 1.25±0.34 1.69±0.41 1.31±0.36 1.56±0.40 1.71±0.46 手术组 3.85±0.97* 4.36±1.20* 4.33±1.18* 4.74±1.20* 4.10±1.11* 手术+丙泊酚治疗组 2.89±0.71*# 2.63±0.56*# 3.50±0.62*# 3.73±0.66*# 3.20±0.69*# 手术+丙泊酚+p38MAPK激动剂Diprovocim组 2.12±0.54*#△ 2.51±0.60*#△ 2.30±0.59*#△ 3.64±0.75*#△ 2.20±0.55*#△ 与对照组比较, * P < 0.05; 与手术组比较, #P < 0.05; 与手术+丙泊酚治疗组比较, △P < 0.05。
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表 2 各组p-p38、p-MAPK水平以及IL-1β、P53、CHOP蛋白水平比较(x±s)
组别 p-p38 p-MAPK IL-1β P53 CHOP 对照组 1.25±0.34 1.69±0.41 1.31±0.36 1.56±0.40 1.71±0.46 手术组 3.85±0.97* 4.36±1.20* 4.33±1.18* 4.74±1.20* 4.10±1.11* 手术+丙泊酚治疗组 2.89±0.71*# 2.63±0.56*# 3.50±0.62*# 3.73±0.66*# 3.20±0.69*# 手术+丙泊酚+p38MAPK激动剂Diprovocim组 2.12±0.54*#△ 2.51±0.60*#△ 2.30±0.59*#△ 3.64±0.75*#△ 2.20±0.55*#△ 与对照组比较, * P < 0.05; 与手术组比较, #P < 0.05; 与手术+丙泊酚治疗组比较, △P < 0.05。
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