Bibliometrics-based analysis of research hotspots and trends in microbial-gut-brain axis
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摘要:目的
探讨国内外微生物-肠-脑轴(MGBA)相关文献的研究热点与发展趋势。
方法从WoSCC检索2000—2023年MGBA的相关文献, 采用CiteSpace 6.3.R1软件进行计量学与可视化分析。
结果本研究共分析了857篇MGBA相关文献。中国、美国是该领域发文的代表性国家, CRYAN J F和科克大学分别是最具影响力的作者和最高产的机构。近年来，高频研究集中在神经退行性疾病、轴内外与机体交互机制、涉及短链脂肪酸(SCFAs)、色氨酸代谢以及血清素等干预治疗方面。
结论MGBA的研究热度持续上升，研究热点逐渐由与疾病的关系验证过渡到轴内交互机制。神经系统相关疾病在该领域的研究热度经久不衰，靶向肠道菌群代谢产物与代谢组学相关的治疗措施有望成为该领域未来的研究趋势。
Abstract:ObjectiveTo explore the research hotspots and development trends of microbiota-gut-brain axis (MGBA) related literature both domestically and internationally.
MethodsRelevant MGBA literature from 2000 to 2023 was retrieved from the Web of Science Core Collection, and bibliometric and visualization analyses were conducted using CiteSpace 6.3. R1 software.
ResultsA total of 857 MGBA-related articles were analyzed. China and the United States are representative countries in this field, with CRYAN J F and University College Cork being the most influential author and the most productive institution, respectively. In recent years, high-frequency research had focused on neurodegenerative diseases, intra- and extra-axis interactions with the body, and interventions involving short-chain fatty acids (SCFAs), tryptophan metabolism and serotonin.
ConclusionThe research in MGBA continues to be hotspot, and the research focus gradually transit from the verification of the relationship with diseases to the intra-axis interaction mechanism. The research hotspot of nervous system related diseases has been enduring in this field, and the therapeutic measures targeting the metabolites of intestinal flora and metabolomics are expected to become the future research trend in this field.
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微生物-肠-脑轴(MGBA)是通过神经-内分泌机制介导的双向调控系统，其核心在于肠道菌群与中枢神经系统之间的动态交互[1]。该轴通过多重通路实现信息传递，包括迷走神经与肠神经系统构成的神经路径、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)、肠黏膜屏障与血脑屏障(BBB)、免疫调节网络、微生物代谢产物[如短链脂肪酸(SCFAs)、色氨酸代谢物]及神经活性物质传导系统[2]。肠道作为“第二大脑”在信号整合中发挥枢纽作用，其微生物群通过代谢产物直接调控脑功能，而中枢神经系统则通过神经内分泌系统反调节肠道菌群结构，这种双向互作机制构成了MGBA的理论基础。
