Effect of sacubitril/valsartan combined with creatine phosphate sodium in treatment of patients with heart failure with reduced ejection fraction
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摘要:目的
探讨沙库巴曲缬沙坦联合磷酸肌酸钠治疗射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)患者的临床疗效。
方法将116例HFrEF患者随机分为联合组和对照组, 每组58例。对照组采用沙库巴曲缬沙坦治疗,联合组采用沙库巴曲缬沙坦联合磷酸肌酸钠治疗, 2组均连续治疗8周。比较2组临床疗效,治疗前和治疗4、8周氧化应激指标、心功能指标、血管内皮功能指标、心肌损伤指标,以及不良反应发生情况。
结果联合组总有效率为94.83%, 高于对照组的81.03%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗4、8周时,联合组左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)低于对照组,左心室射血分数(LVEF)高于对照组,差异均有统计学意义(P < 0.01); 联合组血栓素2(TVB2)、内皮素-1(ET-1)低于对照组,血管内皮生长因子(VEGF)高于对照组,差异均有统计学意义(P < 0.01); 联合组心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)、心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)、氨基酸末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)低于对照组,差异有统计学意义(P < 0.01)。2组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
结论沙库巴曲缬沙坦联合磷酸肌酸钠治疗HFrEF疗效确切,可调节患者氧化应激程度,改善血管内皮功能,进而促进患者心功能恢复。
Abstract:ObjectiveTo explore the clinical efficacy of sacubitril/valsartan combined with creatine phosphate sodium in heart failure patients with reduced ejection fraction (HFrEF).
MethodsA total of 116 patients with HFrEF were randomly divided into combination group and control group, with 58 cases in each group. The control group was treated with sacubitril/valsartan, while the combination group was treated with sacubitril/valsartan and creatine phosphate sodium. Both groups were continually treated for 8 weeks. The clinical efficacy, oxidative stress indicators, cardiac function indicators, vascular endothelial function indicators and myocardial injury indicators before treatment and at 4 and 8 weeks after treatment as well as the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups.
ResultsThe total effective rate was 94.83% in the combination group, which was significantly higher than 81.03% in the control group (P < 0.05). At 4 and 8 weeks of treatment, the left ventricular end-systolic diameter (LVESD) and left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) in the combination group were significantly lower than those in the control group, while the left ventricular ejection fraction (LVEF) was significantly higher than that in the control group (P < 0.01); the thromboxane B2 (TXB2) and endothelin-1 (ET-1) levels in the combination group were significantly lower than those in the control group, while the vascular endothelial growth factor (VEGF) level was significantly higher than that in the control group (P < 0.01); the levels of cardiac troponin Ⅰ (cTnⅠ), heart-type fatty acid-binding protein (H-FABP) and N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in the combination group were significantly lower than those in the control group (P < 0.01). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05).
ConclusionSacubitril/valsartan combined with creatine phosphate sodium has a definite therapeutic effect in treating patients with HFrEF, which can regulate the degree of oxidative stress, improve vascular endothelial function, and thus promote the recovery of cardiac function.
