Research trend and hotspots in cardiovascular immune-related adverse events induced by immune checkpoint inhibitor therapy: a CiteSpace based visual analysis
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摘要:目的
对全球范围内免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗癌症所致心血管免疫相关不良反应(irAEs)领域的文献进行文献计量学分析和可视化分析, 探讨其研究现状、热点及未来趋势。
方法选用Web of Science Core Collection(WOSCC)为检索平台，检索相关文献并进行筛选，采用CiteSpace软件对国家、机构、作者和关键词等进行可视化分析。
结果检索得到1 350篇文献，发文量呈逐年上升趋势。在国家、机构、作者的发文量分析中，美国均占据主要地位，欧洲国家及机构合作较为密切。关键词分析和被引文献分析展示了该领域的热点演变: 由初始的机制研究到单克隆药物使用，再到其安全性问题。目前, ICIs单克隆抗体联合治疗恶性肿瘤及心血管irAEs, 特别是引起致命性的心肌炎，已逐渐成为热点。
结论ICIs的单克隆抗体药物治疗以及ICIs引起心血管irAEs等逐渐成为研究热点，特别是药物的联合治疗及致命性心肌炎方面的研究，或可成为未来研究的方向。
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关键词:
- 免疫检查点抑制剂 /
- 心血管免疫相关不良反应 /
- CiteSpace软件 /
- 可视化分析 /
- 心肌炎 /
- 恶性肿瘤 /
- 单克隆抗体 /
- 文献计量学
Abstract:ObjectiveTo conduct a bibliometric and visual analysis of global literature on cardiovascular immune-related adverse events (irAEs) induced by immune checkpoint inhibitors (ICIs) in cancer treatment, and to explore the research status, hotspots, and future trends in this field.
MethodsThe Web of Science Core Collection (WOSCC) database was utilized to retrieve and screen relevant literature. CiteSpace software was employed for visual analysis of countries, institutions, authors, and keywords.
ResultsA total of 1, 350 articles were retrieved, with an annual increase in publication volume. The United States dominated in terms of national, institutional, and author contributions, while European countries and institutions demonstrated close collaborative networks. Keyword analysis and cited reference mapping revealed an evolution of research hotspots: from initial mechanistic investigations to monoclonal antibody applications, and subsequently to safety concerns. Current lresearch focuses on ICI monoconal antibody combination therapy for malignancies and cardiovascular irAEs, particularly fatal myocarditis, which has emerged as a prominent topic.
ConclusionICIs monoclonal antibody therapies and their associated cardiovascular irAEs, especially combination therapies and life-threatening myocarditis, represent key research frontiers. Investigations into drug combination strategies and fatal myocarditis may guide future research directions.