希波克拉底提出的“所有的疾病均始于肠道”与《黄帝内经》提出的“胃不和则卧不安”均揭示了多系统疾病的肠源性机制。既往研究[3-4]证实, MGBA异常与肠易激综合征(IBS)、阿尔茨海默症(AD)、帕金森病及抑郁症等疾病密切相关。AD发病机制中，肠道菌群可通过SCFAs抑制β-淀粉样蛋白(β-AP)的神经毒性低聚化[5]。自闭症谱系障碍(ASD)患儿肠道内梭状芽孢杆菌与脱硫弧菌的异常增殖，通过激活免疫途径引发氧化应激-肠屏障破坏的恶性循环[6]。IBS的典型症状则与菌群失调引发的肠神经调控紊乱相关, SCFAs通过G蛋白偶联受体调节肠道运动，Toll样受体介导的NF-κB信号激活可导致肠道动力异常[7]。
当前研究虽已阐明MGBA通过代谢、免疫及神经信号等多途径参与疾病进程，但其知识体系仍存在结构分散、热点演化不明确等问题。基于此，本研究采用文献计量学方法系统分析2000—2023年国内外MGBA的相关研究文献，通过共现网络与聚类分析揭示该领域发展脉络，识别新兴趋势与研究热点，以期为后续基础研究与临床转化提供理论框架。
1. 资料与方法
1.1 数据来源和检索策略
选取WoSCC为检索来源，检索语言设置为“English”, 检索时间段设置为“2000—2023年”, 同时将检索文献类型设置为“Article”。具体检索公式: TS=(microbiota gut brain axis) and Article (Document Types) and Early Access or Book Chapters or Proceeding Paper or Retracted Publication (Exclude Document Types) and 2000-2023 (Publication Years)。纳入标准为2000年1月—2023年12月主题词包含“microbiota gut brain axis”的Article(论文)并排除其内包含的Early Access(提前访问)、Book Chapter (书籍章节)、Proceedings Paper(会议论文)、Retracted Publication(撤稿文章)。排除标准的确立原则: 早期回顾文献通常受限于研究方法和技术，存在数据稳定性欠佳、样本量受限和代表性不足的问题，可能无法精准反映MGBA领域的研究趋势; 书籍章节多侧重于基础知识的梳理与汇总，且编写与出版周期长，导致时效性较差，难以灵活捕捉前沿动态; 会议论文具有一定创新性，但缺乏同行评审，易出现质量参差不齐的情况，导致数据完整性和可靠性存疑。经过严格筛选，导出的数据包括“full record and cited reference”，导出形式为“plain text file”。文献清洗、可视化流程见图 1。
1.2 数据分析
采用WoSCC内置引文分析工具，对H指数、研究方向、年发文量以及WoS类别等特征进行分析。应用CiteSpace 6.3. R1软件对参考文献关键词进行共现、聚类、突变以及时间线图与时区图的可视化分析。分析国家/地区、作者、机构间的协作互动，对共被引作者、期刊、参考文献进行突显。CiteSpace中使用的具体参数设置为: 时间划分(2000年1月—2023年12月，时间切片设置为1年)、词汇来源(主题、摘要、作者、关键词DE和关键词Plus ID)、节点类型(合作作者、机构、国家、关键词、被引文献、被引作者和被引期刊，每次选择1个选项进行分析)、链接(强度Cosine、范围Within Slices)、节点筛选方式(G-index k=5)。文中图片、表格的绘制由Excel、Origin和RStudio 4.3.4完成。
2. 结果
2.1 发文量
2000—2023年符合检索条件的初筛文献共2 748篇(基础研究1 013篇，临床研究289篇和综述1 446篇)，发文量呈现整体上升趋势，见图 2。2000—2007年无相关文献发表, 2008—2012年相关文献均以个位数发表, 2013—2018年相关文献发表量持续增加, 2019—2023年发文量快速增长至今。
2.2 机构/国家
构建全球机构互动网络，共获得94个节点和77条连线，见图 3, 节点的大小代表出现频次的高低。发文量居前5位的机构分别是科克大学(112篇, 4.076%)、加利福尼亚大学(70篇, 2.547%)、中国科学院(67篇, 2.438%)、重庆医科大学(51篇, 1.856%)和法国国家健康与医学研究院(49篇, 1.783%)。其中, 2所机构出自中国，其余机构分别来自爱尔兰、美国、法国。上述国家均为2007年“人类微生物组计划(HMP)”的发起参与国，表明其在微生物研究领域的核心地位。MGBA领域发文量排名前5位的国家分别是中国、美国、意大利、加拿大、爱尔兰，见表 1。
表 1 MGBA领域发文量排名前10位的国家排名 国家 发文量/篇 百分比/% H指数 1 中国 1 069 38.901 1 333 2 美国 608 22.125 3 051 3 意大利 166 6.041 1 333 4 加拿大 146 5.313 1 562 5 爱尔兰 115 4.185 711 6 日本 112 4.076 1 301 7 韩国 105 3.821 934 8 西班牙 103 3.748 1 215 9 英国 101 3.675 1 928 10 德国 98 3.566 1 690 2.3 作者/期刊
