Expression of significance of serum secreted frizzled-related protein-4, lipoxygenase A4 and chemerin in patients with diabetic nephropathy
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摘要:目的
探讨糖尿病肾病（DN）患者血清分泌型卷曲相关蛋白-4（SFRP-4）、脂氧素A4、趋化素的表达及其与氧化应激、肾功能的相关性。
方法回顾性选取2019年2月—2021年6月收治的120例2型糖尿病患者纳入观察组，并选取同期122例健康体检者纳入对照组。根据是否合并肾病，将观察组患者进一步分为合并组56例和未合并组64例。比较各组SFRP-4、趋化素、脂氧素A4水平和肾功能指标[尿素氮（BUN）、尿酸（UA）]、氧化应激指标[丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）]水平，采用受试者工作特征（ROC）曲线分析各项指标对DN的诊断效能，采用Pearson相关分析法分析脂氧素A4、趋化素、SFRP-4与肾功能指标、氧化应激指标的相关性。
结果观察组SFRP-4、趋化素、MDA、BUN、UA水平高于对照组，脂氧素A4、SOD水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；合并组SFRP-4、趋化素、MDA、BUN、UA水平高于未合并组，脂氧素A4、SOD水平低于未合并组，差异有统计学意义（P < 0.05）。ROC曲线显示，SFRP-4、脂氧素A4、趋化素、MDA、SOD、BUN、UA诊断DN的曲线下面积（AUC）分别为0.783、0.753、0.844、0.722、0.851、0.760、0.871。相关性分析结果显示，SFRP-4与MDA、BUN、UA均呈正相关（r=0.612、0.620、0.629，P < 0.001），与SOD无相关性（r=0.058，P=0.526）；脂氧素A4与SOD呈正相关（r=0.712，P < 0.001），与MDA、BUN均呈负相关（r=-0.316，P < 0.001；r=-0.233，P=0.010），与UA无相关性（r=0.119，P=0.197）；趋化素与MDA、BUN、UA均呈正相关（r=0.586、0.688、0.669，P < 0.001），与SOD无相关性（r=-0.031，P=0.739）。
结论趋化素、SFRP-4、脂氧素A4在DN患者中的表达水平与肾功能、氧化应激反应具有一定关联，或可作为诊断DN的新标志物。
Abstract:ObjectiveTo explore the expressions of serum secreted frizzled-related protein-4 (SFRP-4), lipoxin A4 and chemerin in patients with diabetic nephropathy and their correlations with oxidative stress and renal function.
MethodsA total of 120 patients with type 2 diabetes admitted from February 2019 to June 2021 were retrospectively selected as observation group, and 122 healthy subjects during the same period were selected as control group. Patients in the observation group were divided into combined group (n=56) and non-combined group (n=64) according to the presence or absence of nephropathy. The levels of SFRP-4, chemerin, lipoxine A4, renal functionindicators[urea nitrogen (BUN), uric acid (UA)], oxidative stress indicators[malondialdehyde (MDA), superoxide dismutase (SOD)]were compared among different groups.Receiver operating characteristic (ROC) curve was used to analyze the efficacy of each index in diagnosis of DN. Pearson correlation analysis was used to analyze the correlations of lipoxane A4, chemokine, SFRP-4 with renal function indexes and oxidative stress indexes.
ResultsThe levels of SFRP-4, chemerin, MDA, BUN and UA in the observation group were higher than those in the control group, while the levels of lipoxin A4 and SOD in the observation group were lower than those in the control group (P < 0.05); the levels of SFRP-4, chemerin, MDA, BUN and UA in the combined group were higher than those in the non-combined group, while the levels of lipoxin A4 and SOD in the combined group were lower than those in the non-combined group (P < 0.05). ROC curve showed that the area under curves (AUC) of SFRP-4, lipoxin A4, chemokine, MDA, SOD, BUN, UA in diagnosing DN were 0.783, 0.753, 0.844, 0.722, 0.851, 0.760, 0.871, respectively. The results of correlation analysis showed that SFRP-4 was positively correlated with MDA, BUN, UA (r=0.612, 0.620, 0.629, P < 0.001), but showed no correlation with SOD (r=0.058, P=0.526). Lipoxin A4 was positively correlated with SOD (r=0.712, P < 0.001), negatively correlated with MDA and BUN (r=-0.316, P < 0.001; r=-0.233, P=0.010), and had no correlation with UA (r=0.119, P=0.197). Chemerin was positively correlated with MDA, BUN, UA (r=0.586, 0.688, 0.669, P < 0.001), but had no correlation with SOD (r=-0.031, P=0.739).
