Effect of symptomatic treatment combined traditional Chinese medicine in treating bone marrow suppression after chemotherapy for pancreatic cancer
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摘要:目的
探讨中药治疗对胰腺癌化疗所致骨髓抑制的效果。
方法回顾性分析2024年1—8月于复旦大学附属肿瘤医院化疗并出现骨髓抑制的53例胰腺癌患者的临床资料。患者均在常规化疗第1~3个周期出现不同程度骨髓抑制。化疗第4个周期联合中药治疗, 观察中药治疗后患者骨髓抑制改善情况。
结果化疗第1个周期后患者均出现不同程度的骨髓抑制，包括白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少和血红蛋白减少。与联合中药治疗前比较，骨髓抑制分级≥Ⅱ级患者中，联合中药治疗1个月后白细胞减少患者占比降低，差异有统计学意义(P=0.019), 血小板减少患者占比也降低，但差异无统计学意义(P=0.066)。联合中药治疗前后中性粒细胞减少患者占比差异无统计学意义(P=0.231)。患者联合中药治疗1个月后，白细胞计数、血红蛋白水平及血小板计数较联合中药治疗前升高，差异有统计学意义(P=0.006、P=0.011、P < 0.001)。联合中药治疗1个月后，重组人粒细胞集落刺激因子和重组人血小板生成素使用平均次数分别为(2.8±1.9)次/周期和(3.1±1.2)次/周期，少于联合中药治疗前的(4.5±1.7)次/周期和(4.5±1.3)次/周期，差异有统计学意义(P=0.002、0.038)。
结论中药联合治疗可改善胰腺癌化疗后骨髓抑制不良反应，提升白细胞计数及血红蛋白水平。
Abstract:ObjectiveTo investigate the application effect of traditional Chinese medicine (TCM) in treating bone marrow suppression induced by chemotherapy for pancreatic cancer.
MethodsA retrospective analysis was conducted on the clinical data of 53 pancreatic cancer patients who underwent chemotherapy induced bone marrow suppression at Fudan University Shanghai Cancer Center between January and August 2024. All patients developed varying degrees of bone marrow suppression during the first to third cycles of conventional chemotherapy. In the fourth cycle of chemotherapy, TCM was added, and the improvement in bone marrow suppression after TCM treatment was observed.
ResultsAfter thefirst cycle of chemotherapy, all patients exhibited different degrees of bone marrow suppression, including leukopenia, thrombocytopenia, neutropenia, and anemia. Compared with combined TCM treatment before, among patients with bone marrow suppression of grade Ⅱ and above, the proportion of those with leukopenia decreased significantly after one month of TCM treatment (P=0.019), and the proportion of those with thrombocytopenia also decreased, but the difference was not statistically significant (P=0.066). There was no statistically significant difference in the proportion of patients with neutropenia before and after TCM treatment (P=0.231). One month after TCM treatment, the white blood cell count, hemoglobin level, and platelet count of the patientsincreased comparedto before combined treatment (P=0.006, P=0.011, P < 0.001). One month after TCM treatment, the average number of use of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor and recombinant human thrombopoietin were (2.8±1.9) times/cycle and (3.1±1.2) times/cycle, respectively, which were less than those before combined TCM treatment [(4.5±1.7) times/cycle and (4.5±1.3) times/cycle] (P=0.002, 0.038).
ConclusionCombined TCM treatment can improve adverse reactions of bone marrow suppression after chemotherapy for pancreatic cancer and increase white blood cell count and hemoglobin level.
