Prognostic analysis of sepsis-related liver injury and development of a prediction model based on machine learning method
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摘要:目的
分析脓毒症相关肝损伤(SRLI)患者的预后, 并使用8种机器学习方法建立脓毒症患者入住ICU后发生SRLI的预测模型。
方法纳入MIMIC-IV数据库中满足脓毒症诊断标准且无肝脏、胆系基础疾病的患者。根据肝酶≥5倍正常值上限(ULN)或胆红素≥2.0 mg/dL将患者分为SRLI组和非SRLI组。采用卡方检验、多因素Logistics回归分析及倾向性评分匹配法分析2组患者死亡风险。采用8种机器学习算法[Logistics回归、分类回归树(CART)、随机森林(RF)、支持向量机(SVM)、K-近邻(K-NN)、朴素贝叶斯(NBM)、极端梯度提升(XGBoost)、梯度提升树(GBDT)]构建SRLI预测模型并进行验证。
结果卡方检验(P < 0.001)、多因素Logistics回归分析(P < 0.05)、倾向性评分匹配分析后Log-rank (P < 0.05)均显示SRLI增加患者死亡风险。SRLI预测模型中, RF算法的曲线下面积(AUC)最高为0.866, 其后依次是GBDT (AUC=0.862)、Logistics回归(AUC=0.859)、SVM (AUC=0.837)、NBM (AUC=0.830)、CART (AUC=0.771)、XGBoost (AUC=0.764)、K-NN (AUC=0.722)。
结论SRLI增加患者死亡风险。RF算法构建预测模型有较高的诊断价值。
Abstract:ObjectiveTo analyze the prognosis of patients with sepsis-related liver injury (SRLI) and establish a prediction model for the occurrence of SRLI after ICU admission in sepsis patients using eight machine learning methods.
MethodsPatients who met the sepsis diagnostic criteria and had no underlying liver or biliary diseases were included from the MIMIC-IV database, and were classified into SRLI and non-SRLI groups based on liver enzymes ≥5 times the upper limit of normal (ULN) or bilirubin ≥2.0mg/dL. Chi-square test, multivariate Logistic regression analysis, and propensity score matching were used to analyze the mortality risk between the two groups. Eight machine learning algorithms[Logistic regression, classification and regression tree (CART), random forest (RF), support vector machine (SVM), K-nearest neighbors (K-NN), naive Bayes method (NBM), extreme gradient boosting (XGBoost), and gradient boosting decision tree (GBDT)]were employed to construct and validate the SRLI prediction model.
ResultsThe chi-square test (P < 0.001), multivariate Logistic regression analysis (P < 0.05), and log-rank test after propensity score matching (P < 0.05) all indicated that SRLI increased the mortality risk of patients. Among the SRLI prediction models, RF algorithm had the highest area under the curve (AUC), with its value of 0.866, followed by GBDT (AUC=0.862), Logistic regression (AUC=0.859), SVM (AUC=0.837), NBM (AUC=0.830), CART (AUC=0.771), XGBoost (AUC=0.764), and K-NN (AUC=0.722).
ConclusionSRLI increases the mortality risk of patients. The prediction model constructed using the RF algorithm has high diagnostic value.