ConclusionThe expression levels of chemerin, SFRP-4 and lipoxin A4 in DN patients are related to renal function and oxidative stress response, and can be used as new markers for the diagnosis of DN.
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糖尿病肾病(DN)是2型糖尿病常见且严重的慢性血管并发症，早期常表现为蛋白尿，随着病情恶化，肾功能呈进行性损伤，肾小球滤过率下降，可出现肾纤维化，严重时可发展为终末期肾病，故早期诊断尤为重要[1]。研究[2]表明，DN的发生与多元醇途径、炎症反应、氧化应激等机制有关，其中分泌型卷曲相关蛋白-4(SFRP-4)是一种脂肪因子，也是分泌型卷曲蛋白家族的重要成员，与动脉硬化、糖代谢有着密切关系，可能参与DN的发生与发展[3]。脂氧素A4是抑制炎症的“刹车信号”，属于不饱和脂肪酸产物，具有抑制炎症、抗氧化功效，可调节体内多种物质的释放，参与糖尿病的发生与发展[4]。趋化素是一种新型脂肪因子，参与葡萄糖代谢，不仅能介导细胞黏附，参与机体炎症反应，还在血栓形成初期起着重要作用，故有研究[5]推测其与糖尿病并发症的发生存在一定关联。本研究分析DN患者血清SFRP-4、脂氧素A4、趋化素表达情况及其与肾功能指标[尿素氮(BUN)、尿酸(UA)]、氧化应激指标[丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)]的相关性，以期为DN的治疗提供新靶点，现报告如下。
1. 资料和方法
1.1 一般资料
回顾性选取2019年2月—2021年6月收治的120例2型糖尿病患者纳入观察组，并选取同期122例健康体检者纳入对照组。观察组男59例，女61例; 年龄56~78岁，平均(61.09±5.80)岁; 体质量49~76 kg, 平均(61.37±7.78) kg。对照组男62例，女60例; 年龄55~79岁，平均(61.16±5.73)岁; 体质量47~78 kg, 平均(61.43±7.55) kg。2组研究对象性别、年龄、体质量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。根据是否合并肾病(参照《糖尿病肾病病证结合诊疗指南》[6]诊断)，将观察组患者进一步分为合并组56例和未合并组64例。观察组纳入标准: ①符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]中的糖尿病诊断标准者; ②合并组患者均符合DN诊断标准，且尿蛋白排泄率≥20 μg/min; ③无需特殊处理，维持常规降糖治疗即可控制血糖水平者; ④临床资料齐全者。排除标准: ①近3个月内发生过感染性疾病者; ②合并高血压病、自身免疫性疾病者; ③近3个月内服用过血管紧张素转换酶、胰岛素增敏剂者; ④痛风性肾病、梗阻性肾病、原发性肾病所致蛋白尿者。本研究符合《赫尔辛基宣言》的伦理审查要求。
1.2 方法
抽取受检者5 mL肘静脉血，分离血清(1 500转/min, 离心半径10 cm, 离心10 min), 置于-80 ℃冰箱待检。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清脂氧素A4、SFRP-4、MDA、趋化素、SOD水平，采用谷氨酸脱氢酶法检测血BUN水平，采用紫外分光光度法测定UA水平。
1.3 统计学分析
采用SPSS 20.0统计学软件处理数据，计数资料以[n(%)]表示，比较行χ2检验，计量资料以(x±s)表示，比较行t检验。采用Pearson相关分析法分析SFRP-4、脂氧素A4、趋化素与氧化应激、肾功能的相关性，采用受试者工作特征(ROC)曲线分析各项指标对糖尿病肾病的诊断效能。检验水准为α=0.05, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 对照组与观察组血清指标水平比较
观察组SFRP-4、趋化素、MDA、BUN、UA水平高于对照组，脂氧素A4、SOD水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 对照组与观察组血清指标水平比较(x±s)组别 n SFRP-4/(ng/mL) 脂氧素A4/(μg/L) 趋化素/(ng/L) MDA/(nmol/mL) SOD/(U/mL) BUN/(mmol/L) UA/(μmol/L) 对照组 122 38.95±6.67 521.46±68.41 7.84±1.65 3.68±1.75 112.78±18.68 2.78±1.39 114.36±14.72 观察组 120 231.61±73.07* 346.34±54.59* 12.35±3.70* 7.26±2.49* 81.63±11.49* 5.34±1.94* 191.93±56.45* SFRP-4: 分泌型卷曲相关蛋白-4; MDA: 丙二醛; SOD: 超氧化物歧化酶; BUN: 尿素氮; UA: 尿酸。与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 合并组与未合并组血清指标水平比较