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射血分数降低型心力衰竭是左心室射血分数(LVEF)低于40%的心力衰竭类型,多由高血压、冠心病、心肌病等引起,可导致血液供氧能力及心脏泵血能力降低,对患者心功能、生命安全造成严重影响[1-2]。目前,临床对射血分数降低型心力衰竭多采用血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等药物治疗,沙库巴曲缬沙坦作为一种脑啡肽酶、血管紧张素受体双重抑制剂,可在一定程度上阻断病情进展,但单独用药疗效不理想,因此可考虑联合用药以改善预后[3-4]。磷酸肌酸钠可促进心肌代谢,维持心肌功能,研究[5]证实磷酸肌酸钠辅助治疗可改善心力衰竭治疗效果。相关研究[6-7]表明,心力衰竭发生后,内分泌及旁分泌系统异常启动,血管活性物质代谢失调,可对血管内皮细胞造成损伤,导致血管舒张功能部分丧失,促使病情恶化。研究[8-9]表明心脏处于缺血、缺氧状态时,过多的活性氧可将生物膜中不饱和脂肪酸转化为氧化应激反应相关物质,对心肌细胞造成损伤。本研究基于氧化应激、血管内皮及心功能指标探讨沙库巴曲缬沙坦联合磷酸肌酸钠治疗射血分数降低型心力衰竭患者的疗效,现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2023年1月—2024年1月山西医科大学附属运城市中心医院收治的116例射血分数降低型心力衰竭患者为研究对象,随机分为联合组和对照组,每组58例。2组性别、年龄、体质量指数(BMI)、心功能分级以及合并高血压、冠心病、糖尿病情况比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。纳入标准: ①患者符合射血分数降低型心力衰竭相关诊断标准[10]; ②患者LVEF < 40%; ③患者心功能分级Ⅲ~Ⅳ级; ④患者知晓本研究并签订知情同意书。排除标准: ①合并其他类型心脏疾病者; ②合并凝血功能、造血功能异常者; ③对本研究药物过敏者; ④入组前1周内服用他汀类药物者; ⑤合并严重脏器功能障碍者; ⑥精神障碍或用药依从性较差者。本研究获得山西医科大学附属运城市中心医院伦理委员会审批通过(批件号: 2022000168)。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]组别 性别 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 心功能分级 合并症 男 女 Ⅲ级 Ⅳ级 高血压 冠心病 糖尿病 联合组(n=58) 30(51.72) 28(48.28) 64.41±5.32 22.96±1.38 31(53.45) 27(46.55) 25(43.10) 21(36.21) 7(12.07) 对照组(n=58) 32(55.17) 26(44.83) 63.82±5.54 23.12±1.43 29(50.00) 29(50.00) 23(39.66) 24(41.38) 8(13.79) 1.2 方法
2组均接受利尿、强心、扩张血管、调脂、合理饮食指导等常规治疗。对照组在此基础上采用沙库巴曲缬沙坦(四川科伦药业股份有限公司,批准文号H20234316)治疗,初始剂量50 mg/次, 2次/d, 此后根据患者具体情况,每2~4周倍增1次,维持剂量为200 mg/次。联合组在对照组基础上采用磷酸肌酸钠(北京朋来制药公司,批准文号H20056412)治疗,静脉滴注1 g/次, 1次/d。2组均连续治疗8周。
1.3 观察指标
① 比较2组临床疗效,分为显效、有效、无效。显效为呼吸困难、胸闷等症状消失,心功能改善至Ⅰ级; 有效为临床症状及心功能明显改善,但未达Ⅰ级; 无效为不符合上述标准。②比较2组相关指标水平。采集所有患者治疗前以及治疗4、8周空腹外周静脉血3 mL, 离心分离血清,采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、超过氧化物歧化酶(SOD)水平; 采用ELISA法检测血清内皮素-1(ET-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)、血栓素2(TVB2)、氨基酸末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)、心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)水平。试剂盒购自上海蓝基生物公司, 4 h内完成检测。③比较2组治疗前以及治疗4、8周心功能指标,采用西门子SC2000型超声诊断仪测量左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、LVEF。④比较2组不良反应发生情况。
1.4 统计学方法