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2022年对全球185个国家36种癌症的统计结果表明，每年新增近2 000万例新发癌症病例，并有970万例死于癌症[1]。目前，免疫疗法与手术、放疗和化疗成为恶性肿瘤治疗的重要手段[2]。人体免疫系统可有效杀灭肿瘤细胞，免疫检查点是T细胞表面负责防止免疫系统反应过度的免疫刹车蛋白质小分子，如程序性死亡蛋白1(PD-1) 和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)。肿瘤细胞可通过抑制免疫检查点来逃避T细胞抗肿瘤免疫反应，而免疫检查点抑制剂(ICIs)则是通过靶向CTLA-4、PD-1和PD-L1等免疫检查点相关分子阻止受体和配体结合，从而使T细胞能够识别和增强抗肿瘤免疫反应[3]。CTLA-4是1996年被发现的首个免疫检查点[4], 而CTLA-4抗体可用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤[5-8]。
相较于其他肿瘤治疗手段, ICIs显著提高了临床疗效，延长了癌症患者的总生存时间[9], 但可能诱发免疫相关不良反应(irAEs)[7, 10]。多项临床研究[11-14]报道了ICI可引发心肌炎。因此, ICIs虽然已经成为恶性肿瘤治疗的有效手段，但其引起的心血管irAEs不容忽视。目前，针对该领域的总结性文献仅限于普通综述或Meta分析[15-16], 缺乏以图文结合的方式从多维度进行文献计量学研究。CiteSpace是陈超美教授于2004年开发的一款应用广泛的可视化分析软件，可以帮助研究人员识别并捕捉各自领域的变化趋势和热点[17]。本研究采用CiteSpace 6.2. R7应用程序对2008—2024年该领域相关文献进行汇总，并绘制知识图谱以分析ICIs治疗引起心血管irAEs的热点及趋势，为该领域的研究提供参考。
1. 材料与方法
1.1 数据来源
考虑到Web of Science是文献计量学分析中使用最广泛的多学科数据库，本研究选择在Web of Science Core Collection (WOSCC)中检索文献。ICIs及心血管irAEs方面的文献在1995年开始出现，但主要Ⅰ期临床前研究从2008年开始[18]。此外, VigiBase[一个来自130多个国家的世界卫生组织的个案安全报告全球数据库(ICSRs)]收集报告的ICIs相关药物不良反应是从2008年开始的[19]。因此，本研究选择对2008年1月1日—2024年7月31日的文献进行CiteSpace可视化分析。
1.2 检索参数
本研究在WOSCC高级搜索中使用的检索式为“TS=(immune checkpoint inhibitors) OR TS=(immune checkpoint inhibitor) OR TS=(immune checkpoint inhibition) OR TS=(immune checkpoint blockade) OR TS=(PD-1) OR TS=(PD 1) OR TS=(programmed death 1) OR TS=(PD L1) OR TS=(PD-L1) OR TS=(programmed cell death-ligand 1) OR TS=(programmed cell death ligand 1) OR TS=(CTLA-4) OR TS=(cytotoxic T lymphocyte antigen 4) OR TS=(ICIs)”AND “TS= (cardiotoxicity) OR TS=(myocardial toxicity) OR TS=(myocarditis) OR TS=(myocardial injury) OR TS=(myocardial damage) OR TS=(cardiomyopathy) OR TS=(pericardial diseases) OR TS=(arrhythmias) OR TS=(cardiac fibrosis) OR TS=(myocardial infarction) OR TS=(vasculitis) OR TS=(heart failure) OR TS=(cardiac arrest) OR TS=(cardiac dysfunction) OR TS=(left ventricular dysfunction) OR TS=(cardiovascular irAEs) OR TS=(cardiovascular toxicity) OR TS=(cardiac irAEs) OR TS=(cardiovascular adverse events) OR TS=(cardiac adverse events) OR TS=(cardiac valve disorders) OR TS=(cardiac death) OR TS= (Takotsubo syndrome) OR TS=(acute coronary syndromes)”。在检索词选择方面，本研究综合大量病例报道总结出ICIs心血管irAEs的多种临床表现，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病、心脏纤维化、心肌梗死、心力衰竭、心室功能障碍、Takotsubo综合征和心脏骤停等[11-12, 20-24], 为了尽可能保证检索的准确性和完整性，本研究在检索式中纳入了这些检索词。检索后只保留“Article” “Review Article” “Proceeding Paper”文献类型。文献检索流程见图 1。
2. 结果
2.1 年发文量和被引频次分析
通过检索并筛选WOSCC数据库共获得1 350篇文献，年发文量和被引频次呈逐年增高趋势，且2022年该领域的文献数量高达292篇, 2023年被引频次达到最高峰，表明ICIs治疗引起心血管irAEs受到学术界的重视。发文量趋势可以分为2个阶段: ① 2008—2015年，发文量处于平稳增长阶段，每年发表文献数量20篇以下; ② 2016—2024年，发文量处于快速增长期。见图 2。
2.2 国家/地区、机构合作网络分析
