Efficacy of rituximab orbital injection combined with intravenous drip of methylprednisolone in treating Graves' ophthalmopathy and its influence on immune system
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摘要:目的
探讨利妥昔单抗(RTX)眼眶注射联合甲泼尼龙静脉滴注对甲状腺眼病(Graves眼病)的治疗效果。
方法将2021年7月—2023年1月资阳市人民医院收治的102例Graves眼病患者随机分为联合组(n=34)、甲泼尼龙组(n=34)和RTX组(n=34)。甲泼尼龙组给予糖皮质激素(甲泼尼龙)单药, RTX组给予RTX单药，联合组给予RTX联合甲泼尼龙。比较3组总有效率、眼征状况、甲状腺体积、甲状腺免疫抗体[抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗促甲状腺素受体抗体(TRAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平]、临床活动度量表(CAS)评分、外周血免疫球蛋白[免疫球蛋白G4(IgG4)、IgG4/IgG]水平及不良反应。
结果联合组总有效率为97.06%(33/34), 高于甲泼尼龙组的79.41%(27/34)和RTX组的76.47%(26/34), 差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗4、8周后，联合组眼球突出度、球尖距、眼内压、球后软组织体积均低于甲泼尼龙组、RTX组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组甲状腺体积、CAS评分均低于甲泼尼龙组、RTX组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组TGAb、TRAb、TPOAb均低于甲泼尼龙组、RTX组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组IgG4、IgG4/IgG均低于甲泼尼龙组、RTX组，差异有统计学意义(P < 0.05)。3组不良反应发生比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
结论Graves眼病患者接受RTX眼眶注射联合甲泼尼龙静脉滴注可获得更好的疗效，有利于改善眼征状况，调节TGAb、TRAb、TPOAb及免疫球蛋白。
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关键词:
- Graves眼病 /
- 利妥昔单抗 /
- 糖皮质激素 /
- 抗甲状腺球蛋白抗体 /
- 抗促甲状腺素受体抗体 /
- 抗甲状腺过氧化物酶抗体
Abstract:ObjectiveTo explore the efficacy of rituximab (RTX) orbital injection combined with intravenous drip of methylprednisolone in treating Graves' ophthalmopathy.
MethodsA total of 102 patients with Graves' ophthalmopathy in the Ziyang City People's Hospital from July 2021 to January 2023 were randomly divided into combination group (n=34), methylprednisolone group (n=34), and RTX group (n=34). The methylprednisolone group was given glucocorticoids (methylprednisolone) monotherapy, the RTX group was given RTX monotherapy, and the combination group was given RTX combined with methylprednisolone. The total effective rate, ophthalmic manifestations, thyroid volume, thyroid immune antibodies [thyroid globulin antibody (TGAb), thyrotropin receptor antibody (TRAb) and thyroid peroxidase antibody (TPOAb) levels], the Clinical Activity Scale (CAS), levels of immunoglobulins in peripheral blood [immunoglobulin G4 (IgG4) and IgG4/IgG], and adverse reactions were compared among the three groups.
ResultsThe total effective rate was 97.06%(33/34) in the combination group, which was significantly higher than 79.41%(27/34) in the methylprednisolone group and 76.47%(26/34) in the RTX group (P < 0.05). After 4 and 8 weeks of treatment, the exophthalmos degree, interocular distance, intraocular pressure, and retrobulbar soft tissue volume in the combination group were significantly lower than those in the methylprednisolone group and the RTX group (P < 0.05); the thyroid volume and the CAS score in the combination group were significantly lower than those in the methylprednisolone group and the RTX group (P < 0.05); the TGAb, TRAb and TPOAb levels in the combination group were significantly lower than those in the methylprednisolone group and the RTX group (P < 0.05); the IgG4 and IgG4/IgG in the combination group were significantly lower than those in the methylprednisolone group and the RTX group (P < 0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse
ConclusionsFor patients with Graves' ophthalmopathy, therapeutic effect of RTX orbital injection combined with intravenous drip of methylprednisolone is better, which is beneficial for improving ophthalmic manifestations and regulating levels of TGAb, TRAb, TPOAb and immunoglobulins.