MGBA研究领域的作者合作网络共生成137个节点和223条连线，其中发文量排名前5位的作者分别是CRYAN J F、DINAN T G、WANG Y、CLARKE G和HASHIMOTO K, 见表 2。上述作者的合作年份主要集中在2014—2020年，但其中介中心性仅为0.01，其余作者的中介中心性均为0。在期刊的选择方面，该领域作者首选NUTRIENTS进行论文发表，见表 3。
表 2 MGBA领域发文量排名前10位的作者排名 作者 发文量/篇 百分比/% 1 CRYAN J F 89 3.239 2 DINAN T G 71 2.584 3 WANG Y 41 1.492 4 CLARKE G 39 1.419 5 HASHIMOTO K 38 1.383 6 WANG J 33 1.201 7 STANTON C 32 1.164 8 WANG Q 32 1.164 9 ZHANG Y 31 1.128 10 LI Y 29 1.055 表 3 MGBA领域发文量排名前10位的期刊排名 期刊名称 发文量/篇 百分比/% H指数 1 NUTRIENTS 111 4.039 209 2 BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY 78 2.838 197 3 SCIENTIFIC REPORTS 71 2.584 315 4 FRONTIERS IN MICROBIOLOGY 57 2.074 233 5 FRONTIERS IN CELLULAR AND INFECTION MICROBIOLOGY 46 1.674 120 6 INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 45 1.638 269 7 FOOD FUNCTION 38 1.383 117 8 FRONTIERS IN NEUROSCIENCE 36 1.310 153 9 JOURNAL OF AFFECTIVE DISORDERS 36 1.310 231 10 GUT MICROBES 34 1.237 110 2.4 关键词共现
关键词共现分析显示，共119个节点和174个连接，其中节点越大，该关键词出现的频率越高，见图 4。中介中心性大于0.1的关键词共27个，代表其在该领域的关键枢纽作用，使用频率最高的关键词是“gut microbiota”, 其次是“gut-brain axis”。此外，结合中介中心性和出现频次，剔除“microbiota-gut-brain axis”这一用于文献检索的关键词，发现2010—2023年MGBA的相关研究热点主要聚焦于“行为”“压力”“AD”“炎症”“SCFAs”“焦虑”，以上关键词的出现频次均在50次以上。
2.5 关键词聚类
构建关键字共现网络，基于该共现网络构建关键字聚类图，见图 5。聚类分析共获得119个节点和174个连接，分为#0~#9共10个聚类，其中Q=0.691 (Q>0.3), S=0.927 (S>0.7), 表明该聚类分析高效可信，可用于进一步分析。以对数似然比算法提取聚类标签可得到: #0抗抑郁剂、#1肠道微生物群、#2 AD、#3胆汁酸、#4肠道微生物群、#5健康、#6肠脑轴、#7粪便微生物群移植(FMT)、#8ASD以及#9帕金森病。(1) MGBA与神经精神类疾病: ①神经退行性疾病类(如AD、帕金森病); ②神经发育障碍疾病类(如ASD); ③精神障碍类疾病(抑郁症、躁郁症)。(2) MGBA信号交流途径: ①神经系统和递质(BDNF/TrkB信号通路); ②免疫系统(T细胞、NLRP3 inflammasome、肠道通透性); ③肠道菌群及其代谢产物(胆汁酸、SCFAs、拟杆菌); ④ HPA轴。(3) 基于MGBA的干预治疗措施(抗抑郁药、FMT、人参皂苷Rg1)。
2.6 关键词突现
MGBA研究领域爆发强度最显著的关键词共36个，其中蓝色线条表示时间，红色线条表示各关键词爆发的时间轨迹，见图 6。该领域关注的焦点最初集中在“IBS、行为、中枢神经系统、脑肠轴、焦虑、机制”等领域，随后逐步过渡到以“SCFAs、色氨酸代谢、血清素”为核心的研究维度。
2.7 文献共被引
文献引用是文献计量学研究的核心部分，分析显示，引用频次最高的文献为2019年CRYAN J F发表在Physiological Reviews名为“ The microbiota-gut-brain axis ”的文章，出现频次为176次; 其次是DALILE B于同年发表于Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology名为“The role of short-chain fatty acids in microbiota-gut-brain communication”的文章，出现频次为76次，见表 4。