自2008年以来，共有66个国家/地区发表相关文章。根据每个国家/地区的总发文量、被引频次[总被引次数，不含自引次数和平均每篇文章的引用数(ACI)]和H指数(一个混合量化指标，可用于评估研究人员的学术产出数量与学术产出水平)等，列出了ICIs与心血管IRAEs领域产出和影响力排名前10位的国家。美国以522篇文献和28 213次被引排名第1位，其次是中国(311篇文献和3 485次被引)，再者依次为日本(137篇)、德国(118篇)、意大利(115篇)，见图 3、表 1。美国在发文量、被引指数、H指数方面均居榜首，说明其在该研究领域处于领先地位; 加拿大ACI最高，说明来自加拿大的文献更受科研人员欢迎。从国家/地区合作网络分析的合作度和中心度可以看出，中国与美国虽然在发文量上占据优势，但合作度和中心度相比欧洲国家偏低。英国、德国、法国、西班牙等欧洲国家之间合作紧密且中心度更高，这说明中国和美国的研究更多是在国内完成的。
表 1 2008—2024年ICIs与心血管irAEs领域最具生产力和影响力的前10位国家排名 国家 发文量/篇 被引频次/次 不含自引的被引频次/次 ACI/次 H指数 中心性 合作度 1 美国 522 28 213 25 295 54.05 75 0.06 2 2 中国 311 3 485 3 146 11.73 30 0.06 2 3 日本 137 5 637 5 533 41.15 29 0 1 4 德国 118 9 036 8 750 76.58 38 0.55 3 5 意大利 115 6 631 6 440 57.66 35 0.05 4 6 法国 110 8 915 8 659 81.05 37 0.50 6 7 英国 87 10 054 9 917 115.56 33 0.11 6 8 加拿大 54 6 666 6 600 123.44 25 0 2 9 西班牙 53 4 234 4 207 79.89 21 0.51 8 10 荷兰 43 2 079 2 048 48.35 21 0.41 2 ACI: 平均每篇文章的引用数。 机构合作网络分析显示，发文量最高的机构是哈佛大学(90篇，加上哈佛医学院，发文量为140篇)，其后依次是德克萨斯大学系统(81篇)、巴黎公立医院集团(APHP)67篇，见图 4、表 2。机构合作网络分析结果显示机构之间的合作具有明显的区域性，发文量及合作以欧美发达国家居多，其中美国仍占据主体研究地位，例如美国的哈佛大学(加上哈佛医学院)的发文量、被引次数、ACI、H指数都处于前列，美国的德克萨斯大学系统、UTMD安德森癌症中心、加州大学系统、范德比尔特大学均排名前10位。法国有4所机构进入前10位，说明其在该领域也具有重要贡献。另外，范德比尔特大学的ACI最高(172.45次)，哈佛大学的H指数最高(39), 说明这2家机构发表的文献最受研究者欢迎，也最具影响力。
表 2 2008—2024年ICIs与心血管irAEs领域最具生产力和影响力的前10位机构排名 机构 发文量/篇 被引频次/次 不含自引的被引频次/次 ACI/次 H指数 合作度 中心性 1 哈佛大学 90 12 824 12 455 142.49 39 2 0 2 德克萨斯大学系统 81 6 165 6 008 76.11 27 2 0 3 巴黎公立医院集团(APHP) 67 5 698 5 537 85.04 31 5 0.04 4 UTMD安德森癌症中心 64 5 590 5 472 87.34 24 15 0.10 5 法国国家健康与医学研究院(INSERM) 63 4 969 4 853 78.87 28 9 0.01 6 加州大学系统 54 2 365 2 280 43.80 24 2 0.01 7 范德比尔特大学 51 8 795 8 589 172.45 31 11 0.14 8 哈佛医学院 50 4 703 4 599 94.06 23 14 0.06 9 索邦大学 45 4 472 4 354 99.38 24 7 0.03 10 巴黎西岱大学 41 2 173 2 147 53.00 20 3 0.01 ACI: 平均每篇文章的引用数。 2.3 作者和被引作者分析
发文量最多的作者是MOSLEHI J J (24篇)，其后依次是JOHNSON D B、EDERHY S、NEILAN T G、LYON A R。排在前5位的作者中有4位来自美国, 1位来自法国，且H指数大多≥15, 说明美国研究者在该领域的研究更为深入。作者合作网络图中的点表示作者，节点大小代表作者的发文量，线表示作者之间的协作; MOSLEHI J J教授、EDERHY S教授和JOHNSON D B教授为核心的团队，在该领域中开展了许多合作研究，同时也是该领域发文量前3位的作者。JOHNSON D B是最常被引用(632次)的作者，说明其研究具有重大影响力，其后是SALEM J E(406次)和BRAHMER J R(387次)。见图 5、表 3。
表 3 2008—2024年ICIs与心血管irAEs领域前10位的作者和被引作者排名 作者 发文量/篇 国家 机构 H指数 被引作者 被引量/次 1 MOSLEHI J J 24 美国 加州大学系统 24 JOHNSON D B 632 2 JOHNSON D B 22 美国 范德比尔特大学 20 SALEM J E 406 3 EDERHY S 19 法国 索邦大学 10 BRAHMER J R 387 4 NEILAN T G 18 美国 中国科学院 15 MAHMOOD S S 348 5 LYON A R 18 美国 盖伊和圣托马斯医院系统 16 WANG D Y 319 6 SALEM J E 16 法国 范德比尔特大学 15 MXOSLEHJ J J 313 7 RASSAF T 12 德国 纪念斯隆凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院 8 POSTOW M A 272 8 MOSLEHI J 12 美国 加州大学系统 12 NISHIMURA H 256 9 THUNY F 11 法国 艾克斯-马赛大学 11 LYON A R 237 10 GANATRA S 10 美国 莱希医院及医疗中心 11 ESCUDIER M 221 2.4 期刊分析