合并组SFRP-4、趋化素、MDA、BUN、UA水平高于未合并组，脂氧素A4、SOD水平低于未合并组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 合并组与未合并组血清指标水平比较(x±s)组别 n SFRP-4/(ng/mL) 脂氧素A4/(μg/L) 趋化素/(ng/L) MDA/(nmol/mL) SOD/(U/mL) BUN/(mmol/L) UA/(μmol/L) 未合并组 64 194.36±58.79 368.12±50.33 10.15±2.36 6.21±2.11 87.71±9.37 4.46±1.67 157.41±41.11 合并组 56 274.19±64.28* 321.46±48.63* 14.86±3.34* 8.45±2.36* 74.68±9.65* 6.35±1.75* 231.39±44.58* 与未合并组比较, *P < 0.05。 2.3 ROC曲线分析结果
ROC曲线分析显示, SFRP-4、脂氧素A4、趋化素、MDA、SOD、BUN、UA诊断DN的曲线下面积(AUC)分别为0.783、0.753、0.844、0.722、0.851、0.760、0.871, 见表 3、图 1、图 2。
表 3 各项血清指标对DN的诊断效能变量 AUC SE P 95% CI Cut-off 约登指数 敏感度/% 特异度/% SFRP-4 0.783 0.042 < 0.001 0.701~0.866 274.55 0.536 53.6 100.0 脂氧素A4 0.753 0.044 < 0.001 0.666~0.840 319.60 0.424 51.8 90.6 趋化素 0.844 0.034 < 0.001 0.777~0.911 11.25 0.520 91.1 60.9 MDA 0.722 0.047 < 0.001 0.630~0.814 9.10 0.453 50.0 95.3 SOD 0.851 0.037 < 0.001 0.778~0.923 80.80 0.648 80.4 84.4 BUN 0.760 0.043 < 0.001 0.675~0.845 7.05 0.453 50.0 95.3 UA 0.871 0.031 < 0.001 0.810~0.932 201.55 0.636 71.4 92.2 2.4 SFRP-4与MDA、SOD、BUN、UA的相关性分析
相关性分析结果显示, SFRP-4与MDA、BUN、UA均呈正相关(r=0.612、0.620、0.629, P < 0.001), 与SOD无相关性(r=0.058, P=0.526), 见图 3。
2.5 脂氧素A4与MDA、SOD、BUN、UA的相关性
相关性分析结果显示，脂氧素A4与SOD呈正相关(r=0.712, P < 0.001), 与MDA、BUN均呈负相关(r=-0.316, P < 0.001; r=-0.233, P=0.010), 与UA无相关性(r=0.119, P=0.197), 见图 4。
2.6 趋化素与MDA、SOD、BUN、UA的相关性
相关性分析结果显示，趋化素与MDA、BUN、UA均呈正相关(r=0.586、0.688、0.669, P < 0.001), 与SOD无相关性(r=-0.031, P=0.739), 见图 5。
3. 讨论
流行病学调查[8]显示，多达40%的2型糖尿病患者会并发DN, DN是中国居民发生终末期肾病的第2位病因，诱发因素包括胰岛素抵抗增强、病程长、血糖控制不良等。目前, DN的发病机制尚未阐明，其主要病理变化为肾小球硬化，包括渗出性病变、结节性肾小球硬化、弥漫性肾小球硬化，病情恶化后不仅可加重肾功能损伤，还可诱发肾小球萎缩、肾间质纤维化、肾衰竭，故需尽早发现并治疗[9]。
Wnt信号通路是DN发生与发展的主要通路，临床常通过调控该通路降低胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，抑制肾小球硬化。SFRP-4虽是一种脂肪细胞因子，但可抑制Wnt通路信号传导，在糖尿病的发生与发展中占据重要地位[10]。本研究结果显示，观察组SFRP-4水平显著高于对照组，且合并组SFRP-4水平更高，提示SFRP-4与DN的发生与发展有密切关系。分析原因, SFRP-4可通过Wnt信号通路结合卷曲蛋白受体，抑制信号传导，导致机体胰岛素抵抗，促进DN发生[11]。趋化素是一种脂肪因子，相对分子质量为16 000, 作为抗原提呈细胞聚集趋化因子，其能够影响肾脏血流动力学等诸多效应，从而参与DN过程[12]。本研究结果显示，观察组趋化素水平显著高于对照组，且合并肾病者趋化素水平更高，表明趋化素参与了DN的发生与发展。这是因为趋化素作为一种趋化因子，可实现对炎症反应的免疫调节作用，但其过度表达不仅会影响机体炎症因子释放与聚集，还可调节脂肪对胰岛素敏感性，促使血糖升高，累及脏器功能[13]。