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急性脑梗死(ACI)是临床常见的脑血管疾病，由脑血流中断引起，近年来发病率不断上升[1-2]。ACI可引起认知功能障碍，严重影响患者的身心健康和生活质量，并给患者家庭带来沉重的负担[3]。目前, ACI的主要治疗方式是溶栓治疗，但由于溶栓时间窗、禁忌证、复通率、复发率和并发症等因素的影响，大部分患者无法接受溶栓治疗，而只能借助有效的药物进行治疗[4]。视锥蛋白样蛋白-1(VILIP-1)是钙结合蛋白家族的成员，是神经元损伤的一种生物标志物，在脑部损伤、认知功能障碍、神经退行性疾病的发生与发展中发挥着重要作用[5-6]。依达拉奉是一种临床常用的自由基清除剂，可以清除自由基，抑制脂质过氧化反应，减轻脑细胞、神经元、血管内皮细胞的损伤，抑制脑梗死和神经元坏死的进展，改善患者的神经功能[7]。丹参多酚酸盐是一种中药制剂，具有活血化瘀、调节心肌细胞代谢、降低脑部缺血程度、抑制炎症因子、减轻脑神经细胞损伤的作用[8]。本研究探讨丹参多酚酸盐联合依达拉奉对ACI患者认知功能、脑动脉搏动指数(PIMCA)及血清VILIP-1水平的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年1月—2022年1月华北医疗健康集团峰峰总医院收治的88例ACI患者作为研究对象，其中男49例，女39例。纳入标准: ①符合ACI诊断标准[9]者; ②首次发病，不进行溶栓治疗者; ③发病至入院时间＜24 h者; ④临床资料完整者; ⑤自愿入组并签署知情同意书者。排除标准: ①合并感染性疾病者; ②合并近期使用糖皮质激素者; ③合并严重肝肾功能障碍、免疫系统疾病者; ④对受试药物过敏者; ⑤合并出血性脑血管疾病者; ⑥文盲; ⑦合并精神障碍者。按随机数字表法将所有患者分为单药组和联合组，每组44例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05), 见表 1。本研究经医院伦理委员会审核批准。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]组别 n 年龄/岁 性别 体质量指数/(kg/m2) 发病时间/h 男 女 联合组 44 64.50±11.16 25(56.82) 19(43.18) 22.64±2.07 8.19±1.63 单药组 44 63.67±11.24 24(54.55) 20(45.45) 23.12±2.11 8.22±1.59 1.2 治疗方法
2组患者入院后均接受抗血小板聚集、他汀类药物降脂等常规治疗。单药组采用依达拉奉(吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司，国药准字H20080591, 规格30 mg/支)治疗，将30 mg依达拉奉与100 mL 0.9%生理盐水混匀后，静脉滴注, 2次/d, 共治疗2周。联合组在单药组的基础上联合应用注射用丹参多酚酸盐(上海绿谷制药有限公司，国字准号Z20050249, 规格200 mg/瓶)治疗，将200 mg注射用丹参多酚酸盐与250 mL 0.9%生理盐水混匀后，静脉滴注, 1次/d, 共治疗2周。治疗期间, 2组均未出现死亡和发生不良反应。
1.3 观察指标
1.3.1 认知功能
治疗前、治疗2周后，分别采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、反应性探索评分(RSS)、简易精神状态评价量表(MMSE)对患者的认知功能进行评估。MoCA、MMSE的总分为30分，得分越高表示认知功能越好。RSS总分为14分, ＜7分提示眼动异常，得分越低表示异常情况越严重[10]。
1.3.2 PIMCA
治疗前、治疗2周后，使用多普勒超声诊断仪(型号TC-8080, 德国EME公司)检测患者PIMCA。嘱患者取仰卧位，将多普勒探头移至患者颅底，对患者双侧大脑中动脉PIMCA进行检测。
1.3.3 血清VILIP-1水平
治疗前、治疗2周后，抽取所有患者清晨空腹静脉血5 mL, 以3 000转/min离心15 min, 提取上层血清，于-80 ℃冰箱中储存待检。采用酶联免疫吸附法检测血清VILIP-1水平，试剂盒购于上海富雨生物科技有限公司，全程严格按照说明书进行操作。
1.3.4 疗效[11]