表 4 共被引次数排名前10位的参考文献的具体信息排名 频次/次 中介中心性 年份 参考文献 1 176 0.54 2019 CRYAN J F, O'RIORDAN K J, COWAN C S M, et al. The microbiota-gut-brain axis[J]. Physiol Rev, 2019, 99(4): 1877-2013. 2 76 0.09 2019 DALILE B, VAN OUDENHOVE L, VERVLIET B, et al. The role of short-chain fatty acids in microbiota-gut-brain communication[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2019, 16(8): 461-478. 3 65 0.18 2016 ZHENG P, ZEN B, ZHOU C, et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host's metabolism[J]. Mol Psychiatry, 2016, 21(6): 786-796. 4 64 0.06 2021 MORAIS L H, SCHREIBER H L 4th, MAZMANIAN S K. The gut microbiota-brain axis in behaviour and brain disorders[J]. Nat Rev Microbiol, 2021, 19(4): 241-255. 5 57 0.18 2015 JIANG H, LING Z, ZHANG Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder[J]. Brain Behav Immun, 2015, 48: 186-194. 6 52 0.1 2019 VALLES-COLOMER M, FALONY G, DARZI Y, et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression[J]. Nat Microbiol. 2019, 4(4): 623-632. 7 50 0.14 2016 SHARON G, SAMPSON T R, GESCHWIND D H, et al. The central nervous system and the gut microbiome[J]. Cell, 2016, 167(4): 915-932. 8 47 0 2017 FUNG T C, OLSON C A, HSIAO E Y. Interactions between the microbiota, immune and nervous systems in health and disease[J]. Nat Neurosci, 2017, 20(2): 145-155. 9 46 0.12 2020 SILVA Y P, BERNARDI A, FROZZA R L. The role of short-chain fatty acids from gut microbiota in gut-brain communication[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2020, 11: 25. 10 45 0.02 2017 BUROKAS A, ARBOLEYA S, MOLONEY R D, et al. Targeting the microbiota-gut-brain axis: prebiotics have anxiolytic and antidepressant-like effects and reverse the impact of chronic stress in mice[J]. Biol Psychiatry, 2017, 82(7): 472-487. 3. 讨论
本研究通过文献计量学方法系统分析了2000—2023年MGBA领域相关文献的研究进展，揭示该领域的研究热点从疾病关联验证向机制探索及精准医疗方向演进。
3.1 发表趋势分析
MGBA领域发文量呈3段式特征: 2008—2012年为学科发展平缓期(年发文量 < 10篇); 2013—2018年为缓慢增长期(年增量 < 150篇); 2019—2023年进入爆发期(年均贡献总量85.26%)。以2008、2019年为划分的阶段跃迁与HMP的推进密切相关，美国国立卫生研究院(NIH)在HMP一期(2007—2016年)投入2.15亿美元，二期(2019年)完成微生物组整合计划，建立全球共享的生物样本库与多组学数据库[8-10], 为机制研究奠定基础。
3.2 机构/作者
爱尔兰APC研究所的CRYAN J F以最高产作者和核心共被引作者成为领军人物。其团队研究路径呈现“表征-机制-干预”递进特征: 从动物模型验证精神障碍与MGBA关联[11], 到临床队列揭示脑-免疫-微生物群动态互作[12-14], 最终开发靶向菌群的治疗策略[15-16]。科克大学在该领域占据核心地位，前5位高产作者中有4位来自该机构，形成紧密合作的学术集群。
