Clinical significance of coagulation related indexes in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy
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摘要:目的
探讨临产妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)孕妇凝血4项、D-二聚体及抗磷脂抗体检测的临床意义。
方法选择80例ICP孕妇为病例组，另选取80例健康孕妇为对照组。根据疾病严重程度将病例组分为轻度ICP组(n=51)和重度ICP组(n=29)。比较各组血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体、血清抗心磷脂抗体(ACA)、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体(抗β2GP Ⅰ)、狼疮抗凝物(LA)标准化比值。采用受试者工作特征(ROC)曲线评价FIB、D-二聚体、ACA、抗β2GP Ⅰ及LA标准化比值对不良妊娠结局的预测价值。
结果临产前，轻度及重度ICP组孕妇血浆FIB、D-二聚体水平高于对照组，重度ICP组孕妇血浆FIB、D-二聚体水平高于轻度ICP组，差异有统计学意义(P < 0.05)。临产前，轻度及重度ICP组孕妇血清ACA、抗β2GP Ⅰ、LA标准化比值高于对照组，重度ICP组上述指标高于轻度ICP组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。病例组孕妇剖宫产率、胎儿宫内生长受限发生率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 80例ICP孕妇中，共有32例出现不良妊娠结局，不良妊娠组血浆FIB、D-二聚体水平及血清ACA、抗β2GP Ⅰ、LA标准化比值均高于良好妊娠组，差异有统计学意义(P < 0.05)。当血浆FIB>4.520 g/L时，预测ICP孕妇不良妊娠结局的曲线下面积(AUC)为0.757, 敏感度为71.9%, 特异度为84.4%; 当血浆D-二聚体>1.860 mg/L时, AUC为0.828, 敏感度为78.1%, 特异度为81.3%; 当血清ACA>7.915 mU/mL时, AUC为0.774, 敏感度为81.3%, 特异度为75.0%; 当血清抗β2GP Ⅰ>6.085 mU/mL时, AUC为0.875, 敏感度为87.5%, 特异度为68.8%; 当LA标准化比值>1.305时, AUC为0.809, 敏感度为84.4%, 特异度为71.3%。
结论临产ICP孕妇体内存在凝血、纤溶及免疫的异常状态，且异常程度与ICP严重程度相关。FIB、D-二聚体及抗磷脂抗体检测对于ICP孕妇妊娠结局的预测具有积极意义。
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关键词:
- 妊娠期肝内胆汁淤积症 /
- 凝血功能 /
- 抗磷脂抗体 /
- 妊娠结局
Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical significance of four coagulation parameters, the D-dimer and antiphospholipid antibody detection in pregnant women with intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP).
MethodsEighty pregnant women with ICP were selected as case group, and another 80 healthy pregnant women were selected as control group. The case group was divided into mild ICP group (n=51) and severe ICP group (n=29) according to the severity of the disease. Plasma prothrombin time (PT), activated partial thrombin time (APTT), thrombin time (TT), fibrinogen (FIB), D-dimer, serum anticardiolipin antibody (ACA), antibody against β2 glycoprotein Ⅰ (anti-β2GP Ⅰ) and normalized ratio of lupus anticoagulant (LA) were compared among different groups. Values of FIB, D-dimer, ACA, anti-β2GP Ⅰ and normalized ratio of LA in predicating adverse pregnancy outcomes were evaluated by receiver operating characteristic (ROC) curve.
ResultsBefore delivery, the plasma FIB and D-dimer levels in the mild ICP group and the severe ICP group were significantly higher than those in the control group, and these indexes in the severe ICP group were also significantly higher than those in the mild ICP group (P < 0.05). Before delivery, the serum ACA, anti-β2GP Ⅰ and normalized ratio of LA in the mild ICP group and the severe ICP group were significantly higher than those in the control group, and these indexes in the severe ICP group were also significantly higher than those in the mild ICP group (P < 0.05). The cesarean section rate and the incidence rate of fetal intrauterine growth restriction in the case group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05); among the 80 pregnant women with ICP, 32 cases had adverse pregnancy outcomes, and the levels of plasma FIB, D-dimer, serum ACA, anti-β2GP Ⅰ and normalized ratio of LA in the bad pregnancy group were significantly higher than those in the good pregnancy group (P < 0.05). When plasma FIB was greater than 4.520 g/L, the area under the curve (AUC) for predicting adverse pregnancy outcomes in the ICP pregnant women was 0.757, with a sensitivity of 71.9% and a specificity of 84.4%; when plasma D-dimer was greater than 1.860 mg/L, the AUC was 0.828, with a sensitivity of 78.1% and a specificity of 81.3%; when serum ACA was greater than 7.915 mU/mL, the AUC was 0.774, with a sensitivity of 81.3% and a specificity of 75.0%; when serum anti-β2GP Ⅰ was greater than 6.085 mU/mL, the AUC was 0.875, with a sensitivity of 87.5% and a specificity of 68.8%; when normalized ratio of LA was greater than 1.305, the AUC was 0.809, with a sensitivity of 84.4% and a specificity of 71.3%.