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糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病患者极为常见的微血管并发症之一，长期高血糖状态会引起神经系统损伤，临床表现为肢体感觉异常和肌肉萎缩或运动异常，病情严重者甚至出现足部病变如足部溃疡、坏疽等[1-2]。DPN的发病机制目前尚未完全明确，有研究[3]称血脂异常可能是DPN的独立危险因素，与DPN的发生发展密切相关。血脂康源于红曲，含有天然复合他汀等多种成分，可协同调脂[4]。本研究回顾性分析血脂康联合依帕司他治疗2型糖尿病患者DPN的临床效果及安全性，现报告如下。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性选取2022年1—12月于青岛市城阳区人民医院内分泌科门诊就诊的125例合并DPN的2型糖尿病患者作为研究对象，年龄40~75岁，平均年龄(53.82±11.90)岁，平均病程(8.36±4.71)年。纳入标准: ①符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[5]中的2型糖尿病诊断标准者; ②符合《糖尿病神经病变诊治专家共识(2021年版)》[6]中的DNP诊断标准者; ③血脂异常者的诊断依据为《中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识(2017年修订版)》[7]。排除标准: ①有长期(≥10年)酗酒史者; ②合并低血糖症、糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症高血糖综合征、乳酸性酸中毒等严重急性并发症者; ③合并急性脑血管病、颈椎和(或)腰椎病、感染性多发性神经炎、结缔组织病、脉管炎、尿毒症、下肢感染及水肿等疾病者; ④合并焦虑症、抑郁症者; ⑤严重肝肾功能不全者; ⑥药物性因素及其他疾病所致周围神经病变者。本研究经青岛市城阳区人民医院伦理委员会审核批准，批件号为伦审批(CYQRMYY2021-12-11)号。
1.2 治疗方法
根据治疗方案的不同，将125例患者分为治疗组55例和对照组70例。2组患者均使用二甲双胍或联用胰岛素(血糖控制不理想者)控制血糖; 对照组在控制血糖的基础上口服依帕司他(江苏扬子江药业有限公司，国药准字H20040012, 50 mg/次, 3次/d), 治疗过程中不使用其他治疗神经病变的药物，共治疗12周; 治疗组在对照组治疗基础上再口服血脂康胶囊(北大维信生物科技公司，国药准字05902Z019, 0.6 g/次, 2次/d), 共治疗12周。
1.3 观察指标
1.3.1 DPN病变程度
治疗前后，采用多伦多临床评估系统(TCSS)分别评估2组患者的DPN病变程度, TCSS包括症状、反射和感觉3个部分。症状包括乏力、刺痛、麻木及烧灼感、刀割样疼痛、共济失调、上肢症状，每个症状计1分，无症状计0分，总分6分; 反射涉及双侧足踝反射和膝反射，反射正常计0分，减弱计1分，消失计2分，总分8分; 感觉包括痛觉、温度觉、触压觉、振动觉和位置觉，异常计1分，正常计0分，总分5分。3个部分的评分合计得到TCSS评分，范围0~19分，评分越高表示病变程度越高。
1.3.2 神经传导速度[8]
治疗前后，于22~26 ℃的安静环境中使用海燕NDI-097肌电图诱发电位仪检测2组患者的神经传导速度，指标包括正中神经、腓总神经的运动传导速度(MCV)和腓肠神经、正中神经及腓总神经的感觉传导速度(SCV)。
1.3.3 临床资料
收集2组患者的住院病历资料并进行复核，确保资料准确、完整和可靠。临床资料包括糖尿病病程、年龄、性别等一般资料和治疗前后的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、实验室指标[空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酸激酶(CK)、血肌酐(SCr)]水平。
1.3.4 不良反应
观察2组患者治疗过程中的不良反应发生情况，以评估治疗的安全性。
1.4 统计学分析
采用SPSS 23.0统计学软件处理数据，实验室指标、神经传导速度指标、TCSS评分等计量资料采用(x±s)表示，比较行t检验, P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床资料比较