2008—2024年，发表在Frontiers in Immunology上的有关该领域的文献最多(51篇)，说明该期刊在该领域中有很高的权威性。在排名前10名的期刊中，有6本期刊位于期刊引证报告(JCR)的Q1类，涉及免疫学、心血管学、肿瘤学、药理学等学科研究。其中, Lancet Oncology的影响因子(IF)最高，为41.6, 见表 4。
表 4 2008—2024年ICIs与心血管irAEs领域发文量前10名的期刊排名 期刊 发文量/篇 IF(2023) JCR分区 1 Frontiers in Immunology 51 5.7 Q1 2 Frontiers in Cardiovascular Medicine 45 2.8 Q2 3 Journal for Immunotherapy of Cancer 35 10.3 Q1 4 Frontiers in Oncology 31 3.5 Q2 5 Cancers 26 4.5 Q2 6 Cureus Journal of Medical Science 24 1.0 Q3 7 Lancet Oncology 21 41.6 Q1 8 Frontiers in Pharmacology 18 4.4 Q1 9 International Journal of Molecular Sciences 18 4.9 Q1 10 Journal of Clinical Medicine 18 3.0 Q1 IF: 影响因子; JCR: 期刊引证报告。 2.5 被引文献分析
共被引参考文献分析揭示了研究领域的知识结构，代表了研究热点和前沿。排名前10位的共被引文献的被引次数均超过150次，其中MAHMOOD S S于2018年发表的“Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors”被引用300次，是被引用次数最高的文献; SALEM J E发表的“Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: an observational, retrospective, pharmacovigilance study”和JOHNSON D B发表的“Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade”均被引297次，排名并列第2位。巧合的是，被引前5位的文献中，有3篇文献都是基于临床案例分析ICIs治疗引发心肌炎的机制，认为心肌炎是一种罕见但很可能致命的irAEs[11-12]。JOHNSON D B不仅在发文作者和被引作者中名列前茅，还参与排名第2、3、5、6位被引文献的研究，说明其在该领域具有巨大贡献。见图 6、表 5。
表 5 ICIs与心血管irAEs相关研究排名前10位的共被引文献排名 标题 类型 作者 年份 总被引量/次 中心性 1 Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors Article MAHMOOD S S 2018 300 0.50 2 Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: an observational, retrospective, pharmacovigilance study Article SALEM J E 2018 297 0.62 3 Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade Article JOHNSON D B 2016 297 0.81 4 Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Article BRAHMER J R 2018 264 0.17 5 Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis Article MOSLEHI J J 2018 250 0.03 6 Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis Article WANG D Y 2018 227 0.24 7 Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade Article POSTOW M A 2018 177 0 8 Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity Article LYON A R 2018 170 0.02 9 Clinical features, management, and outcomes of immune checkpoint inhibitor-related cardiotoxicity Article ESCUDIER M 2017 163 0.37 10 Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors Article HU J R 2019 158 0.07 2.6 关键词分析
2.6.1 关键词共现分析