ConclusionsThere are abnormal conditions of coagulation, fibrinolysis and immunity in pregnant women with ICP during delivery, and the degree of abnormality is related to the severity of ICP. The detection of FIB, D-dimer and antiphospholipid antibody has positive significance for predicting the pregnancy outcomes of the pregnant women with ICP.
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妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期常见的内分泌并发症，近年来其患病率在全球范围内逐步升高[1-2]。GDM与不良母婴结局相关，包括母体先兆子痫风险、剖宫产率及会阴外伤数量增加等，同时后代出现新生儿黄疸、新生儿低血糖、大于胎龄儿(LGA)和巨大儿的概率显著升高[3]。从长期风险来看，GDM患者产后发生2型糖尿病的风险是正常孕妇的20倍，其后代出现肥胖及代谢综合征的风险增加2倍[4]。因此关注GDM的治疗显得尤为重要。目前医学营养治疗(MNT)是GDM的一线治疗[5], 营养师通过制定个性化饮食方案，调整GDM患者饮食结构，改善糖代谢及妊娠结局。科学的MNT不是对单一食物或营养素的简单搭配，而是强调多种食物及营养素间的相互作用，因此关注整体的饮食模式更能反映不同食物及营养素对GDM糖代谢及妊娠结局的影响。本文探讨常见GDM饮食模式及其在GDM中的应用效果，为GDM患者饮食模式选择提供依据。
1. 低碳水化合物饮食模式
碳水化合物是机体内葡萄糖的主要来源，限制碳水化合物摄入量可降低血糖水平。低碳水化合物饮食模式要求每日摄入碳水化合物的量低于总能量的45%。MAJOR C A等[6]提出在GDM中限制碳水化合物的量可降低餐后血糖，减少怀孕期间胰岛素用量，并降低LGA、巨大儿和剖宫产风险。而后续对GDM开展的随机对照试验中却显示低碳水化合物饮食模式并未改善GDM的血糖控制及妊娠结局[7]。研究结果的不同可能与低碳水化合物饮食模式中蛋白质及脂肪的占比不同有关。为了探究低碳水化合物高脂肪饮食模式对GDM的影响，HERNANDEZ T L等[8]将12例超重/肥胖GDM患者随机分配至低碳水高脂饮食组(40%碳水化合物/45%脂肪/15%蛋白质)或复合高碳水低脂饮食组(60%碳水化合物/25%脂肪/15%蛋白质)，结果发现后者的胰岛素抵抗减轻、空腹血糖降低、促炎基因表达减少，且血清游离脂肪酸有降低趋势。这提示当蛋白质含量相对固定时(15%~20%)，通过增加脂肪含量的低碳水化合物饮食模式会增强脂肪分解，促进游离脂肪酸升高，并加重母体胰岛素抵抗[9]。之后为观察低碳水化合物高蛋白质饮食模式(蛋白质>30%)与GDM的关系，同济大学开展的一项前瞻性队列研究发现该饮食模式与GDM风险升高相关[10]。这是由于高蛋白饮食(尤其是动物蛋白)可在短期内增加血浆氨基酸的浓度，引起骨骼肌胰岛素抵抗和内源性葡萄糖的产生[11]。可见含有高脂肪或高蛋白质的传统低碳水化合物饮食模式均可加重胰岛素抵抗和葡萄糖耐量受损，产生一系列的母婴并发症。此外，严格限制碳水化合物摄入量可能会引起GDM患者对进食的焦虑，导致坚持困难、依从性低[12]。目前传统的低碳水化合物饮食模式已不推荐，近期有研究提出适度低碳水化合物饮食模式不仅能够平稳降低2型糖尿病患者血糖水平，还可预防心血管疾病的发生[13]。适度低碳水化合物饮食模式是指在限制碳水化合物含量基础上，将脂肪和蛋白质比例均匀增加。但该饮食模式在GDM中尚无研究，其对GDM血糖控制及妊娠结局的影响有待考证。当前，全球不同指南推荐GDM患者碳水化合物摄入量的范围为每日总能量的35%~60%, 比例跨度较大，因此仍需开展更多研究以探索最佳碳水化合物比例。