治疗前, 2组SBP、DBP、ALT、FBG、HbA1c、CK、TC、TG、LDL、HDL及SCr水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 对照组治疗前后的SBP、DBP、ALT、FBG、HbA1c、CK、TC、TG、LDL、HDL及SCr水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗组治疗前后的SBP、DBP、ALT、FBG、HbA1c、CK、TC、SCr比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后，治疗组TG、LDL水平低于治疗前且低于对照组, HDL水平高于治疗前且高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 1。
表 1 2组患者治疗前后血压和实验室指标水平比较(x±s)指标 对照组(n=70) 治疗组(n=55) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 ALT/(kg/m2) 27.52±8.17 26.36±7.72 27.02±8.06 26.20±7.43 SCr/(μmol/L) 77.38±15.23 76.54±15.16 77.41±14.82 77.39±13.98 SBP/mmHg 120.50±18.42 118.90±21.16 120.76±18.32 119.02±20.98 DBP/mmHg 69.58±11.12 69.36±11.64 69.82±10.96 69.94±11.37 FBG/(mmol/L) 5.96±1.82 6.02±1.78 5.85±1.79 6.01±1.79 HbA1c/% 5.96±1.08 6.03±1.04 5.94±1.06 6.02±1.06 TG/(mmol/L) 1.25±0.81 1.26±0.59 1.22±0.78 0.54±0.28*# TC/(mmol/L) 5.05±1.22 4.98±1.16 4.97±1.30 4.86±1.30 CK/(U/L) 110.62±29.10 111.70±28.23 108.19±25.70 110.27±25.48 HDL/(mmol/L) 1.49±0.33 1.45±0.38 1.42±0.25 1.71±0.78*# LDL/(mmol/L) 2.76±1.05 2.69±1.08 2.78±1.06 1.41±0.93*# ALT: 丙氨酸氨基转移酶; SCr: 血肌酐; SBP: 收缩压; DBP: 舒张压; FBG: 空腹血糖; HbA1c: 糖化血红蛋白;
TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; CK: 肌酸激酶; HDL: 高密度脂蛋白; LDL: 低密度脂蛋白。
与治疗前比较, *P＜0.05; 与对照组比较, #P＜0.05。2.2 治疗前后TCSS评分和神经传导速度指标比较
治疗后, 2组TCSS评分均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05); 治疗后, 2组正中神经、腓总神经的MCV和腓肠神经、正中神经、腓总神经的SCV均高于治疗前，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 2。
表 2 2组患者治疗前后TCSS评分和神经传导速度比较(x±s)组别 时点 TCSS评分/分 SCV/(m/s) MCV/(m/s) 正中神经 腓总神经 腓肠神经 正中神经 腓总神经 对照组(n=70) 治疗前 11.38±1.56 46.23±1.92 35.42±2.51 37.83±6.32 49.52±6.85 37.59±4.45 治疗后 7.55±1.13* 50.32±1.75* 42.26±1.64* 42.13±6.86* 52.83±5.76* 42.33±3.15* 治疗组(n=55) 治疗前 11.70±1.68 46.30±1.83 36.68±2.43 37.85±5.47 48.96±6.90 37.90±4.18 治疗后 3.90±1.21*# 55.28±1.95*# 44.01±2.09*# 45.78±5.83*# 55.48±6.89*# 48.82±3.89*# TCSS: 多伦多临床评估系统; SCV: 感觉传导速度; MCV: 运动传导速度。与治疗前比较, *P＜0.05; 与对照组比较, #P＜0.05。 2.3 不良反应发生情况