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胰腺癌是恶性程度较高的恶性肿瘤之一，全球恶性肿瘤流行病学数据[1]显示, 2020年胰腺癌新发病例约495 773例，死亡病例约466 003例。中国恶性肿瘤流行病学数据[2]显示，胰腺癌发病率占恶性肿瘤的第10位，但病死率却居恶性肿瘤第4位。化疗是转移性胰腺癌患者的首选方案，包括白蛋白紫杉醇联合吉西他滨(AG方案)，伊立替康联合奥沙利铂联合亚叶酸钙及氟脲嘧啶(FOLFIRINOX方案)以及最新的伊立替康脂质体联合奥沙利铂联合亚叶酸钙及氟脲嘧啶(NALIRIFOX方案)[3]等。骨髓抑制是化疗过程中最常见的不良反应，胰腺癌患者应用FOLFIRINOX方案或AG方案化疗时均会出现骨髓抑制[4-5]。患者因不良反应无法完成化疗，影响效果，且化疗后患者会出现血细胞减少，免疫力降低，影响生活质量。化疗后发生的骨髓抑制是由于化疗药物对增殖活跃细胞具有杀伤作用，进而对骨髓造血细胞产生毒性，导致造血祖细胞和前体细胞耗竭，进而造成外周血中白细胞、中性粒细胞、血小板和红细胞等细胞减少[6]。西医针对化疗后骨髓抑制的常用治疗手段为对症治疗，如使用重组人粒细胞集落刺激因子、重组人促红素(用于贫血)、输血(针对严重贫血或血小板减少)、重组人血小板生成素等。中医理论认为，胰腺癌化疗后骨髓抑制初期主要表现为外毒入侵、气血亏虚，后期以气血阴阳俱虚为主。因此，具有扶正补虚、益气养血、健脾养胃、补肾填精等功效的中药均可作为升血药物使用。依据中医整体观念和辨证论治原则进行方剂加减，在治疗化疗相关骨髓抑制方面展现出独特治疗优势。本研究观察对症治疗联合中药对化疗后骨髓抑制的胰腺癌患者不良反应的改善作用，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究共纳入2024年1—8月于复旦大学附属肿瘤医院胰腺综合治疗部进行化疗的53例胰腺癌患者，收集患者基线特征数据，包括年龄、性别、东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOGPS)、原发部位(胰头颈、胰体尾)、肿瘤转移情况、化疗方案、化疗剂量、应用重组人粒细胞集落刺激因子和重组人血小板生成素次数和剂量。门诊复查随访至2024年10月8日，随访期间进行疗效评估。门诊复查至少每周检测1次血常规，其他检测根据患者需求和临床医师评估需要决定。
纳入标准: ①化疗第1个周期后出现骨髓抑制，且对症处理后2个周期再次出现骨髓抑制的患者。参照世界卫生组织抗癌药物急性和亚急性毒性反应分级标准(CTCAE5.0)[7]对患者骨髓抑制进行诊断和分级。②患者化疗第4周期开始，联合升血中药治疗1个月以上，中药处方由复旦大学附属肿瘤医院综合治疗科成文武教授开具。③预计采用相同化疗方案4个月以上不变更者。排除标准: ①拒绝服用中药者; ②无法每周监测血常规者; ③因其他原因无法继续按当前化疗方案或无法按既定化疗周期进行化疗者; ④正接受其他类型升血药物治疗者。本研究通过复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会审核(伦理号1612167-18)。
1.2 方法
联合中药治疗前(常规化疗前3个周期)，根据患者血细胞减少程度给予对症治疗，包括重组人粒细胞集落刺激因子、重组人促红素或输血、重组人巨噬细胞刺激因子或重组人血小板生成素等。化疗第4个周期开始联合中药治疗，治疗原则以补血补气、健脾补肾为主。采用个性化方案，依据患者四诊信息及辨证特点进行方剂加减。基本组方: 补骨脂、骨碎、生地黄、地榆、仙鹤草、枸杞子、陈皮、山楂、黄精、山药。对于脾虚泄泻者，加用车前子、矮地茶、苍术以止泻理气; 生姜、木香以温阳止泻。以上中药水煎服。每日1剂，分2次服用，中药治疗至少持续1个月。每周检测1次血常规，并对治疗后效果进行评估。中药治疗过程中，若患者出现≥Ⅲ度骨髓抑制，使用重组人粒细胞集落刺激因子、重组人促红素、输血、重组人巨噬细胞刺激因子或重组人血小板生成素等对症处理。
1.3 观察指标
记录联合中药治疗前和联合中药治疗1个月后(化疗第4周期后)血常规水平(白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板计数)和骨髓抑制分级，并记录应用重组人粒细胞集落刺激因子、重组人血小板生成素等对症治疗的次数和剂量。
1.4 统计学方法