2. 低血糖指数饮食模式
血糖指数(GI)是指含50 g可利用碳水化合物的食物与50 g葡萄糖所引起的餐后2 h血糖反应(浓度变化)的百分比值，可反映食物“升糖”效应。GI按0~100的范围对食物进行分级，食物的GI值越高，表明摄入后血糖上升越急剧、血糖水平越高。通常GI < 55的食物为低GI食物。这些食物可降低体内血糖应答水平、减少餐后血糖波动，使血糖曲线变平。
低GI饮食模式在GDM中的作用已经被广泛研究。最初为了探究低GI饮食模式对GDM患者血糖控制的影响，MOSES R G等[14]开展的一项随机对照试验显示低GI饮食组胰岛素治疗人数较对照组减少50%, 且较高GI饮食组的GDM患者转换为低GI饮食组后可避免胰岛素应用。为了进一步研究低GI饮食模式对GDM母婴结局的影响，WEI J H等[15]对5项随机对照试验(n=302)进行了荟萃分析，发现该模式可降低巨大儿的风险。近期国内开展的一项代谢组学研究[16]提出低GI饮食模式还可改善GDM患者的代谢产物，发现在营养干预12周后低GI饮食组GDM患者的代谢产物接近健康孕妇水平，且低GI饮食组的剖宫产率及新生儿出生体质量均显著低于对照组。而最新的荟萃分析(n=532)发现，低GI饮食模式可显著降低GDM患者餐后2 h血糖，但在不良母婴结局方面却没有改善[17]。据目前的研究结果表明，低GI饮食模式有利于GDM患者的血糖控制，但在改善GDM不良母婴结局方面的结论不一，仍需进一步验证。不过明确的是该模式在GDM中是安全的，因为在临床试验中未发现其与不良母婴结局相关[18], 且国内外多个GDM指南均推荐使用低GI食物替代高GI食物的饮食模式。因此在临床护理中，在开始胰岛素治疗之前应考虑对GDM患者给予低GI饮食建议。
3. 低血糖负荷饮食模式
血糖负荷(GL)是指给定食物的GI与其碳水化合物含量的乘积[GL=某食物的GI×食物中可利用的碳水化合物量(g/100)]。通常认为GL≥20为高负荷饮食, GL < 10为低负荷饮食，食物的GL越高对餐后血糖的影响越大。GL兼顾碳水化合物的“质”和“量”，是评定食物血糖效应的有效指标。
研究[19]表明高GL饮食模式与2型糖尿病风险相关，低GL饮食模式有利于2型糖尿病患者的血糖控制。为了探究GL与GDM风险的关系，有学者通过食物频率问卷对294位健康孕妇的饮食进行评估，计算出参与者的GI和GL, 并于孕24~28周对孕妇进行GDM的筛查，结果发现孕妇摄入膳食的GI、GL与GDM发生风险无显著相关性[20]。但在一项对中国孕妇进行的大型前瞻性研究中(n=9 317), 研究者分别调查了参与者妊娠前1年与妊娠T1、T2期摄入的膳食GI、GL, 探讨其对GDM发病风险的影响，并且观察妊娠期(T1~T3)膳食GI、GL对血糖稳态的影响，结果表明在怀孕前或怀孕期间应用较高GI、GL饮食模式可增加中国妇女患GDM的风险，且高GI、GL饮食模式导致孕妇空腹血糖升高、胰岛素抵抗加重[2]。但低GL饮食模式在GDM糖代谢及妊娠结局方面的研究有限。MA W J等[21]开展的一项随机对照试验显示，与对照组相比低GL饮食模式在改善GDM患者血糖及血脂方面存在显著优势。而后LV S F等[22]研究发现，低GL饮食模式还可降低GDM患者妊娠期高血压、子痫、早产的风险。上述研究表明高GL饮食模式可增加孕妇患GDM的风险，低GL饮食模式有益于GDM患者的血糖控制及妊娠结局。但由于相关研究较少，要明确低GL饮食模式改善GDM糖代谢及不良母婴结局的效应，仍需进一步开展长时间、大样本的临床研究验证。
4. 地中海饮食模式
地中海饮食模式多流行于以法国、希腊、西班牙为代表的南欧地区。其主要强调大量食用植物性食物，适量食用鱼类、禽类制品，少量食用动物性、高脂肪的加工食品。地中海饮食模式以低GI为特点，富含丰富的单不饱和脂肪酸、膳食纤维、抗氧化剂(如维生素E和多酚类)和抗炎成分，这些关键成分已被证明有助于预防2型糖尿病[23]。