采用SPSS 28.0软件分析相关数据,符合正态分布的计量资料采用(x±s)表示,非正态分布数据经自然对数转换为正态分布后进行分析,两组间比较采用t检验,组内比较采用配对t检验; 不同时间点、组间交互作用下血清水平采用重复测量方差分析,采用多变量方差进行单独效应分析; 计数资料采用[n(%)]表示。默认双侧检验α=0.05, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组疗效比较
联合组总有效率为94.83%, 高于对照组的81.03%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组疗效比较[n(%)]组别 显效 有效 无效 总有效 联合组(n=58) 38(65.52) 17(29.31) 3(5.17) 55(94.83)* 对照组(n=58) 32(55.17) 15(25.86) 11(18.97) 47(81.03) 与对照组比较, * P < 0.05。 2.2 2组心功能指标比较
治疗4、8周时, 2组LVEDD、LVESD均低于治疗前, LVEF高于治疗前;联合组治疗8周时LVEDD、LVESD低于对照组, LVEF高于对照组,差异均有统计学意义(P < 0.01)。见表 3。
表 3 2组心功能指标比较(x±s)指标 时点 联合组(n=58) 对照组(n=58) LVEDD/mm 治疗前 60.74±5.37 60.12±6.03 治疗4周 54.87±4.19** 57.06±4.82** 治疗8周 49.13±3.22**##△△ 52.27±4.05**## LVEF/% 治疗前 35.54±2.02 36.12±1.90 治疗4周 49.89±4.27** 46.26±3.03** 治疗8周 59.63±4.57**##△△ 55.06±5.12**## LVESD/mm 治疗前 41.87±3.16 41.55±2.89 治疗4周 36.42±2.79** 39.04±2.45** 治疗8周 33.26±2.14**##△△ 35.80±2.58**## LVEDD: 左心室舒张末期内径; LVESD: 左心室收缩末期内径;
LVEF: 左心室射血分数。与治疗前比较, * * P < 0.01;
与治疗4周比较, ##P < 0.01; 与对照组比较, △△P < 0.01。2.3 2组氧化应激指标比较
治疗4、8周时, 2组NO、MDA均低于治疗前, SOD高于治疗前;联合组治疗8周时NO、MDA低于对照组, SOD高于对照组,差异均有统计学意义(P < 0.01)。见表 4。
表 4 2组氧化应激指标比较(x±s)指标 时点 联合组(n=58) 对照组(n=58) SOD/(U/mL) 治疗前 72.83±11.06 75.07±12.33 治疗4周 101.27±16.32** 89.41±15.04** 治疗8周 126.87±20.45**##△△ 109.12±15.69**## MDA/(μmol/L) 治疗前 8.57±1.03 8.40±1.22 治疗4周 6.59±0.85** 7.28±1.02** 治疗8周 5.14±0.56**##△△ 6.19±0.87**## NO/(μmol/L) 治疗前 82.46±12.39 80.19±15.33 治疗4周 65.74±7.85** 72.33±9.12** 治疗8周 55.13±8.25**##△△ 62.87±7.11**## SOD: 超过氧化物歧化酶; MDA: 丙二醛; NO: 一氧化氮。
与治疗前比较, * * P < 0.01; 与治疗4周比较, ##P < 0.01;
与对照组比较, △△P < 0.01。2.4 2组血管内皮功能指标比较
治疗4、8周时, 2组ET-1、TVB2均低于治疗前, VEGF高于治疗前;联合组治疗8周时ET-1、TVB2低于对照组, VEGF高于对照组,差异均有统计学意义(P < 0.01)。见表 5。
表 5 2组血管内皮功能指标比较(x±s)ng/mL 指标 时点 联合组(n=58) 对照组(n=58) ET-1 治疗前 132.85±19.41 130.64±18.22 治疗4周 101.59±17.21** 116.87±19.42** 治疗8周 87.92±9.18**##△△ 98.47±7.35**## TVB2 治疗前 86.98±9.82 85.43±8.46 治疗4周 59.83±6.25** 70.12±8.17** 治疗8周 40.26±4.29**##△△ 52.83±6.07**## VEGF 治疗前 58.52±10.23 59.47±12.41 治疗4周 72.83±15.04** 65.89±11.27** 治疗8周 79.85±10.23**##△△ 70.41±9.32**## ET-1: 内皮素-1; TVB2: 血栓素2; VEGF: 血管内皮生长因子。
与治疗前比较, * * P < 0.01; 与治疗4周比较, ## P < 0.01;
与对照组比较, △△P < 0.01。2.5 2组心肌损伤指标比较