采用Prism 8.0软件对数据进行分析，血细胞减少的最低值采用配对样本t检验进行分析; 对症治疗次数和剂量以(Mean±SD)表示; 骨髓抑制分级进行描述性分析及卡方检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者一般情况
53例胰腺癌化疗患者中，男33例，女20例; 中位年龄60.6 (27, 79)岁; 肿瘤分期为Ⅱ期5例, Ⅲ期6例, Ⅳ期42例; AG方案34例，改良FOLFIRINOX方案17例, NALIRIFOX方案2例。中药治疗前骨髓抑制情况: ≥Ⅰ级患者中，白细胞减少42例，中性粒细胞减少43例，血红蛋白减少11例，血小板减少31例。此外, 10例患者因骨髓抑制化疗剂量下调。在此期间，患者使用重组人粒细胞集落刺激因子的平均次数为(5.2±2.0)次/周期，每次使用剂量为100 μg/支; 使用重组人血小板生成素的平均次数为(5.0±1.3)次/周期，每次使用剂量为15 000 U/支，具体数据见表 1。
表 1 纳入患者基本资料例 项目 分类 n 原发灶部位 胰头颈 28 胰体尾 25 ECOGPS 0级 19 1级 33 2级 1 病理类型 导管腺癌 50 其他 3 肿瘤T分期 T1期 4 T2期 8 T3期 5 T4期 36 淋巴结转移N分期 N0期 9 N+期 33 未知 11 远处转移 有 42 无 11 ECOGPS: 东部肿瘤协作组体能状态评分。 2.2 联合中药治疗后血常规情况
所有患者于第4周期化疗时联合中药治疗。与联合中药治疗前比较，骨髓抑制分级≥Ⅱ级患者中，联合中药治疗1个月后白细胞减少患者占比降低，差异有统计学意义(P=0.019), 血小板减少患者占比也降低，但差异无统计学意义(P=0.066)。联合中药治疗前后中性粒细胞减少患者占比差异无统计学意义(P=0.231), 见表 2。患者联合中药治疗1个月后，白细胞计数、血红蛋白水平及血小板计数较联合中药治疗前升高，差异有统计学意义(P=0.006、0.011, P < 0.001), 见图 1。
表 2 联合中药化疗前后骨髓抑制分级情况[n(%)]骨髓抑制 分类 联合中药治疗前 联合中药治疗1个月后 P 白细胞减少 0级 11(20.7) 18(34.0) 0.019 Ⅰ级 20(37.7) 25(47.2) Ⅱ级 18(34.0) 9(16.9) Ⅲ级 3(5.7) 1(1.9) Ⅳ级 1(1.9) 0 中性粒细胞减少 0级 10(18.9) 15(28.3) 0.231 Ⅰ级 19(35.8) 21(39.6) Ⅱ级 18(34.0) 14(26.4) Ⅲ级 6(11.3) 3(5.7) Ⅳ级 0 0 血红蛋白减少 0级 42(79.3) 48(90.6) 0.066 Ⅰ级 4(7.5) 4(7.5) Ⅱ级 7(13.2) 1(1.9) Ⅲ级 0 0 Ⅳ级 0 0 血小板减少 0级 22(41.5) 48(90.6) 0.118 Ⅰ级 25(47.2) 4(7.5) Ⅱ级 6(11.3) 1(1.9) Ⅲ级 0 0 Ⅳ级 0 0 ![]()
图 1 骨髓抑制患者联合中药治疗前后血细胞计数比较A: 血红蛋白水平; B: 血小板计数; C: 白细胞计数; D: 中性粒细胞计数。*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001。2.3 联合中药治疗1个月后重组人粒细胞集落刺激因子和重组人血小板生成素使用次数和剂量
联合中药治疗1个月后，重组人粒细胞集落刺激因子和重组人血小板生成素使用平均次数分别为(2.8±1.9)次/周期和(3.1±1.2)次/周期，少于联合中药治疗前的(4.5±1.7)次/周期和(4.5±1.3)次/周期，差异有统计学意义(P=0.002、0.038)，见图 2。重组人粒细胞集落刺激因子和重组人血小板生成素的剂量与联合中药治疗前相同，且无化疗剂量下调者。
3. 讨论
