Predictive value of red cell distribution width combined with alkaline phosphatase on cardiovascular events in maintenance hemodialysis patients
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摘要:目的
探讨红细胞分布宽度（RDW）联合碱性磷酸酶（ALP）对维持性血液透析（MHD）患者心血管事件的预测价值。
方法选取2019年1月—2021年12月江苏省太仓市第一人民医院MHD患者262例为研究对象，最终纳入245例患者。以是否发生CVE将患者分为CVE组44例和非CVE组201例。比较2组患者临床资料、相关实验室指标；RDW、ALP与实验室指标的相关性采用Pearson相关分析；MHD患者发生CVE的危险因素采用Cox回归分析；采用受试者工作特征（ROC）曲线分析RDW、ALP以及RDW-ALP联合检测MHD患者发生CVE的曲线下面积（AUC）。
结果纳入MHD患者中，发生CVE为44例，占17.96%。2组在年龄、是否合并透析前高血压、是否合并糖尿病、血红蛋白、白蛋白、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、血磷、RDW、ALP方面比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。年龄增高（HR=1.101，95%CI：0.998~1.154，P=0.02）、合并糖尿病（HR=1.212，95%CI：1.007~1.458，P=0.012）、RDW升高（HR=1.014，95%CI：0.874~1.383，P=0.03）、ALP升高（HR=1.024，95%CI：1.006~1.042，P=0.008）、NT-proBNP上升（HR=1.15，95%CI：1.05~1.67，P=0.041）是MHD患者CVE发生的独立危险因素。RDW预测患者发生CVE的AUC为0.792，ALP的AUC为0.737，RDW-ALP联合的AUC为0.866。RDW-ALP联合预测的AUC大于RDW、ALP单独预测，差异有统计学意义（P < 0.05）。
结论RDW、ALP是预测MHD患者发生CVE的有效指标，两者联合检测可提高预测价值。
Abstract:ObjectiveTo investigate the predictive value of red cell distribution width (RDW) combined with alkaline phosphatase (ALP) for cardiovascular events in patients with maintenance hemodialysis (MHD).
MethodsA total of 262 MHD patients from Taicang First People's Hospital in Jiangsu Province from January 2019 to December 2021 were selected as the study objects, and 245 patients were eventually included. The patients were divided into CVE group (44 cases) and non-CVE group (201 cases). Clinical data and related laboratory indexes were compared between the two groups; the correlations of RDW and ALP with laboratory indexes were analyzed by Pearson correlation analysis; the risk factors of CVE in MHD patients were analyzed by Cox regression; the receiver operating characteristic (ROC) curves were used to analyze RDW, ALP and RDW-ALP combined to detect the area under the curve (AUC) of CVE in MHD patients.
ResultsAmong the included MHD patients, CVE occurred in 44 cases, accounting for 17.96%. There were statistically significant differences in age, presence or absence of combining with pre-dialysis hypertension, presence or absence of complicating with diabetes, hemoglobin, albumin, high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), blood phosphorus, RDW and ALP between the two groups (P < 0.05). Increased age (HR=1.101, 95%CI, 0.998 to 1.154, P=0.02), combined with diabetes (HR=1.212, 95%CI, 1.007 to 1.458, P=0.012), increased RDW (HR=1.014, 95%CI, 0.874 to 1.383, P=0.03), increased ALP (HR=1.024, 95%CI, 1.006 to 1.042, P=0.008), increased NT-proBNP (HR=1.15; 95%CI, 1.05 to 1.67; P=0.041) were independent risk factors for CVE in MHD patients. AUC predicted by RDW was 0.792 for CVE, 0.737 for ALP, and 0.866 for RDW-ALP. The AUC of RDW-ALP combined prediction was significantly greater than that of RDW and ALP alone (P < 0.05).
ConclusionRDW and ALP are effective indicators for predicting CVE in MHD patients, and their combined detection can improve the predictive value.
