Effect of Hashimoto's thyroiditis on degree of necklymph node dissection and prognosis in patients with papillary thyroid carcinoma
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摘要:目的 探讨桥本甲状腺炎（HT）对甲状腺乳头状癌（PTC）患者颈淋巴结清扫程度及预后的影响。方法 回顾性分析2013年1月—2015年12月武汉市红十字会医院收治的180例行甲状腺全切除术联合中央区淋巴结清扫术的PTC患者的临床病理资料。根据术后HT诊断结果将患者分为PTC伴HT组（n=55）和PTC不伴HT组（n=125），手术后随访5年。根据初始治疗反应，依据2015年美国甲状腺协会指南进行动态危险度分层（DRS）。比较2组患者的临床病理特征和DRS；应用受试者工作特征（ROC）曲线评估转移性淋巴结数（PLN）、清扫淋巴结数（LNY）、转移性淋巴结比率（LNR）预测结构性复发/持续性疾病的价值及最佳界值点，并进一步通过Cox比例风险模型评估结构性复发/持续性疾病的风险因素。结果 2组患者颈中央区淋巴结转移差异无统计学意义（P=0.508），伴发HT并不能降低颈淋巴结转移的风险。PTC伴HT组LNY多于PTC不伴HT组，差异有统计学意义（P=0.001）。PTC伴HT组LNR显著较小（P=0.040），并与结构性复发/持续性疾病独立相关（OR=59.574，P=0.012）。在调整了其他临床病理因素后，HT本身与结构性复发/持续性疾病呈显著负相关（OR=0.064，P=0.032）。结论 无论淋巴结清扫达到何种程度，伴发HT是与PTC患者预后良好相关的独立因素。Abstract:Objective To investigate the effect of Hashimoto's thyroiditis (HT) on the degree of neck lymph node dissection and prognosis in patients with papillary thyroid carcinoma (PTC).Methods The clinical and pathological materials of 180 PTC patients underwent total thyroidectomy combined with central lymph node dissection in Wuhan City Red Cross Hospital from January 2013 to December 2015 were retrospectively analyzed. According to the postoperative HT diagnosis, the patients were divided into PTC combined with HT group (n=55) and PTC without HT group (n=125), and all the patients were followed up for 5 years after operation. According to the initial response to treatment, dynamic risk stratification (DRS) was performed according to the guidelines of the American Thyroid Association in 2015. The clinicopathological characteristics and DRS of the two groups were compared. The value and the best cut-off point of the number of positive lymph nodes (PLN), the number of lymph nodes yield (LNY) and lymph nodes ratio (LNR) in predicting structural relapse or persistent disease were evaluated by receiver operating characteristic (ROC) curve, and the risk factors of structural relapse or persistent disease were further evaluated by Cox proportional hazards model.Results There was no significant difference in central cervical lymph node metastasis between the two groups (P=0.508), which suggested that complicating with HT was unable to reduce the risk of cervical lymph node metastasis. LNY in the PTC combined with HT group was significantly more than that in the PTC without HT group (P=0.001). LNR was significantly lower in the PTC with HT group (P=0.040), and was independently associated with structural relapse or persistent disease (OR=59.574, P=0.012). After adjusting for other clinicopathological factors, HT itself was negatively correlated with structural relapse or persistent disease (OR=0.064, P=0.032).Conclusion Regardless of the extent of lymph node dissection, HT is an independent prognostic factor for PTC patients.