中医理论认为，血细胞减少涉及五脏功能，具有不同辨证分型。血细胞减少初期多为外邪入侵，导致气血两虚; 后期则因先天之本与后天亏损，气血阴阳俱虚。肾为先天之本，藏元阴元阳，主骨生髓，藏精化血[8]。肾虚易致肝肾两虚，尤其胰腺癌患者多肝郁气滞，严重时肝肾俱损，精血无以化生[9]。中医将胰腺癌归于脾之范畴[10]，脾虚则气血生化无源，影响造血，致贫血、血小板降低等。脾不统血还可致出血倾向。脾胃虚弱，中焦功能失常，运化失职，致食欲不振、营养吸收障碍，表现为消瘦、恶病质等。肝主疏泄，脾虚致气机不畅，肝胆功能亦受影响，出现转氨酶升高、黄疸等。胰腺癌病因为正气亏虚、气滞血瘀、痰湿毒聚，常见证型包括脾虚、肝肾阴虚、湿热蕴结、气滞血瘀、气血亏虚等[11-12]。化疗后骨髓抑制由外感邪毒(化疗药物)、后天失养(肿瘤消耗)、五脏功能失调等多因素所致。化疗药物多具大热大寒之性，易耗阴伤血，致阴血亏虚; 循环系统中损耗气血，致气血两虚，气不行血，形成血瘀。同时，化疗药物伤肾精，致骨髓失养，精血亏虚，血生成受限; 经肝脏代谢则伤肝胃，致肝血亏虚。肝藏血，脾统血，影响血液生成与储藏。化疗周期延长，毒素累积，患者体质渐弱，由实证转为虚证，如气虚、血虚、阳虚、阴虚等。这些化疗药物所致证候与胰腺癌原有证候叠加，加剧骨髓抑制。
中医治疗骨髓抑制的原则在于扶正补虚、益气养血、健脾养胃、补肾填精、解毒化瘀。胰腺癌不同阶段和脏腑损伤不同程度患者的病机不同，运用的临证方药也有所差异。因此，本研究未选用单一方剂，而是针对患者四诊和辨证“有形之血不能速生，无形之气所当急固”的原则，选用当归补血汤、四君子汤为基础方加减。胰腺癌患者不宜大剂量使用补气药，因此加入陈皮、佛手等理气而不伤正的中药以免气机壅滞。对于阴虚气逆者，加用知母、半夏、郁金等以滋阴理气，墨旱莲、女贞子等以滋阴补血。严重骨髓抑制者，需同时补脾肾，以益气养血、健脾益肾，选用熟地黄、山茱萸、黄精等生精养血之药，并以右归丸、左归丸、六味地黄丸、金匮肾气丸等养血生髓、益肾填精的经典方剂为基础进行加减[13]。久病者肾阴易亏耗，需补肾阴，可配伍肉苁蓉、杜仲、补骨脂等阳中求阴。同时，治疗中应辅以化湿消积及抗肿瘤中药，如白花蛇舌草、石见穿、天南星、半枝莲等，以达标本兼治之效。对于正虚血瘀者，需扶正化瘀，可加用丹参、川芎等活血化瘀类中药，但需注意避免过度化瘀，防止出血风险[14]。
本研究结果显示，化疗后骨髓抑制的胰腺癌患者联合中药治疗后，骨髓抑制情况得到改善，骨髓抑制分级≥Ⅱ级白细胞减少患者占比降低，白细胞计数、血红蛋白水平及血小板计数升高，应用重组人粒细胞集落刺激因子和重组人血小板生成素平均次数下降，且未出现化疗剂量下调者。本研究为回顾性研究，具有一定局限性，主要包括: ①只通过门诊和电话回访询问患者治疗情况，难以完全排除患者自服其他辅助药物对数据的潜在偏倚; ②纳入患者数量较少，受限于中医药在部分患者及医疗人员中的接受度不高，导致部分患者拒绝或无法持续使用中药，影响入组规模。
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图 1 骨髓抑制患者联合中药治疗前后血细胞计数比较
A: 血红蛋白水平; B: 血小板计数; C: 白细胞计数; D: 中性粒细胞计数。*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001。
表 1 纳入患者基本资料
例 项目 分类 n 原发灶部位 胰头颈 28 胰体尾 25 ECOGPS 0级 19 1级 33 2级 1 病理类型 导管腺癌 50 其他 3 肿瘤T分期 T1期 4 T2期 8 T3期 5 T4期 36 淋巴结转移N分期 N0期 9 N+期 33 未知 11 远处转移 有 42 无 11 ECOGPS: 东部肿瘤协作组体能状态评分。 
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表 2 联合中药化疗前后骨髓抑制分级情况[n(%)]
骨髓抑制 分类 联合中药治疗前 联合中药治疗1个月后 P 白细胞减少 0级 11(20.7) 18(34.0) 0.019 Ⅰ级 20(37.7) 25(47.2) Ⅱ级 18(34.0) 9(16.9) Ⅲ级 3(5.7) 1(1.9) Ⅳ级 1(1.9) 0 中性粒细胞减少 0级 10(18.9) 15(28.3) 0.231 Ⅰ级 19(35.8) 21(39.6) Ⅱ级 18(34.0) 14(26.4) Ⅲ级 6(11.3) 3(5.7) Ⅳ级 0 0 血红蛋白减少 0级 42(79.3) 48(90.6) 0.066 Ⅰ级 4(7.5) 4(7.5) Ⅱ级 7(13.2) 1(1.9) Ⅲ级 0 0 Ⅳ级 0 0 血小板减少 0级 22(41.5) 48(90.6) 0.118 Ⅰ级 25(47.2) 4(7.5) Ⅱ级 6(11.3) 1(1.9) Ⅲ级 0 0 Ⅳ级 0 0
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