近年来，一系列研究发现地中海饮食模式可降低孕妇患GDM的风险。St Carlos GDM预防研究是在西班牙进行的一项前瞻性试验，将874例孕早期(孕8~12周)血糖正常的孕妇随机分配至地中海饮食组/常规饮食组，观察孕妇的GDM发病率及妊娠结局，结果表明地中海饮食不仅将GDM发病率从23.4%降至17.1%, 而且还降低了不良母婴结局的发生风险[24]。之后为了观察真实世界中地中海饮食模式对GDM发病率的影响，此小组开展了另一项前瞻性单臂研究，在孕早期(12周前)对932名血糖正常孕妇应用了地中海饮食，并定期随访直至产后12~14周，发现GDM发病率进一步降低至13.9%[25]。因此，该研究者建议孕妇可在妊娠早期采取地中海饮食模式以减少GDM和不良母婴结局的发生。但地中海饮食模式在已确诊GDM患者中的应用证据有限，一项对St Carlos GDM预防研究的二次分析试验显示，患GDM与未患GDM的孕妇应用地中海饮食后，在分娩方式、早产和LGA等妊娠结局方面无显著差异[26], 这表明地中海饮食对GDM患者的营养治疗有效。由于这不是一项随机对照试验，仍需进一步的前瞻性随机对照研究来明确地中海饮食模式对GDM糖代谢及妊娠结局的影响。此外，由于饮食文化的差异，该模式是否适用于中国GDM患者亦需进一步探讨。
5. 其他饮食模式
其他饮食模式还包括热量限制饮食模式、植物性饮食模式等。国内外指南对GDM患者的总热量摄入提出不同建议，其中国际妇产科学联盟[27]和中华医学会妇产科学分会产科学组[28]建议超重/肥胖的GDM患者限制热量的摄入。通常中度热量限制是指摄入热量1 600~1 800 kcal/d或摄入热量较孕前减少30%, 重度热量限制指摄入热量 < 1 500 kcal/d或摄入热量较孕前减少50%[29]。研究[30]显示，超重/肥胖的GDM患者应用中度热量限制饮食模式可改善血糖水平且不会诱导母体酮症或限制胎儿生长，但重度热量限制饮食模式可导致酮尿。因此必须密切监测GDM患者妊娠期间的热量摄入，避免母体酮症的发生[29]。植物性饮食模式强调摄入食物主要来源于植物，这些食物富含大量的纤维素和抗氧化剂，可增加胰岛素敏感性，降低肌细胞内脂质浓度，减少氧化应激[31]。最新研究[32]表明，植物性饮食模式可降低GDM的风险、避免孕妇体质量过度增加，但与小于胎龄儿和新生儿出生体质量百分位数较低有关。对于大多数GDM患者而言，长期植物性饮食难以满足患者对食物选择的偏好与需求，且由于动物制品摄入较少，会导致营养成分的缺失，因此该饮食模式在GDM患者中难以大规模推行。
6. 小结
作为GDM饮食干预方案，以上几种饮食模式对GDM的血糖控制及妊娠结局的改善均有不同程度作用。首先，低GI饮食模式可有效改善GDM患者血糖水平，尽管其对GDM不良母婴结局的改善作用结论不一，但该模式在GDM中的安全性已得到证实，且被多个指南纳入为推荐方案[33]; 其次，低GL饮食模式兼顾食物的GI和碳水化合物的摄入量，目前的证据表明该模式更有利于GDM患者的血糖控制及妊娠结局，但由于相关研究较少，仍需更多的临床研究验证。再次，地中海饮食作为欧洲地区特有的饮食模式，已被证实可预防GDM的发生，但其对GDM血糖控制及妊娠结局的影响有待开展相关的随机对照研究，且地中海饮食与中国传统饮食有一定差异，是否适用于中国GDM患者仍未可知[34]; 最后，目前含有高脂肪或高蛋白质的传统低碳水化合物饮食模式在GDM中已不推荐，相反以低GI为特点、具有较高碳水化合物、较低脂肪和适当蛋白质比例的复合碳水化合物饮食模式更值得推荐，但三大营养物质的具体占比仍需进一步探索。
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表 1 3组孕妇临产前血清凝血功能指标、D-二聚体水平比较(x±s)