治疗2周后对2组疗效进行判定。显效，指患者症状明显改善，神经功能缺损评分降低>45%~90%; 有效，指患者症状有所改善，神经功能缺损评分降低18%~45%; 无效: 指患者症状有所改善，神经功能缺损评分降低＜18%。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0统计学软件分析本研究数据，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验; 计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 疗效比较
联合组的治疗总有效率高于单药组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 2。
表 2 2组患者疗效比较[n(%)]组别 n 显效 有效 无效 总有效 单药组 44 15(34.09) 9(20.45) 20(45.45) 24(54.55) 联合组 44 24(54.55) 12(27.27) 8(18.18) 36(81.82)* 与单药组比较, * P＜0.05。 2.2 治疗前后认知功能比较
治疗前, 2组MoCA评分、RSS、MMSE评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05); 治疗后, 2组MoCA评分、RSS、MMSE评分均高于治疗前，且联合组MoCA评分、RSS、MMSE评分均高于单药组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 3。
表 3 2组患者治疗前后认知功能指标比较(x±s)分 组别 MoCA评分 RSS MMSE评分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 单药组(n=44) 17.16±3.53 25.17±3.38* 4.48±0.74 5.46±1.14* 16.24±3.85 24.28±3.11* 联合组(n=44) 17.84±3.71 27.76±3.24*# 4.56±0.79 6.93±1.27*# 15.93±3.78 26.16±3.37*# MoCA: 蒙特利尔认知评估量表; RSS: 反应性探索评分; MMSE: 简易精神状态评价量表。
与治疗前比较, * P＜0.05; 与单药组比较, #P＜0.05。2.3 治疗前后PIMCA比较
治疗前, 2组PIMCA比较，差异无统计学意义(P＞0.05); 治疗后, 2组PIMCA均低于治疗前，且联合组PIMCA低于单药组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 4。
表 4 2组患者治疗前后脑动脉搏动指数比较(x±s)组别 n 脑动脉搏动指数 治疗前 治疗后 单药组 44 1.01±0.29 0.87±0.26* 联合组 44 1.04±0.31 0.76±0.22*# 与治疗前比较, * P＜0.05; 与单药组比较, #P＜0.05。 2.4 治疗前后血清VILIP-1水平比较
治疗前, 2组血清VILIP-1水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05); 治疗后, 2组血清VILIP-1水平均低于治疗前，且联合组血清VILIP-1水平低于单药组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 5。
表 5 2组患者治疗前后血清视锥蛋白样蛋白-1水平比较(x±s)组别 n 视锥蛋白样蛋白-1/(ng/mL) 治疗前 治疗后 单药组 44 11.21±1.22 10.46±1.09* 联合组 44 11.37±1.34 9.53±1.01*# 与治疗前比较, * P＜0.05; 与单药组比较, #P＜0.05。 3. 讨论
ACI由脑动脉堵塞造成脑组织缺血导致，供氧不足引起细胞氧化代谢被中断，能量供应不足，花生四烯酸增多，造成血小板凝聚、血管收缩受损，进而加重神经炎性反应[12]。ACI的最佳治疗时间为发病后6 h内，及时治疗可以改善神经功能并减少并发症。依达拉奉是一种新型脑部神经保护剂，可阻止羟过氧化二十碳四烯酸造成的氧化细胞损伤，抑制花生四烯酸导致的脑水肿，从而减轻迟发性神经元损伤，发挥抗缺血作用[13]。研究[14]发现，依达拉奉对ACI疗效显著，能够有效改善患者丙二醛等指标水平。丹参多酚酸盐中的丹参乙酸镁含量高达80%, 具有活血化瘀、扩张血管、改善血液动力学指标、促进血液流动、抑制血液凝固的作用，对ACI疗效显著，能够减轻患者炎症反应和氧化应激反应，且安全性较高[15]。本研究将注射用丹参多酚酸盐联合依达拉奉用于联合组ACI患者，结果显示，联合组的治疗总有效率显著高于单药组。究其原因，两药合用可以增强药动学特性，并发挥药效学协同效应，改善患者脑部缺血情况，从而获得更理想的疗效。