12周治疗过程中，对照组发生不良反应1例(乏力)，治疗组发生不良反应2例(轻微肌痛1例，皮疹1例), 3例均为轻度不良反应，未停药即逐渐缓解。所有患者未观察到严重不良事件，肝肾功能和肌酶水平均未见异常。
3. 讨论
DPN的发病机制目前尚未完全明确，可能与高血糖激活多元醇通路、氧化应激、微血管障碍导致神经缺血及自身免疫等因素有关[9]。血糖异常升高可激活多元醇通路，使体内的醛糖还原酶活性和水平升高，葡萄糖被醛糖还原酶催化生成大量山梨醇和果糖，积聚于神经细胞内引起水肿等，导致外周神经出现轴突变性和脱髓鞘病变。血糖异常升高还会降低一氧化氮合酶活性，减少具有血管扩张作用的一氧化氮产生，导致神经细胞缺血损害。依帕司他是糖还原酶抑制剂，可抑制其限速酶之一的醛糖还原酶，阻断葡萄糖向山梨醇转化，减少山梨醇和果糖在周围神经组织蓄积，有助于逆转异常的神经组织结构和功能，改善感觉和运动神经功能，还可能抑制蛋白激酶C信号通路，增加神经血管内皮细胞的一氧化氮含量，抑制血糖升高介导的内皮细胞黏附因子及内皮黏附因子的表达，有效改善DPN[10-11]。本研究显示，对照组患者使用神经病变基础治疗药物依帕司他治疗后, TCSS评分较治疗前显著下降，正中神经、腓总神经的MCV和腓肠神经、正中神经、腓总神经的SCV较治疗前显著上升，而加用血脂康治疗的治疗组患者各指标改善情况更显著。
研究[12]表明，他汀类或贝特类等调脂药不仅能改善患者血脂水平，还能使患者发生神经病变的风险降低35%~48%。这种作用可能与他汀类药物调脂以外的多种功效相关，但机制尚未完全明确[13]。研究[14-15]发现，他汀类药物不仅能调节血脂，还具有减轻炎性反应、抗氧化应激、拮抗机体细胞凋亡、保护血管内皮细胞及改善血流等作用。血脂康胶囊由特制红曲经发酵精制而成，含有少量洛伐他汀、多种天然复合他汀、异黄酮及甾醇等成分，还含有脂肪酸、氨基酸及微量元素等，目前人们已逐渐关注其调血脂以外的作用，如抗血栓形成、调节机体免疫状态、抗氧化应激、抗炎性反应、舒张血管功能等[16-17]。本研究结果显示，治疗组治疗后TG、LDL水平显著低于治疗前和对照组，HDL水平则显著高于治疗前和对照组，表明血脂康胶囊可显著改善患者的血脂水平。程茅薇等[18]研究发现，血脂康能降低糖尿病小鼠血脂和血糖水平，也能改善神经传导速度，减少氧化应激，对DPN具有保护作用，且不依赖于血糖控制、血脂达标等效应。本研究发现，治疗组治疗后TCSS评分显著低于治疗前和对照组，正中神经、腓总神经的MCV和腓肠神经、正中神经、腓总神经的SCV显著高于治疗前和对照组，提示血脂康胶囊有利于改善周围神经传导速度和缓解周围神经病变病情。
综上所述，血脂康胶囊在调节血脂的同时能改善周围神经传导速度，减轻DPN临床症状，且不良反应少，可与依帕司他联合用于2型糖尿病患者DPN的治疗。
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图 2 研究流程图
SRLI: 脓毒症相关性肝损伤; ICU: 重症监护室; CART: 分类与回归树模型; RF: 随机森林模型; SVM: 支持向量机模型; K-NN: K-近邻模型; NBM: 朴素贝叶斯模型; XGBoost: 极端梯度提升模型; GBDT: 梯度提升树模型。
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图 4 8种机器学习模型的ROC曲线
RF: 随机森林模型; GBDT: 梯度提升树模型; SVM: 支持向量机模型; NBM: 朴素贝叶斯模型; CART: 分类与回归树模型; XGBoost: 极端梯度提升模型; K-NN: K-近邻模型。
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图 5 机器学习模型预测SRLI的DCA曲线
RF: 随机森林模型; GBDT: 梯度提升树模型; SVM: 支持向量机模型; NBM: 朴素贝叶斯模型; CART: 分类与回归树模型; XGBoost: 极端梯度提升模型; K-NN: K-近邻模型。
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图 6 随机森林模型预测SRLI前12项特征的重要性得分