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腺病毒E4启动子结合蛋白4(E4BP4)是具有碱性亮氨酸拉链结构的转录因子，在细胞生理及病理过程中具有重要作用。在多种肿瘤中, E4BP4的表达异常与肿瘤的发生发展、侵袭和转移相关，因此深入研究E4BP4及其调控的靶基因的作用机制，有助于探求肿瘤潜在的生物标志物，为临床治疗肿瘤提供新的靶点。
1. 概述
E4BP4是DNA结合蛋白碱性亮氨酸拉链蛋白家族(bZIP)转录因子超家族的成员之一，最早被发现具有识别腺病毒E4启动子并调控下游基因转录的功能，因其能够激活人类T细胞白细胞介素(IL)-3启动子，又被称为人白细胞介素3介导核因子(NFIL3)[1-2]。
2. 结构和生物学功能
E4BP4的462个氨基酸序列包含1个bZIP结构域，此结构域由C端亮氨酸拉链和N端碱性结构域组成[3]。E4BP4的亮氨酸拉链结构使E4BP4形成二聚体与DNA结合，碱性结构域可以与特异DNA序列相结合抑制转录。此外, C端缺失的E4BP4保留了DNA结合活性，但失去了抑制转录的能力，因此E4BP4在某些情况下可以作为转录激活因子[2]。相关研究[4-9]表明, E4BP4不仅参与调节生物昼夜节律、神经细胞的存活与凋亡、免疫细胞的激活和发育、成骨细胞的信号转导、胚胎着床等生理活动，还在病理状况下参与炎症性肠病、感染性疾病、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病的调控。研究[10-11]表明, E4BP4在各种癌症中过表达，参与癌症进展，支持肿瘤细胞生存并且促进肿瘤细胞迁移和转移。KENIRY M等[10]发现, E4BP4与HDAC2协同作用阻碍FOXO转录因子与TRAIL结合来影响癌细胞凋亡。KURIBARA R等[12]发现，在哺乳动物前B淋巴细胞中致癌的Ras蛋白通过Raf丝裂原活化蛋白激酶通路和磷脂酰肌醇3激酶通路，诱导E4BP4的表达。ZHU C等[13]发现, IL-27/E4BP4信号轴通过诱导Tim-3、IL-10和功能失调的T细胞表型来抑制效应T细胞，从而促进肿瘤生长，提示E4BP4高表达有利于肿瘤的发生发展。研究[10, 14-15]表明, E4BP4的高表达与肿瘤的不良预后有关。因此, E4BP4可能成为指导临床上肿瘤治疗和诊断的标志物。
3. E4BP4与肿瘤相关性研究
3.1 乳腺癌
乳腺癌(BC)是女性发病率最高的恶性肿瘤，严重影响女性的健康和生存[16]。SOSTDC1与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关，其被认为是一种肿瘤抑制因子[17-18]。RAWAT A等[19]在4个乳腺癌细胞系(MCF7、T47D、MDAMB231和BT549)中，通过逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测发现E4BP4在所有被检测的细胞系中都高表达，且与SOSTDC1呈负相关。通过ConSite软件分析发现, SOSTDC1启动子中可能存在E4BP4结合位点。在乳腺癌细胞中，过表达E4BP4抑制SOSTDC1表达，增强乳腺癌细胞的增殖能力，而通过shRNA敲低E4BP4表达，可导致SOSTDC1表达上调，乳腺癌细胞的增殖能力下降，这表明在乳腺癌细胞中E4BP4通过调控SOSTDC1影响乳腺癌细胞的增殖能力(图 1A)。KARTHIK I P等[20]研究发现, E4BP4可促进MCF7细胞增殖，可能是其使组蛋白甲基转移酶G9a和组蛋白甲基化酶SUV39H1与RASSF8启动子结合抑制了RASSF8, 并进一步通过caspase依赖途径和调控Bcl2家族蛋白抑制细胞凋亡(图 1B)。KENIRY M等[10]发现, E4BP4与组蛋白脱乙酰基酶2(HDAC2)共同作用来干扰转录因子FOXO, 与FOXO靶基因的启动子结合，抑制了某些具有抑癌作用的FOXO靶点表达(TRAIL、GADD45a、GADD45b和FAS), 从而促进肿瘤的发展(图 1C)。
3.2 甲状腺癌
甲状腺癌(TC)是最普遍的内分泌恶性肿瘤[21]。SOSTDC1可以通过抑制铁调素的分泌，进而抑制甲状腺癌细胞增殖[22]。SOSTDC1也能通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(BAkt)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外调节蛋白激酶(ERK)信号通路调控甲状腺癌细胞的增殖、凋亡[23]。研究[22]发现，在甲状腺癌细胞中, E4BP4使G9a与SOSTDC1启动子结合，促进SOSTDC1启动子甲基化，抑制SOSTDC1的表达。在裸鼠体内沉默E4BP4基因上调SOSTDC1的表达，抑制肿瘤的生长。因此, E4BP4和SOSTDC1可以作为未来甲状腺癌治疗的潜在靶点。
3.3 肺癌