脂氧素A4是一种抗炎物质，常在炎症反应中通过跨细胞途径合成，可产生强效抗炎作用，能够通过调节体内多种物质的释放和表达，影响糖尿病的发生与发展[14]。本研究结果显示，观察组脂氧素A4水平显著低于对照组，且合并组脂氧素A4水平显著低于未合并组，这是因为脂氧素A4需通过跨细胞途径合成产生抗炎作用，在上调miRNA-let-7c后，可抑制肾小管上皮细胞中纤维连接蛋白，阻止肾纤维化进展，且通过上调Smad 7表达，还可下调Notch-1蛋白表达，降低尿蛋白水平，反之，若机体缺乏脂氧素A4，则无法调节体内多种物质的表达，会促使DN病情进展[15]。此外, ROC曲线分析结果显示, SFRP-4、脂氧素A4、趋化素诊断DN的AUC为0.783、0.753、0.844, 均具有较高效能，说明检测上述指标能够评估和预测DN的发生发展情况。
研究[16]表明，肾功能、氧化应激反应在DN的发生与发展过程中起着重要作用，而其作用机制可能与脂肪因子和趋化因子有关。本研究相关性分析结果显示，脂氧素A4与SOD呈正相关性，与MDA、BUN均呈负相关，趋化素与MDA、BUN、UA呈正相关, SFRP-4与MDA、BUN、UA呈正相关，说明SFRP-4、趋化素、脂氧素A4可通过影响肾纤维化进程和氧化应激反应而参与DN发展。分析其可能机制包括: ①趋化素、SFRP-4水平升高，脂氧素A4水平降低，可促进细胞外基质降解和纤维化进程，激活Foxp3轴，促使T调节细胞分化，产生大量炎症递质，从而增多氧自由基生成和活性氧，诱导氧化应激损伤，加重肾组织损害[17-18]; ②趋化素、SFRP-4升高，脂氧素A4降低，均可激活多种炎性因子，导致血管收缩功能失调，引起肾功能降低，诱发肾脏纤维化[19-20]。
综上所述，趋化素、SFRP-4、脂氧素A4参与DN的发生与发展过程，且其表达异常与机体氧化应激反应、肾功能有明显关联，可作为辅助诊断DN病情的重要指标。但本研究作为回顾性研究存在选择偏倚，且样本量相对不足，未来还需扩大样本量开展多中心研究进一步证实。
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表 1 对照组与观察组血清指标水平比较(x±s)
组别 n SFRP-4/(ng/mL) 脂氧素A4/(μg/L) 趋化素/(ng/L) MDA/(nmol/mL) SOD/(U/mL) BUN/(mmol/L) UA/(μmol/L) 对照组 122 38.95±6.67 521.46±68.41 7.84±1.65 3.68±1.75 112.78±18.68 2.78±1.39 114.36±14.72 观察组 120 231.61±73.07* 346.34±54.59* 12.35±3.70* 7.26±2.49* 81.63±11.49* 5.34±1.94* 191.93±56.45* SFRP-4: 分泌型卷曲相关蛋白-4; MDA: 丙二醛; SOD: 超氧化物歧化酶; BUN: 尿素氮; UA: 尿酸。与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 合并组与未合并组血清指标水平比较(x±s)
组别 n SFRP-4/(ng/mL) 脂氧素A4/(μg/L) 趋化素/(ng/L) MDA/(nmol/mL) SOD/(U/mL) BUN/(mmol/L) UA/(μmol/L) 未合并组 64 194.36±58.79 368.12±50.33 10.15±2.36 6.21±2.11 87.71±9.37 4.46±1.67 157.41±41.11 合并组 56 274.19±64.28* 321.46±48.63* 14.86±3.34* 8.45±2.36* 74.68±9.65* 6.35±1.75* 231.39±44.58* 与未合并组比较, *P < 0.05。
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表 3 各项血清指标对DN的诊断效能
变量 AUC SE P 95% CI Cut-off 约登指数 敏感度/% 特异度/% SFRP-4 0.783 0.042 < 0.001 0.701~0.866 274.55 0.536 53.6 100.0 脂氧素A4 0.753 0.044 < 0.001 0.666~0.840 319.60 0.424 51.8 90.6 趋化素 0.844 0.034 < 0.001 0.777~0.911 11.25 0.520 91.1 60.9 MDA 0.722 0.047 < 0.001 0.630~0.814 9.10 0.453 50.0 95.3 SOD 0.851 0.037 < 0.001 0.778~0.923 80.80 0.648 80.4 84.4 BUN 0.760 0.043 < 0.001 0.675~0.845 7.05 0.453 50.0 95.3 UA 0.871 0.031 < 0.001 0.810~0.932 201.55 0.636 71.4 92.2
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