Change_TBIL: 入ICU 24 h内总胆红素改变值; Change_AST: 入ICU 24 h内谷草转氨酶改变值; Change_ALT: 入ICU 24 h内谷丙转氨酶改变值; TBIL_ad: 入ICU时胆红素值; PLT: 血小板; ALT_ad: 入ICU时谷丙转氨酶; SAPS-Ⅲ: 简化急性; 生理功能评分AST_ad: 入ICU时谷草转氨酶; Ventil: 机械通气; Vaso-time: 血管活性药物使用时间; pH: 酸碱度; Albumin: 白蛋白。
表 1 SRLI组与非SRLI组基线资料比较[n(%)][M(QL, QU)]
因素 非SRLI组(n=6 559) SRLI组(n=2 080) t/χ2/Z P 男性 3 600(54.89) 1 254(60.29) 19.00 < 0.001 年龄/岁 70.27(58.04, 81.27) 65.83(52.88, 77.14) 46.68 < 0.001 BMI/(kg/m2) 26.87(23.30, 31.87) 27.57(23.95, 32.41) 52.82 < 0.001 GCS评分/分 14.00(9.00, 15.00) 13.00(7.00, 15.00) 48.70 < 0.001 MBP/mmHg 58.00(51.00, 64.00) 56.00(47.00, 63.00) 48.14 < 0.001 心率/(次/min) 105.00(91.00, 120.00) 112.00(97.00, 128.00) 55.82 < 0.001 呼吸频率/(次/min) 28.00(24.00, 32.50) 29.00(25.00, 34.00) 54.03 < 0.001 体温/℃ 36.44(36.11, 36.72) 36.40(35.72, 36.72) 48.31 < 0.001 SpO2/% 92.00(90.00, 95.00) 92.00(88.00, 94.00) 48.71 < 0.001 SOFA/分 3.00(2.00, 4.00) 4.00(2.00, 6.00) 59.02 < 0.001 SAPS-Ⅲ/分 51.00(38.00, 67.00) 67.00(48.00, 91.00) 60.77 < 0.001 因素 分类 非SRLI组(n=6 559) SRLI组(n=2 080) t/χ2/Z P 24 h液体量/mL 1 820.41(927.39, 3 009.11) 2 777.71(1 452.49, 4 445.51) 59.17 < 0.001 机械通气 3 215(49.02) 1 422(68.37) 237.00 < 0.001 VDI/(μg/min) 0(0, 0.10) 0.10(0, 0.50) 59.22 < 0.001 休克 1 390(21.19) 965(46.39) 505.00 < 0.001 CHF 2 101(32.03) 748(35.96) 11.00 0.001 COPD 1 776(27.08) 491(23.60) 9.70 0.002 CRD 1 654(25.22) 423(20.34) 20.00 < 0.001 肿瘤 978(14.91) 329(15.82) 0.94 0.332 糖尿病 2 105(32.09) 546(26.25) 25.00 < 0.001 Charlson共病指数 5.00(3.00, 8.00) 6.00(4.00, 8.00) 48.53 < 0.001 感染源 肺部 1 403(21.39) 454(21.83) 12.00 0.014 腹腔 373(5.69) 110(5.29) 泌尿系 1 001(15.26) 256(12.31) 皮肤软组织 59(0.90) 21(1.01) 其他 3 723(56.76) 1 239(59.57) 实验室检查 乳酸/(mmol/L) 1.70(1.20, 2.80) 3.05(1.70, 5.93) 62.28 < 0.001 pH 7.35(7.28, 7.41) 7.28(7.18, 7.37) 42.29 < 0.001 pa(O2)/mmHg 80.00(63.00, 109.00) 75.00(60.00, 98.00) 48.00 < 0.001 pa(CO2)/mmHg 43.00(37.00, 50.00) 45.00(38.00, 54.00) 53.58 < 0.001 HCT/% 30.40(25.90, 34.90) 29.40(24.30, 34.73) 48.78 < 0.001 血红蛋白/(g/dL) 10.00(8.50, 11.55) 9.70(8.00, 11.50) 49.24 < 0.001 血小板/(×109/L) 181.00(129.00, 249.00) 