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心血管事件(CVE)在维持性血液透析(MHD)患者中的发生风险为无肾脏病人群的10~20倍[1]。红细胞分布宽度(RDW)是反映红细胞体积异质性的指标，相关研究[2-4]证实了其与微炎症、内皮功能受损、心脏负荷增加的关系, RDW被认为与CVE的发生及死亡风险相关; 碱性磷酸酶(ALP)是导致血管钙化、动脉粥样硬化的重要原因[5]。联合RDW和ALP诊断MHD患者的相关性研究较少。故本研究探讨联合RDW与ALP对MHD患者CVE的预测价值，以期为早期干预MHD患者CVE的发生提供依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年1月—2021年12月太仓市第一人民医院血液透析中心MHD患者262例为研究对象，最终纳入245例患者。以是否发生CVE将患者分为CVE组44例和非CVE组201例。纳入标准: 年龄18~90岁者; 规律血液透析(每周3次，每次4 h)时间≥3个月者。排除标准: 年龄 < 18岁或>90岁者; 患者有冠心病、慢性心力衰竭、严重心律失常、家族性高脂血症、恶性肿瘤、严重肝脏病史、脑血管意外; 拒绝参加本研究者。本研究经太仓市第一人民医院伦理委员会批准，所有患者知情同意并签署知情同意书。
1.2 方法
所有患者均采用一次性透析器，膜材料为聚砜膜，面积为1.4~1.7 m2, 透析用水为双极反渗水，标准碳酸氢钠透析液，透析液钠离子浓度为140.00 mmol/L, 钙离子浓度为1.25 mmol/L或1.50 mmol/L, 钾离子浓度为2.00 mmol/L。血流量在200.00~280.00 mL/min, 透析过程中使用普通肝素或低分子肝素抗凝。血管通路为自体或人工动静脉内瘘，或中心静脉置管。
1.3 观察指标
收集入选患者长期透析相关指标的多次检测结果平均值。①人口学资料: 性别、年龄、原发肾脏病、合并症、血压等; ②实验室指标: 本院血透中心常规每3个月随访患者相关指标，使用西门子全自动生化分析仪ADVIA2400检测患者的多次实验室指标，包括血常规、肝肾功能、白蛋白、血脂全套、尿酸、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素(iPTH)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)等指标。③ CVE包括: 急性心力衰竭、急性冠脉综合征、恶性心律失常、大血管疾病等。随访3年，从2019年1月1日开始至初次CVE发生，未发生CVE的患者随访时间截至2021年12月31日。随访期间记录具体的CV疾病及发生时间; 对于在随访期间改为腹膜透析、进行肾移植、死亡、或转至其他血液透析中心的患者，随访截止时间为最后在本院血液透析中心进行透析的时间。
1.4 统计学分析
采用SPSS 22.0及MedCalc统计软件进行统计学处理，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较行t检验; 计数资料以[n(%)]表示，组间比较行χ2检验或Fisher精确概率检验。RDW、ALP与其他因素的相关性分析采用双变量Pearson相关分析; 采用Cox回归分析CVE发生的独立危险因素，通过受试者工作特征(ROC)曲线和MedCalc计算曲线下面积(AUC), 评估不同的变量对CVE的预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者临床资料
本研究开始共纳入262例MHD患者，至随访终点，其中6例失访，接受肾移植者6例, 5例转腹膜透析，最终纳入245例患者。245例患者平均年龄(55.9±15.8)岁; 平均透析龄(7.8±3.1)年; 男128例(52.24%); 至随访终点死亡32例(13.06%); 发生CVE 44例(17.96%), 包括心力衰竭12例，冠心病21例，主动脉夹层3例，恶性心律失常8例。
2.2 CVE组与非CVE组临床资料比较