ACI发病急，病情进展快，患者神经功能受损，可出现认知功能障碍等症状，严重影响生活质量，需及时治疗[16]。MoCA评分、RSS、MMSE评分可反映认知功能，已被广泛用于评估ACI患者的认知功能[17]。本研究结果显示，治疗后, 2组MoCA评分、RSS、MMSE评分显著高于治疗前，且联合组MoCA评分、RSS、MMSE评分显著高于单药组，表明联合用药更能抑制神经细胞凋亡，进而改善ACI患者的认知功能。
研究[17]表明, PIMCA是经颅多普勒超声的重要检测参数之一，与颅内血流状态密切相关，可以准确反映动脉内血流速度和血管阻力的变化。本研究结果显示，治疗后，联合组和单药组的PIMCA均显著降低，且联合组PIMCA显著低于单药组。分析可能原因, ACI患者血管变窄，血流阻力增大, PIMCA显著增高，联合治疗比单药治疗更能有效调整大脑的血液供应，进而改善患者的PIMCA。
VILIP-1主要通过调控钙离子参与神经元调节系统，还可通过调控细胞黏附活性影响炎症反应。研究[18]发现，进展性卒中患者血清VILIP-1水平显著高于对照组，且预后不良组显著高于预后良好组，提示VILIP-1在进展性卒中患者中呈高表达，且与患者预后密切相关。研究[19]表明，阿尔兹海默症患者早期症状组血清VILIP-1水平显著高于无症状组，早期检测VILIP-1水平可以尽早筛选出轻度认知障碍者进行治疗，从而降低阿尔兹海默症发生率。包璐等[20]研究表明，认知障碍组患者血清VILIP-1水平显著高于对照组，且与疾病严重程度呈正相关，推测VILIP-1水平变化可影响患者神经功能，且VILIP-1水平越高提示患者脑组织受损越严重。本研究结果显示，治疗后, 2组患者血清VILIP-1水平显著降低，且联合组血清VILIP-1水平显著低于单药组，表明联合治疗相较于单药治疗能更有效地降低VILIP-1水平，从而抑制神经组织损伤，保护脑神经系统功能。
综上所述，相较于单用依达拉奉，注射用丹参多酚酸盐联合依达拉奉对ACI患者的治疗效果更好，能有效改善患者认知功能，降低PIMCA及血清VILIP-1水平。但本研究未对干预过程中可能出现的不良反应进行统计分析，尚不清楚两者联用会否增加不良反应，有待进一步深入研究加以分析。
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表 1 3组一般资料比较（x±s）[n(%)]
组别 n 性别 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 病程/月 病情分级 男 女 中度 重度 联合组 34 18(52.94) 16(47.06) 41.25±3.52 21.79±1.04 8.35±1.14 19(55.88) 15(44.12) 甲泼尼龙组 34 19(55.88) 15(44.12) 40.93±3.81 22.08±1.11 8.28±1.29 21(61.76) 13(38.24) RTX组 34 17(50.00) 17(50.00) 41.47±3.75 21.92±0.96 8.08±1.42 20(58.82) 14(41.18) χ2/F 0.236 0.184 0.665 0.402 0.243 P 0.889 0.833 0.516 0.670 0.886 
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表 2 3组眼内压与眼球突出度比较（x±s）
组别 n 眼内压/mmHg 眼球突出度/mm 治疗前 治疗4周 治疗8周 治疗前 治疗4周 治疗8周 联合组 34 18.62±3.48 17.08±2.15 16.09±2.02 19.18±3.18 17.25±1.78 16.78±1.06 甲泼尼龙组 34 18.75±3.54 18.32±2.26* 17.70±2.12* 19.15±3.41 18.16±1.85* 17.94±0.95* RTX组 34 18.69±3.51 18.19±2.18* 17.73±2.07* 19.13±3.16 18.35±1.92* 17.99±0.93* 与联合组比较, * P < 0.05。
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表 3 3组球尖距与球后软组织体积比较（x±s）