141.00(87.00, 203.00) 43.10 < 0.001 白细胞/(×109/L) 13.60(9.70, 18.70) 15.80(10.60, 21.40) 54.75 < 0.001 白蛋白/(g/L) 3.20(2.70, 3.60) 3.00(2.50, 3.50) 45.77 < 0.001 尿素氮/(mmol/L) 25.00(16.00, 41.00) 29.00(18.00, 46.25) 54.24 < 0.001 肌酐/(mg/dL) 1.20(0.90, 1.90) 1.50(1.00, 2.40) 56.20 < 0.001 PT/s 14.20(12.70, 16.60) 15.80(13.60, 20.73) 58.45 < 0.001 APTT/s 31.80(27.70, 41.60) 37.20(30.30, 65.13) 58.35 < 0.001 ALT-ad/(U/L) 21.00(14.00, 34.00) 70.00(28.00, 190.25) 68.57 < 0.001 AST-ad/(U/L) 29.00(20.00, 45.00) 130.00(45.00, 301.00) 70.48 < 0.001 TBIL-ad/(mg/dL) 0.50(0.30, 0.80) 0.90(0.50, 1.90) 63.39 < 0.001 SRLI: 脓毒症相关肝损伤; BMI: 体质量指数; GCS: 格拉斯哥昏迷评分; MBP: 平均动脉压; SpO2: 血氧饱和度; SOFA: 序贯器官衰竭评分; SAPS-Ⅲ: 简化急性生理功能评分; VDI: 血管活性药物强度; CHF: 慢性心功能不全; COPD: 慢性阻塞性肺疾病; CRD: 慢性肾功能不全; pH: 酸碱度; pa(O2): 动脉血氧分压; pa(CO2): 动脉血二氧化碳分压; HCT: 红细胞压积; PT: 凝血酶原时间; APTT: 活化部分凝血活酶时间; ALT-ad: 入ICU时谷丙转氨酶; AST-ad: 入ICU时谷草转氨酶; TBIL-ad: 入ICU时总胆红素。1 mmHg=0.133 kPa。 
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表 2 SRLI组与非SRLI组患者预后比较[n(%)][M(QL, QU)]
预后指标 非SRLI组(n=6 559) SRLI组(n=2 080) t/χ2/Z P 急性肾损伤 4 585(69.90) 1 726(82.98) 137.00 < 0.001 机械通气时间/d 0(0, 1.50) 1.20(0, 4.04) 58.99 < 0.001 血管活性药物使用时间/h 0(0, 12.92) 7.52(0, 49.67) 58.66 < 0.001 住院时间/d 7.80(4.78, 13.54) 10.10(5.17, 19.07) 55.13 < 0.001 入住ICU时间/d 2.97(1.71, 5.86) 4.33(2.16, 9.57) 56.89 < 0.001 28 d死亡 1 316(20.06) 681(32.74) 142.00 < 0.001 住院死亡 1 003(15.29) 651(31.30) 260.00 < 0.001
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表 3 机器学习模型预测效能
模型 AUC 准确度 精确度 召回率 F1得分 RF 0.866 0.842 0.950 0.388 0.551 GBDT 0.862 0.843 0.816 0.483 0.607 Logistics 0.859 0.855 0.852 0.510 0.638 SVM 0.837 0.830 0.776 0.449 0.569 NBM 0.830 0.809 0.973 0.245 0.391 CART 0.771 0.814 0.694 0.463 0.555 XGBoost 0.764 0.809 0.688 0.435 0.533 K-NN 0.722 0.772 0.610 0.245 0.350 RF: 随机森林模型; GBDT: 梯度提升树模型; SVM: 支持向量机模型; NBM: 朴素贝叶斯模型; CART: 分类与回归树模型; XGBoost: 极端梯度提升模型; K-NN: K-近邻模型。
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