在CiteSpace软件中，除频次外，一般认为中心度高(≥0.01)的关键词可在一定程度上代表该领域的研究热点。本研究从频次结合中心度来看，“immune checkpoint inhibitors”“nivolumab”“management”“adverse events”“myocarditis”“ipilimumab”是整体频次排在前8位且中心度≥0.01的关键词，其中“nivolumab”“ipilimumab”(均为临床常用的ICIs药物)和“myocarditis”是中心度排名前列的关键词，而ICIs的单克隆抗体及心肌炎是近年来研究的热点。见图 7、表 6。
表 6 2008—2024年ICIs与心血管irAEs领域关键词频次排名排名 关键词 中心度 年份 频次/次 1 immune checkpoint inhibitors 0.02 2018 352 2 nivolumab 0.26 2016 192 3 management 0.02 2018 173 4 dilated cardiomyopathy 0.07 2008 158 5 adverse events 0.02 2017 159 6 myocarditis 0.15 2015 157 7 immune checkpoint inhibitor 0.02 2018 152 8 ipilimumab 0.20 2016 146 9 cancer 0 2009 135 10 therapy 0 2017 130 2.6.2 排名前25位的关键词突现分析
关键词突现是指在某段时期内该领域突然增加的关键词。本研究关键词突现分析可分为3个阶段: ①早期(2008—2012年)，主要关键词为“dilated cardiomyopathy(突现强度23.39)”“expression(10.73)”“systemic lupus erythematosus(4.59)”“b7 family(4.93)”“pathway(5.05)”，探索重点是ICIs治疗的机制及相关通路，同时发现CTLA-4缺陷可引起扩张性心肌病及自身免疫性疾病。②中期(2012—2018年), 主要关键词为“advanced melanoma(6.90)”“CTLA-4(4.43)”“ipilimumab(10.97)”“immune checkpoint blockade(6.45)”“cancer immunotherapy(6.16)”, 探索重点是ICIs的CTLA-4抗体(ipilimumab)用于临床肿瘤性疾病的免疫疗法。③后期(2020年至今), “combined nivolumab(4.29)”“immune(3.90)”“European society(4.85)”“immune checkpoint inhibitors(4.08)”最受关注，表明这些主题在近期的研究热度有显著增长，见图 8。
2.6.3 关键词聚类分析
通过LSI算法共得到10个聚类。在聚类中，一般认为聚类模块值(Q值)>0.3意味着得到的聚类结构显著; 聚类平均轮廓值(S值)>0.5的聚类为合理, >0.7则表示聚类令人信服。本研究的聚类中, Q值为0.781 5, 表明ICIs与心血管irAEs中的关键词聚类结果是显著的、有明确定义的; S值为0.912 8, 认为聚类结果是令人信服的。最突出的集群是#0 immune checkpoint inhibitors, 该聚类的S值为0.917, 见图 9。
关键词的时间线视图可以清晰地观察每个聚类的时间跨度和聚类的发展趋势，从而反映各个研究热点的发展趋势。“dilated cardiomyopathy”出现于2008年，并在随后的较长时间内都是研究者关注的重点。2015年，“myocarditis”首次出现，并一直延续至2024年，仍是目前的热点。2015—2020年，出现“nivolumab”“ipilimumab”“fulminant myocarditis” “management”“immune checkpoint inhibitor”“immune-related adverse events”等关键词，提示研究者在开展单克隆药物免疫治疗的同时，也开始关注免疫治疗安全性及合理用药问题，逐渐投入ICIs心脏相关免疫不良反应的研究，见图 10。
3. 讨论
在癌症治疗方面, ICIs疗效已在临床中得到广泛证实，但ICIs在治疗恶性肿瘤时，单药治疗或联合治疗均可导致irAEs, 这些不良反应可发生在任何器官或系统[25]。此外，接受抗CTLA-4药物治疗患者发生irAEs的概率高于接受抗PD-1或PD-L1抗体治疗患者。联合治疗可以进一步激活T细胞功能，产生协同抗肿瘤作用[13], 发挥更好的治疗效果，如在治疗晚期黑色素瘤时，联合使用抗CTLA-4和抗PD-1检查点抑制剂，患者5年总生存率在所有疗法中最高，并且对黑色素瘤脑转移具有很高的活性[7]。研究[26]发现纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显著改善了未接受治疗的晚期黑色素瘤患者的客观缓解率和无进展生存期，并且具有可控的安全性。研究[27]表明放射治疗可以逆转因肝细胞癌的免疫抑制作用而降低的ICIs疗效，还可以克服ICIs的局限性，因为其可以重塑肝脏免疫微环境。此外, ICIs能够克服放射疗法诱导的抑制信号，有效恢复抗肿瘤活性。