以是否出现CVE将患者分为CVE组44例和非CVE组201例。2组在年龄、是否合并透析前高血压、是否合并糖尿病、血红蛋白、白蛋白、hs-CRP、NT-proBNP、血磷、RDW、ALP方面比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 在性别、透析龄、血脂、iPTH、血钙等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 CVE组与非CVE组患者临床资料比较(x±s)[n(%)]临床资料 CVE组(n=44) 非CVE组(n=201) 年龄/岁 66.91±11.98* 50.32±17.21 男性 21(47.72) 107(53.23) 尿素清除指数 1.34±0.32 1.29±0.19 透析龄/年 6.31±3.72 5.73±2.81 合并糖尿病 11(25.00)* 33(16.42) 合并透析前高血压 28(63.64)* 109(54.23) 血红蛋白/(g/L) 95.64±16.22* 102.31±15.83 体质量指数/(kg/m2) 22.93±3.12 24.53±3.42 白蛋白/(g/L) 37.13±3.71* 39.72±2.84 hs-CRP/(mg/L) 8.52±3.21* 12.72±4.21 总胆固醇/(mmol/L) 5.01±0.62 4.63±0.74 甘油三酯/(mmol/L) 1.22±0.41 1.21±0.52 血磷/(mmol/L) 1.38±0.32* 1.23±0.33 血钙/(mmol/L) 2.40±0.18 2.37±0.14 iPTH/(pg/mL) 309.34±241.91 269.52±214.31 尿酸/(μmol/L) 494.11±92.32 485.83±109.94 NT-proBNP/(pg/mL) 4 405.54±365.22* 1 106.24±476.12 ALP/(U/L) 149.64±33.43* 118.72±60.71 RDW/% 15.19±1.51* 13.48±1.51 hs-CRP: 超敏C反应蛋白; iPTH: 甲状旁腺激素;
NT-proBNP: N末端脑钠肽前体; RDW: 红细胞分布宽度;
ALP: 碱性磷酸酶。与非CVE组比较, *P < 0.05。2.3 CVE危险因素分析
将性别、年龄、尿素清除指数、透析龄、是否合并透析前高血压或糖尿病、血红蛋白、体质量指数、白蛋白、hs-CRP、胆固醇、甘油三酯、血钙、血磷、IPTH、尿酸、RDW、ALP进行单因素Cox回归分析，结果显示，高龄(HR= 1.141, 95%CI: 1.106~1.181, P=0.01)、合并透析前高血压(HR= 1.024, 95%CI: 1.008~1.045, P=0.005)、合并糖尿病(HR= 1.248, 95%CI: 1.071~1.455, P=0.005)、RDW升高(HR=1.026, 95%CI: 1.008~1.045, P=0.005)、ALP升高(HR=1.032, 95%CI: 0.988~1.073, P=0.01)、hs-CRP升高(HR= 1.075, 95%CI: 0.954~1.196, P=0.02)、白蛋白下降(HR=1.001, 95%CI: 0.964~1.039, P=0.02)、NT-proBNP上升(HR=1.20, 95%CI: 1.08~1.58, P=0.034)均与患者CVE发生相关。
进一步行多因素Cox回归分析，年龄增高(HR=1.101, 95%CI: 0.998~1.154, P=0.02)、合并糖尿病(HR=1.212, 95%CI: 1.007~1.458, P=0.012)、RDW升高(HR=1.014, 95%CI: 0.874~1.383, P=0.03)、ALP升高(HR=1.024, 95%CI: 1.006~1.042, P=0.008)、NT-proBNP上升(HR=1.15, 95%CI: 1.05~1.67, P=0.041)是患者CVE发生的独立危险因素。
2.4 RDW、ALP与实验室指标的相关性分析