组别 n 球尖距/mm 球后软组织体积/cm3 治疗前 治疗4周 治疗8周 治疗前 治疗4周 治疗8周 联合组 34 24.10±2.83 22.46±1.47 22.01±0.88 9.68±1.28 7.89±0.99 7.60±0.97 甲泼尼龙组 34 24.15±2.74 23.04±1.62* 22.83±1.30* 9.75±1.33 8.46±1.03* 8.18±1.10* RTX组 34 24.13±2.73 23.43±1.59* 22.90±1.16* 9.69±1.42 8.59±1.17* 8.25±1.04* 与联合组比较, * P < 0.05。
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表 4 3组甲状腺体积、CAS评分比较（x±s）
组别 n 甲状腺体积/mm3 CAS评分/分 治疗前 治疗4周 治疗8周 治疗前 治疗4周 治疗8周 联合组 34 32.15±4.91 27.17±2.25 26.37±2.06 6.32±0.60 5.38±0.72 4.46±0.83 甲泼尼龙组 34 32.63±5.66 28.72±2.88* 28.34±2.82* 6.42±0.63 5.96±0.69* 5.47±0.77* RTX组 34 32.45±5.27 28.90±2.91* 28.38±2.65* 6.37±0.58 5.78±0.65* 5.43±0.76* CAS: 临床活动性量表。与联合组比较, * P < 0.05。
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表 5 3组甲状腺免疫抗体水平比较（x±s）
mIU/mL 指标 时点 联合组(n=34) 甲泼尼龙组(n=34) RTX组(n=34) TGAb 治疗前 62.31±4.95 63.08±5.06 63.14±4.98 治疗4周 58.18±2.32 61.22±3.65* 61.03±3.34* 治疗8周 54.42±3.11 57.20±2.86* 57.35±3.04* TRAb 治疗前 46.95±4.37 46.18±3.88 46.46±4.12 治疗4周 27.86±2.47 31.45±3.54* 31.79±3.48* 治疗8周 22.12±2.32 27.15±3.80* 26.48±3.27* TPOAb 治疗前 39.25±5.20 38.78±5.63 38.85±5.34 治疗4周 32.48±2.65 35.95±3.83* 35.76±3.54* 治疗8周 28.96±2.22 31.37±3.54* 32.10±2.79* TGAb: 抗甲状腺球蛋白抗体; TRAb: 抗促甲状腺素受体抗体; TPOAb: 抗甲状腺过氧化物酶抗体。与联合组比较, * P < 0.05。
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表 6 3组外周血免疫球蛋白水平比较（x±s）
组别 n IgG4/(mg/dL) IgG4/IgG/% 治疗前 治疗4周 治疗8周 治疗前 治疗4周 治疗8周 联合组 34 134.40±32.15 97.82±23.60 78.89±20.74 12.02±2.28 9.10±2.04 7.69±1.38 甲泼尼龙组 34 126.42±29.64 109.63±22.15* 88.32±18.65* 11.31±2.67 10.15±1.96* 8.54±1.52* RTX组 34 130.51±31.25 114.69±20.64* 92.24±19.38* 11.84±2.54 10.56±1.88* 8.94±1.57* IgG4: 免疫球蛋白G4; IgG: 免疫球蛋白G。与联合组比较, * P < 0.05。
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表 7 3组不良反应比较[n(%)]
组别 n 低热 腹胀恶心 消化道溃疡 合计 联合组 34 2(5.88) 1(2.94) 1(2.94) 4(11.76) 甲泼尼龙组 34 2(5.88) 1(2.94) 0 3(8.82) RTX组 34 1(2.94) 2(5.88) 1(2.94) 4(11.76)
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