然而，联合治疗也会增加irAEs的发生率，加重严重程度。如何减轻ICIs引起的irAEs仍是目前较为棘手、需要解决的问题。在诸多的irAEs中，大部分患者的症状并不严重且是可逆的[28], 停药或使用糖皮质激素后很快消退[19]。心血管相关不良反应则是例外，既往研究低估了其严重性。近年来, ICIs相关心血管不良反应的报道迅猛增长，特别是心肌炎方面[11-13, 29]。2008—2018年VigiBase中报告的122例病例中, 2013—2016年仅报告了15例，但2017—2018年报告了107例; 同时，约53%的患者在接受ICIs联合治疗后4周内出现心脏毒性，其中心肌炎是最常见的不良反应，通常发生在首次输注ICIs后, 50%的心肌炎患者预后不良且后果严重[19, 30-31]。ICIs所致心肌炎的临床表现较为广泛，如重症肌无力样症状、心力衰竭、肌炎、心律失常、心包疾病和肺炎[32-33], 导致临床早期诊断较为困难，且无症状到暴发性心肌炎进展迅速，并具有较高的致命性。在VigiBase中曾报道的122例心肌炎中有102例(83.6%)列为重度，有61例(50.0%)死亡[19]。因此，在保证ICIs对肿瘤治疗效果的同时减轻心血管毒性，特别是降低心肌炎发生的概率，是研究人员重点关注的问题，也是未来深入研究的方向。由于抗体的半衰期较长，很难在不影响肿瘤疗效的同时通过调整药物剂量来避免irAEs。
临床上常用糖皮质激素治疗ICIs相关免疫不良反应，可以有效改善心肌毒性的预后。肿瘤免疫治疗相关指南[27]建议确诊ICIs心肌炎后应立即停用ICIs，同时给予1~2 mg/kg的糖皮质激素治疗。如果出现严重的心脏不良反应如暴发性心肌炎等，要永久停用ICIs[10]。若激素对患者无明显疗效，应尽快加量至1 g/d并加用其他免疫抑制剂治疗，若发生暴发性心肌炎此类严重不良反应，往往是致命的[34]。由于irAEs与ICIs抗肿瘤的机制相似，这些药物在减轻心血管不良反应的同时也可能会减弱ICIs的抗癌效果。本研究结果显示，研究热点主要涉及2个方面: ① ICIs随着免疫治疗在癌症治疗中得到广泛应用，研究热点也从初步的免疫疗法的机制、临床前研究逐渐转向单克隆抗体药物的临床使用，再到目前的联合用药。②随着ICIs的广泛使用，研究者发现并关注其带来的心血管irAEs, 特别是心肌炎逐渐受到重视。
本研究也存在一些局限性: 首先，本研究的数据获取基于WOSCC检索，尽管WOS核心数据库是已知的一个相对可靠的数据库，其中包括12 000多本最具影响力和质量的科学期刊，但仍可能存在部分文献不在收录范围内而被遗漏的情况; 其次，可能存在个别检索同义词忽略造成检索范围不够齐全，导致部分文章信息缺失; 最后，可能小部分心血管irAEs是由肿瘤本身引起的并发症，并非由ICIs治疗引起，这可能导致部分病例报道出现过度阐述。
综上所述，该领域的发文量逐年增多，有快速增长趋势; 美国及其机构的发文量均占据该领域主体地位，发文作者及被引作者大部分也来自美国，说明美国在该领域的研究具有巨大影响力; 合作关系以欧洲国家及机构为多，美国在国家合作性和中心性方面相对欧洲国家较低; 欧洲国家在该领域中具有巨大影响力; 关键词突现表明研究重点逐渐变为ICIs的单克隆抗体治疗，其引发的心血管irAEs(特别是心肌炎)愈发受到研究者的关注，也逐渐成为未来的研究热点。
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表 1 2008—2024年ICIs与心血管irAEs领域最具生产力和影响力的前10位国家
排名 国家 发文量/篇 被引频次/次 不含自引的被引频次/次 ACI/次 H指数 中心性 合作度 1 美国 522 28 213 25 295 54.05 75 0.06 2 2 中国 311 3 485 3 146 11.73 30 0.06 2 3 日本 137 5 637 5 533 41.15 29 0 1 4 德国 118 9 036 8 750 76.58 38 0.55 3 5 意大利 115 6 631 6 440 57.66 35 0.05 4 6 法国 110 8 915 8 659 81.05 37 0.50 6 7 英国 87 10 054 9 917 115.56 33 0.11 6 8 加拿大 54 6 666 6 600 123.44 25 0 2 9 西班牙 53 4 234 4 207 79.89 21 0.51 8 10 荷兰 43 2 079 2 048 48.35 21 0.41 2 ACI: 平均每篇文章的引用数。 
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表 2 2008—2024年ICIs与心血管irAEs领域最具生产力和影响力的前10位机构
排名 机构 发文量/篇 被引频次/次 不含自引的被引频次/次 ACI/次 H指数 合作度 中心性 1 哈佛大学 90 12 824 12 455 142.49 39 2 0 2 德克萨斯大学系统 81 6 165 6 008 76.11 27 2 0 3 巴黎公立医院集团(APHP) 67 5 698 5 537 85.04 31 5 0.04 4 UTMD安德森癌症中心 64 5 590 5 472 87.34 24 15 0.10 5 法国国家健康与医学研究院(INSERM) 63 4 969 4 853 78.87 28 9 0.01 6 加州大学系统 54 2 365 2 280 43.80 24 2 0.01 7 范德比尔特大学 51 8 795 8 589 172.45 31 11 0.14 8 哈佛医学院 50 4 703 4 599 94.06 23 14 0.06 9 索邦大学 45 4 472 4 354 99.38 24 7 0.03 10 巴黎西岱大学 41 2 173 2 147 53.00 20 3 0.01 ACI: 平均每篇文章的引用数。
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表 3 2008—2024年ICIs与心血管irAEs领域前10位的作者和被引作者