肺癌(LC)是全球癌症死亡率最高的恶性肿瘤，可分为小细胞肺癌(13%)和非小细胞性肺癌(87%)。非小细胞肺癌又可分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。Metabolic gEne RApid Visualizer数据库分析显示, E4BP4水平升高促进肺癌细胞的侵袭性; 过表达和沉默E4BP4实验同样证明E4BP4与肺腺癌侵袭性相关[15]。细胞型朊病毒蛋白(PrPC)是由PRNP基因编码的GPI锚定糖蛋白, PrPC的表达与肺腺癌细胞的片状伪足形成、迁移、侵袭和转移有关[15, 24]。基因共表达分析和荧光素酶报告基因检测[15]显示, E4BP4上调了PRNP启动子的活性，提示E4BP4在高侵袭性肺腺癌细胞中是促进PrPC表达的转录激活因子。Western blot和Transwell结果表明, PrPc通过上调JNK信号通路促进肺癌细胞的侵袭和迁移。因此, E4BP4/PrPc轴通过JNK信号通路在肺癌的侵袭和转移中发挥了关键作用，为肺腺癌治疗提供了潜在分子治疗靶点。
3.4 结直肠癌
人类结直肠癌(CRC)在世界范围内普遍存在，其死亡主要是由转移引起。FRITZMANN J等[25]利用生物信息分析发现, E4BP4在结直肠癌转移性肿瘤中表达上调，可用于结直肠癌转移预测。QI J J等[11]发现，过表达E4BP4促进人结肠癌细胞上皮间充质转化、迁移和实验性转移，敲除E4BP4则表现相反，这可能是E4BP4通过激活PI3K、p38和mTOR信号而激活特定的细胞迁移相关基因，增强结直肠癌细胞的细胞运动性。研究证明，PI3K抑制剂LY294002能阻断结肠癌细胞上皮间充质转化，并增加钙黏蛋白E的表达，p38抑制剂SB203580和mTOR抑制剂雷帕霉素都能阻止结肠癌细胞上皮间充质转化。
3.5 骨肉瘤
骨肉瘤(OS)是最常见的原发性恶性、侵袭性骨肿瘤之一。XU J X等[26]利用公共数据库将骨肉瘤组织与正常骨组织比较，骨肉瘤组织中E4BP4的表达上调; 过表达E4BP4可促进MG-63和SaOS2骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，敲除E4BP4基因后，骨肉瘤细胞的增殖能力、侵袭能力和转移能力明显受到抑制。这些结果提示E4BP4的表达与骨肉瘤的发生发展以及转移密切相关。E4BP4参与骨肉瘤进展的具体机制尚未明确，未来可通过生物信息分析和实验研究预测E4BP4在骨肉瘤中的功能和作用机制，以为E4BP4应用于骨肉瘤治疗提供新思路。
3.6 绒毛膜癌
绒毛膜癌(CC)是一种对化疗药物敏感的恶性滋养细胞肿瘤。对于低危绒毛膜癌，甲氨蝶呤和氟尿嘧啶是绒毛膜癌单药治疗的一线化疗药物，易引起耐药性，耐药性是绒毛膜癌患者治疗失败的首要原因[27]。PENG Z等[28]发现，在人绒毛癌耐药细胞的建立过程中，随着化疗药物的加入, E4BP4水平随着传代次数的增加而升高。在耐药绒毛膜癌细胞中, E4BP4的表达受STAT3的影响。生物信息学表明, E4BP4启动子含有STAT3的结合位点，通过人为干扰STAT3的表达发现，随着STAT3的表达变化, E4BP4的表达量以及耐药绒毛膜癌细胞半数抑制浓度(IC50)均随之变化，可见通过调控STAT3可影响E4BP4的抗凋亡作用，导致化疗耐药。研究[28]发现，竹节香附素A(RA)可以抑制绒毛膜癌JEG-3细胞的增殖，并且以剂量依赖的方式显著抑制STAT3的激活和E4BP4的表达。
3.7 白血病
白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，是由于造血组织中血细胞，尤其是白细胞发生恶性突变异常增殖产生。BEACH JA等[29]研究表明，糖皮质激素(GC)在人急性淋巴白血病细胞(CCRF-CEM)通过诱导E4BP4的表达上调，进而促进Bcl-2家族蛋白Bim上调，导致CCRF-CEM凋亡。转录因子结合位点预测程序分析表明, Bim启动子中没有E4BP4和糖皮质激素受体的结合位点，提示E4BP4可能通过一个尚未明确的中间物或通过Bim启动子上的另一个转录因子来调节Bim表达，进而调控GC诱导的CCRF-CEM的凋亡[29-30]。另有研究[31-32]发现, GC在CEM淋巴细胞中通过提高细胞内Ca2+浓度，诱导E4BP4水平提高，从而引起细胞凋亡。DORN DC和YEUNG J等[33-34]研究斑蝥素的抗肿瘤特性发现，斑蝥素通过上调E4BP4的表达，抑制HLF的抗凋亡特性，从而发现斑蝥素对急性髓细胞性白血病有一定的治疗优势。
3.8 E4BP4与其他肿瘤
根据已有文献[15, 17, 22, 25-26, 35-36]报道, E4BP4在人类恶性肿瘤中多呈高水平表达，相当于一个潜在的致癌因子，如乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、结直肠癌、骨肉瘤、神经胶质瘤和胶质母细胞瘤。也有研究[29, 37~38]显示, E4BP4在白血病、卵巢癌、甲状旁腺癌等肿瘤中表达水平下降，并起抑癌因子的作用，但具体机制尚不清楚。
4. 展望