3.3 关键词共现
高中介中心性关键词“行为”在近年MGBA相关研究文章中多用于动物实验的描述中。研究[17]证实, SCFAs水平升高可减少焦虑/抑郁行为。研究[18]发现，空肠弯曲菌通过迷走神经介导焦虑样行为。粪便移植实验[19-20]显示, ASD供体菌群可转移行为缺陷至小鼠，抑郁症患者菌群则诱导动物神经行为异常。部分中介中心性较低的关键词，目前在网络链接中的出现频次较低，但其蕴含巨大的研究潜力，并逐渐成为新兴的研究方向。血清素(频次14次，中心性0.03)80%由肠道菌群(大肠杆菌、乳酸杆菌及双歧杆菌)通过色氨酸羟化酶途径合成，可调控睡眠-觉醒周期、情绪稳态及认知功能[21]。该递质与AD、帕金森病等神经退行性疾病及抑郁症、ASD存在显著关联，同时通过SCFAs介导的脑肠轴信号级联反应影响神经活动。未来研究重点可能集中在血清素相关的上游、下游信号传导通路中，以探寻新的治疗手段和发现创新药物靶点。
3.4 关键词突变
近年来，关于MGBA轴内交互途径以及微生物组影响大脑功能的机制研究，出现了许多强突发关键词，包括“SCFAs”“色氨酸代谢”“血清素”“关联”等。
SCFAs通过G蛋白偶联受体/Toll样受体信号通路调节免疫代谢，并抑制组蛋白去乙酰化酶活性，引发表观遗传重编程[22-23]。疾病进程中常伴随产丙酸菌(如梭状芽孢杆菌)丰度升高与产丁酸菌(普雷沃氏菌、双歧杆菌)减少[24-27], 其中ASD儿童梭状芽孢杆菌水平与行为严重度呈正相关[28-29]。动物实验[25]证实，丙酸可诱导ASD样行为及小胶质细胞活化，而补充产SCFAs菌属可改善菌群失调。SCFAs还可抑制β-AP毒性低聚物形成，缓解AD相关认知损伤[30]。
血清素的研究聚焦于2大方向: 肠道微生物(如念珠菌属、孢子形成菌)通过合成血清素调节脑肠轴信号传导，影响肠黏膜功能及神经活动[31-32]; 抑郁症患者色氨酸代谢异常转向犬尿氨酸途径，导致血清素生物利用度降低，SSRIs类药物通过靶向5-羟色胺再摄取发挥治疗作用[33-34]。微生物源性神经递质(γ-氨基丁酸、多巴胺等)协同参与大脑功能调控，为神经精神疾病干预提供新靶点[31]。
3.5 文献共被引
文献分析揭示了过去20年来在胃肠道微生物群和神经科学领域的重要研究，高频词排名前10位的文献将为该领域的研究提供重要参考。CRYAN J F等[1]2019年阐释了MGBA概念及微生物干预策略。高突现文献中，SHARON G等[35](2016)通过GF小鼠模型证实, SCFAs可恢复神经发育及血脑屏障缺陷; MESSAOUDI M等[36](2011)证实特定益生菌组合(L.helveticus R0052/B.longum R0175)具有神经调节作用，可为精神疾病辅助治疗提供依据。
综上所述，本研究可客观反映MGBA领域的发展特征: 2000—2023年全球发文数量呈指数增长，中国、美国主导科研产出，科克大学团队及CRYAN J F的研究奠定了该领域的基础。研究热点从疾病关联转向轴内交互机制，未来需整合多组学与动态示踪技术，以揭示脑、肠实时相互作用，从而推动精准诊疗策略的发展。
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表 1 MGBA领域发文量排名前10位的国家
排名 国家 发文量/篇 百分比/% H指数 1 中国 1 069 38.901 1 333 2 美国 608 22.125 3 051 3 意大利 166 6.041 1 333 4 加拿大 146 5.313 1 562 5 爱尔兰 115 4.185 711 6 日本 112 4.076 1 301 7 韩国 105 3.821 934 8 西班牙 103 3.748 1 215 9 英国 101 3.675 1 928 10 德国 98 3.566 1 690 
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表 2 MGBA领域发文量排名前10位的作者
排名 作者 发文量/篇 百分比/% 1 CRYAN J F 89 3.239 2 DINAN T G 71 2.584 3 WANG Y 41 1.492 4 CLARKE G 39 1.419 5 HASHIMOTO K 38 1.383 6 WANG J 33 1.201 7 STANTON C 32 1.164 8 WANG Q 32 1.164 9 ZHANG Y 31 1.128 10 LI Y 29 1.055
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表 3 MGBA领域发文量排名前10位的期刊