排名 作者 发文量/篇 国家 机构 H指数 被引作者 被引量/次 1 MOSLEHI J J 24 美国 加州大学系统 24 JOHNSON D B 632 2 JOHNSON D B 22 美国 范德比尔特大学 20 SALEM J E 406 3 EDERHY S 19 法国 索邦大学 10 BRAHMER J R 387 4 NEILAN T G 18 美国 中国科学院 15 MAHMOOD S S 348 5 LYON A R 18 美国 盖伊和圣托马斯医院系统 16 WANG D Y 319 6 SALEM J E 16 法国 范德比尔特大学 15 MXOSLEHJ J J 313 7 RASSAF T 12 德国 纪念斯隆凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院 8 POSTOW M A 272 8 MOSLEHI J 12 美国 加州大学系统 12 NISHIMURA H 256 9 THUNY F 11 法国 艾克斯-马赛大学 11 LYON A R 237 10 GANATRA S 10 美国 莱希医院及医疗中心 11 ESCUDIER M 221
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表 4 2008—2024年ICIs与心血管irAEs领域发文量前10名的期刊
排名 期刊 发文量/篇 IF(2023) JCR分区 1 Frontiers in Immunology 51 5.7 Q1 2 Frontiers in Cardiovascular Medicine 45 2.8 Q2 3 Journal for Immunotherapy of Cancer 35 10.3 Q1 4 Frontiers in Oncology 31 3.5 Q2 5 Cancers 26 4.5 Q2 6 Cureus Journal of Medical Science 24 1.0 Q3 7 Lancet Oncology 21 41.6 Q1 8 Frontiers in Pharmacology 18 4.4 Q1 9 International Journal of Molecular Sciences 18 4.9 Q1 10 Journal of Clinical Medicine 18 3.0 Q1 IF: 影响因子; JCR: 期刊引证报告。
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表 5 ICIs与心血管irAEs相关研究排名前10位的共被引文献
排名 标题 类型 作者 年份 总被引量/次 中心性 1 Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors Article MAHMOOD S S 2018 300 0.50 2 Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: an observational, retrospective, pharmacovigilance study Article SALEM J E 2018 297 0.62 3 Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade Article JOHNSON D B 2016 297 0.81 4 Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Article BRAHMER J R 2018 264 0.17 5 Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis Article MOSLEHI J J 2018 250 0.03 6 Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis Article WANG D Y 2018 227 0.24 7 Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade Article POSTOW M A 2018 177 0 8 Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity Article LYON A R 2018 170 0.02 9 Clinical features, management, and outcomes of immune checkpoint inhibitor-related cardiotoxicity Article ESCUDIER M 2017 163 0.37 10 Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors Article HU J R 2019 158 0.07
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表 6 2008—2024年ICIs与心血管irAEs领域关键词频次排名
排名 关键词 中心度 年份 频次/次 1 immune checkpoint inhibitors 0.02 2018 352 2 nivolumab 0.26 2016 192 3 management 0.02 2018 173 4 dilated cardiomyopathy 0.07 2008 158 5 adverse events 0.02 2017 159 6 myocarditis 0.15 2015 157 7 immune checkpoint inhibitor 0.02 2018 152 8 ipilimumab 0.20 2016 146 9 cancer 0 2009 135 10 therapy 0 2017 130
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