目前研究结果显示, E4BP4的致癌因素主要是其转录调控特性，其表达量的变化会引起其下游靶点的变化，从而影响了肿瘤的发生发展。虽然E4BP4被认为是活跃的转录抑制因子，但是亦有研究表明E4BP4可能通过新的机制激活基因的转录。此外, E4BP4与多种恶性肿瘤的进展密切相关，虽然在众多恶性肿瘤中高表达，但是在一些肿瘤中低表达，因此说明细胞中的E4BP4存在一个复杂的调节网络。在不同的肿瘤中E4BP4参与不同的信号通路调节肿瘤的进展，即使在同一肿瘤中也通过不同的信号通路发挥作用，但是E4BP4的作用机制是否还存在其他方式，在其他通路中是否还存在更好的治疗靶点等问题还需要进一步研究。
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表 1 2组患者临床病理特征(x±s)[n(%)]
变量 PTC伴HT组(n=55) PTC不伴HT组(n=125) t/χ2/Z P 年龄/岁 52.05±11.11 52.40±10.22 -0.203a 0.839 性别 女 51(92.73) 93(74.40) 8.018b 0.005 男 4(7.27) 32(25.60) FT3/(pmol/L) 4.88±0.77 4.86±0.71 0.143a 0.886 FT4/(pmol/L) 15.30±3.83 16.31±2.37 -1.696c 0.090 TSH/(mIU/L) 5.46±11.50 2.60±1.67 -2.036c 0.042 肿瘤直径/cm 1.19±0.35 1.18±0.26 -0.347c 0.728 多灶性 是 17(30.91) 37(29.60) 0.031b 0.860 否 38(69.09) 88(70.40) 甲状腺外侵犯 是 32(58.18) 23(18.40) 0.030b 0.863 否 23(41.82) 102(81.60) 中央区淋巴结转移 是 38(69.09) 80(64.00) 0.438b 0.508 否 17(30.91) 45(36.00) PLN/枚 1.11±0.94 1.26±1.16 -0.609c 0.543 LNY/枚 10.29±1.66 8.07±1.99 7.234a 0.001 LNR 0.10±0.08 0.13±0.12 -2.054c 0.040 a表示采用t检验, b表示采用χ2检验, c表示采用Mann-Whitney U检验。PTC: 甲状腺乳头状癌;
HT: 桥本甲状腺炎; PLN: 转移性淋巴结数; LNY: 清扫淋巴结数; LNR: 转移性淋巴结比率。
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表 2 2组患者动态风险分层[n(%)]
动态风险分层 PTC伴HT组(n=55) PTC不伴HT组(n=125) 反应良好 41(74.54) 90(72.00) 反应不确切 5(9.09) 17(13.60) 生化反应欠佳 6(10.91) 11(8.80) 结构反应欠佳 3(5.46) 7(5.60) PTC: 甲状腺乳头状癌; HT: 桥本甲状腺炎。
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表 3 PTC患者结构性复发/持续性疾病危险因素的单因素和多因素Cox回归分析[n(%)]
变量 单因素分析 多因素分析 复发(n=17) 未复发(n=163) P B OR 95%CI P 年龄≥55岁 13(76.47) 69(42.33) 0.007a 2.884 17.878 3.890~82.172 0.001 女性 15(88.23) 129(79.14) 0.531b - - - - 肿瘤直径>1 cm 13(76.47) 82(50.31) 0.040a 0.679 1.972 0.621~6.261 0.249 多灶 14(82.35) 40(24.54) 0.001a -2.365 0.094 0.008~1.122 0.062 腺外侵犯 12(70.59) 91(55.83) 0.242a - - - - PLN>2枚 14(82.35) 17(10.43) 0.001b 2.187 8.908 1.250~63.478 0.029 LNY>11枚 7(41.18) 42(25.77) 0.249b - - - - LNR>0.4 15(88.23) 23(14.11) 0.001b 4.087 59.574 2.502~1 418.524 0.012 伴发HT 1(5.88) 54(33.13) 0.020a -2.754 0.064 0.005~0.784 0.032 a表示采用Pearson χ2检验, b表示采用Fisher检验。PTC: 甲状腺乳头状癌; HT: 桥本甲状腺炎;
PLN: 转移性淋巴结数; LNY: 清扫淋巴结数; LNR: 转移性淋巴结比率。
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期刊类型引用(1)
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