治疗4、8周时, 2组cTnⅠ、H-FABP、NT-proBNP均低于治疗前;联合组治疗8周时cTnⅠ、H-FABP、NT-proBNP低于对照组,差异均有统计学意义(P < 0.01)。见表 6。
表 6 2组心肌损伤指标比较(x±s)指标 时点 联合组(n=58) 对照组(n=58) cTnⅠ/(μg/L) 治疗前 0.53±0.09 0.52±0.08 治疗4周 0.38±0.07** 0.45±0.10** 治疗8周 0.22±0.05**##△△ 0.30±0.07**## H-FABP/(ng/mL) 治疗前 67.83±10.29 65.29±8.44 治疗4周 45.82±8.27** 53.69±10.89** 治疗8周 32.14±8.41**##△△ 41.82±12.37**## NT-proBNP/(ng/mL) 治疗前 1 572.63±284.96 1 564.39±300.42 治疗4周 902.67±198.42** 1 145.83±224.84** 治疗8周 675.83±102.37**##△△ 824.31±155.24**## cTnⅠ: 心肌肌钙蛋白Ⅰ; H-FABP: 心型脂肪酸结合蛋白; NT-proBNP: 氨基酸末端B型脑钠肽前体。
与治疗前比较, * * P < 0.01; 与治疗4周比较, ##P < 0.01; 与对照组比较, △△P < 0.01。2.6 不良反应发生率
联合组不良反应发生率为12.07%, 对照组为6.90%, 差异无统计学意义(P>0.05)。见表 7。
表 7 2组不良反应发生率比较[n(%)]组别 高钾血症 低血压 恶心 血管性水肿 合计 联合组(n=58) 2(3.45) 3(5.17) 2(3.45) 0 7(12.07) 对照组(n=58) 2(3.45) 1(1.72) 0 1(1.72) 4(6.90) 3. 讨论
射血分数降低型心力衰竭多见于冠心病、高血压、心肌病患者,与心肌缺血、心肌顺应性下降、心室松弛功能不全等密切相关,随着病情进展可导致心肌间质纤维化、心肌细胞性质变换,加重心肌重塑,威胁患者生命安全[11-13]。
沙库巴曲缬沙坦具有扩张血管、阻断血管紧张素的效果,可发挥利尿、排钠的作用,对于多种心血管疾病具有良好的治疗效果[14-15]。磷酸肌酸钠可提供大量三磷酸腺苷,发挥改善机体心功能、心肌代谢的作用[16]。既往研究[17]发现,在沙库巴曲缬沙坦基础上给予心力衰竭患者磷酸肌酸钠治疗,有利于心肌代谢恢复,改善预后。本研究发现,联合组治疗总有效率及治疗4、8周心肌损伤、心功能指标均优于对照组,说明沙库巴曲缬沙坦联合磷酸肌酸钠可有效改善患者心功能。研究[18-19]显示,沙库巴曲缬沙坦中的缬沙坦成分可抑制血管紧张素受体,促使血管舒张,而沙库巴曲成分可促使脑啡肽降解受到限制,发挥排钠利尿效果,改善心脏负荷。研究[20-21]显示,心力衰竭导致的能量代谢变化与磷酸肌酸有关,心力衰竭发生后磷酸肌酸可为心肌供能,有利于缓解心肌受损情况。此外,磷酸肌酸可缓解心肌缺血缺氧,改善机体运动能力,发挥保护心肌细胞的作用。
相关研究[22-23]结果表明,心力衰竭发生后可生成过量活性氧将不饱和脂肪酸转化为过氧化物,损伤心肌细胞。本研究结果发现,联合组治疗4、8周氧化应激指标均优于对照组,说明沙库巴曲缬沙坦联合磷酸肌酸钠可更好地减轻氧化应激反应,调节氧化应激相关指标水平,避免心肌细胞过氧化损伤,促进病情好转。血管内皮受损可影响血管功能,提高心脏负荷,而血清VEGF可诱导内皮细胞增殖,有利于血管内膜修复, TVB2可促进血管收缩,但高水平易导致血管内皮受损; ET-1在心肌缺血早期具有保护心肌的作用,但持续升高可诱导心肌重塑[24-25]。本研究结果显示,联合组治疗4、8周血管内皮功能指标均优于对照组,说明沙库巴曲缬沙坦联合磷酸肌酸钠有助于调节血管内皮功能,促进心肌功能恢复,提高疗效。
综上所述,沙库巴曲缬沙坦联合磷酸肌酸钠治疗射血分数降低型心力衰竭疗效确切,可调节患者氧化应激程度,改善血管内皮功能,进而促进患者心功能恢复。
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表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]
组别 性别 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 心功能分级 合并症 男 女 Ⅲ级 Ⅳ级 高血压 冠心病 糖尿病 联合组(n=58) 30(51.72) 28(48.28) 64.41±5.32 22.96±1.38 31(53.45) 27(46.55) 25(43.10) 21(36.21) 7(12.07) 对照组(n=58) 32(55.17) 26(44.83) 63.82±5.54 23.12±1.43 29(50.00) 29(50.00) 23(39.66) 24(41.38) 8(13.79) 表 2 2组疗效比较[n(%)]