组别 n PT/s APTT/s TT/s FIB/(g/L) D-二聚体/(mg/L) 对照组 80 11.16±1.52 26.74±4.31 17.30±2.44 4.22±0.44 1.49±0.17 轻度ICP组 51 11.22±1.77 26.79±4.06 17.41±2.31 4.50±0.66* 1.87±0.16* 重度ICP组 29 11.10±1.61 27.13±4.14 17.29±2.44 4.97±0.68*# 2.06±0.30*# PT: 凝血酶原时间; APTT: 活化部分凝血活酶时间; TT: 凝血酶时间; FIB: 纤维蛋白原。
与对照组比较, *P < 0.05; 与轻度ICP组比较, #P < 0.05。
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表 2 3组孕妇临产前血清抗心磷脂抗体水平比较(x±s)
组别 n ACA/(mU/mL) 抗β2GP Ⅰ/(mU/mL) LA标准化比值 对照组 80 6.23±1.07 4.55±0.70 1.12±0.16 轻度ICP组 51 8.22±1.17* 5.88±1.11* 1.36±0.18* 重度ICP组 29 8.97±1.50*# 7.03±0.98*# 1.54±0.20*# ACA: 抗心磷脂抗体; 抗β2GP Ⅰ: 抗β2糖蛋白Ⅰ抗体; LA: 狼疮抗凝物。
与对照组比较, *P < 0.05; 与轻度ICP组比较, #P < 0.05。
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表 3 病例组与对照组孕妇妊娠结局比较[n(%)]
组别 n 剖宫产 产后出血 羊水污染 胎儿宫内生长受限 胎儿宫内窘迫 对照组 80 18(22.50) 2(2.50) 3(3.75) 1(1.25) 0 病例组 80 37(46.25)* 5(6.25) 5(6.25) 11(13.75)* 3(3.75) 与对照组比较, *P < 0.05。
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表 4 不同妊娠结局ICP孕妇血浆FIB、D-二聚体及血清抗磷脂抗体水平比较(x±s)
组别 n FIB/(g/L) D-二聚体/(mg/L) ACA/(mU/mL) 抗β2GP Ⅰ/(mU/mL) LA标准化比值 不良妊娠组 32 4.84±0.45 2.16±0.29 8.63±0.78 7.17±0.82 1.52±0.17 良好妊娠组 48 4.35±0.47* 1.78±0.22* 7.69±0.83* 5.87±0.73* 1.32±0.12* FIB: 纤维蛋白原; ACA: 抗心磷脂抗体; 抗β2GP Ⅰ: 抗β2糖蛋白I抗体; LA: 狼疮抗凝物。与不良妊娠组比较, *P < 0.05。
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表 5 血浆FIB、D-二聚体及血清抗磷脂抗体水平对ICP孕妇不良妊娠结局的预测价值
指标 AUC 敏感度/% 特异度/% 标准误 P 95%CI Cut-off FIB/(g/L) 0.757 71.9 84.4 0.054 < 0.001 0.651~0.863 4.520 D-二聚体/(mg/L) 0.828 78.1 81.3 0.049 < 0.001 0.732~0.924 1.860 ACA/(mU/mL) 0.774 81.3 75.0 0.051 < 0.001 0.674~0.875 7.915 抗β2GP Ⅰ/(mU/mL) 0.875 87.5 68.8 0.039 < 0.001 0.798~0.951 6.085 LA标准化比值 0.809 84.4 71.3 0.050 < 0.001 0.712~0.907 1.305
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