排名 期刊名称 发文量/篇 百分比/% H指数 1 NUTRIENTS 111 4.039 209 2 BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY 78 2.838 197 3 SCIENTIFIC REPORTS 71 2.584 315 4 FRONTIERS IN MICROBIOLOGY 57 2.074 233 5 FRONTIERS IN CELLULAR AND INFECTION MICROBIOLOGY 46 1.674 120 6 INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 45 1.638 269 7 FOOD FUNCTION 38 1.383 117 8 FRONTIERS IN NEUROSCIENCE 36 1.310 153 9 JOURNAL OF AFFECTIVE DISORDERS 36 1.310 231 10 GUT MICROBES 34 1.237 110
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表 4 共被引次数排名前10位的参考文献的具体信息
排名 频次/次 中介中心性 年份 参考文献 1 176 0.54 2019 CRYAN J F, O'RIORDAN K J, COWAN C S M, et al. The microbiota-gut-brain axis[J]. Physiol Rev, 2019, 99(4): 1877-2013. 2 76 0.09 2019 DALILE B, VAN OUDENHOVE L, VERVLIET B, et al. The role of short-chain fatty acids in microbiota-gut-brain communication[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2019, 16(8): 461-478. 3 65 0.18 2016 ZHENG P, ZEN B, ZHOU C, et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host's metabolism[J]. Mol Psychiatry, 2016, 21(6): 786-796. 4 64 0.06 2021 MORAIS L H, SCHREIBER H L 4th, MAZMANIAN S K. The gut microbiota-brain axis in behaviour and brain disorders[J]. Nat Rev Microbiol, 2021, 19(4): 241-255. 5 57 0.18 2015 JIANG H, LING Z, ZHANG Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder[J]. Brain Behav Immun, 2015, 48: 186-194. 6 52 0.1 2019 VALLES-COLOMER M, FALONY G, DARZI Y, et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression[J]. Nat Microbiol. 2019, 4(4): 623-632. 7 50 0.14 2016 SHARON G, SAMPSON T R, GESCHWIND D H, et al. The central nervous system and the gut microbiome[J]. Cell, 2016, 167(4): 915-932. 8 47 0 2017 FUNG T C, OLSON C A, HSIAO E Y. Interactions between the microbiota, immune and nervous systems in health and disease[J]. Nat Neurosci, 2017, 20(2): 145-155. 9 46 0.12 2020 SILVA Y P, BERNARDI A, FROZZA R L. The role of short-chain fatty acids from gut microbiota in gut-brain communication[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2020, 11: 25. 10 45 0.02 2017 BUROKAS A, ARBOLEYA S, MOLONEY R D, et al. Targeting the microbiota-gut-brain axis: prebiotics have anxiolytic and antidepressant-like effects and reverse the impact of chronic stress in mice[J]. Biol Psychiatry, 2017, 82(7): 472-487.
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