组别 显效 有效 无效 总有效 联合组(n=58) 38(65.52) 17(29.31) 3(5.17) 55(94.83)* 对照组(n=58) 32(55.17) 15(25.86) 11(18.97) 47(81.03) 与对照组比较, * P < 0.05。 表 3 2组心功能指标比较(x±s)
指标 时点 联合组(n=58) 对照组(n=58) LVEDD/mm 治疗前 60.74±5.37 60.12±6.03 治疗4周 54.87±4.19** 57.06±4.82** 治疗8周 49.13±3.22**##△△ 52.27±4.05**## LVEF/% 治疗前 35.54±2.02 36.12±1.90 治疗4周 49.89±4.27** 46.26±3.03** 治疗8周 59.63±4.57**##△△ 55.06±5.12**## LVESD/mm 治疗前 41.87±3.16 41.55±2.89 治疗4周 36.42±2.79** 39.04±2.45** 治疗8周 33.26±2.14**##△△ 35.80±2.58**## LVEDD: 左心室舒张末期内径; LVESD: 左心室收缩末期内径;
LVEF: 左心室射血分数。与治疗前比较, * * P < 0.01;
与治疗4周比较, ##P < 0.01; 与对照组比较, △△P < 0.01。表 4 2组氧化应激指标比较(x±s)
指标 时点 联合组(n=58) 对照组(n=58) SOD/(U/mL) 治疗前 72.83±11.06 75.07±12.33 治疗4周 101.27±16.32** 89.41±15.04** 治疗8周 126.87±20.45**##△△ 109.12±15.69**## MDA/(μmol/L) 治疗前 8.57±1.03 8.40±1.22 治疗4周 6.59±0.85** 7.28±1.02** 治疗8周 5.14±0.56**##△△ 6.19±0.87**## NO/(μmol/L) 治疗前 82.46±12.39 80.19±15.33 治疗4周 65.74±7.85** 72.33±9.12** 治疗8周 55.13±8.25**##△△ 62.87±7.11**## SOD: 超过氧化物歧化酶; MDA: 丙二醛; NO: 一氧化氮。
与治疗前比较, * * P < 0.01; 与治疗4周比较, ##P < 0.01;
与对照组比较, △△P < 0.01。表 5 2组血管内皮功能指标比较(x±s)
ng/mL 指标 时点 联合组(n=58) 对照组(n=58) ET-1 治疗前 132.85±19.41 130.64±18.22 治疗4周 101.59±17.21** 116.87±19.42** 治疗8周 87.92±9.18**##△△ 98.47±7.35**## TVB2 治疗前 86.98±9.82 85.43±8.46 治疗4周 59.83±6.25** 70.12±8.17** 治疗8周 40.26±4.29**##△△ 52.83±6.07**## VEGF 治疗前 58.52±10.23 59.47±12.41 治疗4周 72.83±15.04** 65.89±11.27** 治疗8周 79.85±10.23**##△△ 70.41±9.32**## ET-1: 内皮素-1; TVB2: 血栓素2; VEGF: 血管内皮生长因子。
与治疗前比较, * * P < 0.01; 与治疗4周比较, ## P < 0.01;
与对照组比较, △△P < 0.01。表 6 2组心肌损伤指标比较(x±s)
指标 时点 联合组(n=58) 对照组(n=58) cTnⅠ/(μg/L) 治疗前 0.53±0.09 0.52±0.08 治疗4周 0.38±0.07** 0.45±0.10** 治疗8周 0.22±0.05**##△△ 0.30±0.07**## H-FABP/(ng/mL) 治疗前 67.83±10.29 65.29±8.44 治疗4周 45.82±8.27** 53.69±10.89** 治疗8周 32.14±8.41**##△△ 41.82±12.37**## NT-proBNP/(ng/mL) 治疗前 1 572.63±284.96 1 564.39±300.42 治疗4周 902.67±198.42** 1 145.83±224.84** 治疗8周 675.83±102.37**##△△ 824.31±155.24**## cTnⅠ: 心肌肌钙蛋白Ⅰ; H-FABP: 心型脂肪酸结合蛋白; NT-proBNP: 氨基酸末端B型脑钠肽前体。
与治疗前比较, * * P < 0.01; 与治疗4周比较, ##P < 0.01; 与对照组比较, △△P < 0.01。表 7 2组不良反应发生率比较[n(%)]
组别 高钾血症 低血压 恶心 血管性水肿 合计 联合组(n=58) 2(3.45) 3(5.17) 2(3.45) 0 7(12.07) 对照组(n=58) 2(3.45) 1(1.72) 0 1(1.72) 4(6.90) -
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