RDW与hs-CRP、NT-proBNP呈正相关，与白蛋白、血红蛋白呈负相关; 而ALP与hs-CRP呈正相关，与白蛋白呈负相关，与iPTH无相关性，见表 2、表 3。
表 2 RDW与其余因素的相关性分析指标 r P 血红蛋白 -0.134 0.037 年龄 0.175 0.906 白蛋白 -0.276 < 0.001 hs-CRP 0.202 0.015 NT-proBNP 0.559 0.032 RDW: 红细胞分布宽度; hs-CRP: 超敏C反应蛋白;
NT-proBNP: N末端脑钠肽前体。表 3 ALP与其余因素的相关性分析指标 r P 白蛋白 -0.120 0.043 hs-CRP 0.209 0.012 NT-proBNP 0.183 0.103 iPTH 0.035 0.682 RDW: 红细胞分布宽度; hs-CRP: 超敏C反应蛋白;
NT-proBNP: N末端脑钠肽前体; ALP: 碱性磷酸酶;
iPTH: 甲状旁腺激素。2.5 联合RDW-ALP预测患者CVE发生的价值
绘制RDW、ALP及RDW-ALP联合预测患者发生CVE的ROC曲线。RDW预测患者发生CVE的AUC为0.792, ALP的AUC为0.737, RDW-ALP联合的AUC为0.866。RDW-ALP联合预测的AUC大于RDW或ALP单独预测，差异有统计学意义(P < 0.05)。以最大约登指数为原则进行取值, RDW最佳预测界值为15.89%, ALP为102.65 U/L, 两者联合预测截点值为21.34, 见表 4。
表 4 血清RDW、ALP、RDW-ALP联合预测CVE发生风险指标 AUC 截点值 灵敏度/% 特异度/% 95%CI P 约登指数 RDW 0.792 15.89 86.7 65.7 0.719~0.871 0.015 0.524 ALP 0.735 102.65 95.6 57.9 0.666~0.807 0.032 0.527 RDW-ALP 0.851 21.34 92.1 63.6 0.814~0.923 < 0.001 0.619 RDW: 红细胞分布宽度; ALP: 碱性磷酸酶。 3. 讨论
MHD的发生与透析不充分、微炎症状态、营养不良、钙磷代谢紊乱等因素有关[6-7]。探讨与CVE发生密切相关的生物学标志物具有重要意义。研究[8-11]认为, RDW与多种疾病如冠心病、慢性心力衰竭、脑卒中、感染等密切相关，但RDW在尿毒症患者中的研究较少。曾颖等[12]认为, RDW>15.1%是腹膜透析患者全因死亡和心血管死亡的独立危险因素; 莫立仪等[13]则认为, RDW>16%血透患者的CVE发生率及病死率均高于RDW < 16%者，且提出RDW是除了既往CVE疾病史外对血透患者新发CVE及病死率影响最大的因素。
本研究发现, CVE组与非CVE组相比, RDW显著增高; 在多因素COX回归中, RDW为患者发生CVE的独立危险因素，进一步证实了既往研究结果。究其原因为：心力衰竭、冠心病等可能存在慢性炎症、营养不良、神经内分泌激活等危险因素，表现为CRP升高、白蛋白下降、铁代谢抑制，进而红细胞减少，未成熟的红细胞释放入外周血，导致RDW升高[13]。本研究中, hs-CRP、白蛋白与RDW呈正相关，证实了上述过程。高RDW提示红细胞生理性变形能力下降，微循环内血流灌注减少，导致低氧，心脏负荷增加[14], 表现为NT-proBNP进一步升高，形成恶性循环。此外，在慢性肾衰竭的患者中, RDW又与内皮功能障碍(动脉粥样硬化过程的早期状态)和颈动脉中膜厚度(动脉粥样硬化过程的晚期阶段)有关[15], 故在MHD患者中, RDW可能与CVE的相关性较普通人群更为密切。
ALP为评价骨代谢的辅助检测指标，近年来发现其在CVE中具有重要作用。ALP在尿毒症患者的血管中表达上调，使得焦磷酸盐发生水解及钝化，加速了羟基磷灰石晶体的形成和血管异位钙化，还可以促进活性氧的大量产生和细胞凋亡，损害内皮功能[16]。一项前瞻性研究[17]发现, CRP与ALP呈正相关，其均是导致CVE的独立危险因素。本研究同样提示, ALP与hs-CRP、Alb等炎症因子密切相关，可能因为CRP与ALP在组织来源上具有共通性，或两者在发挥生物学作用时可相互影响。此外，相关研究[18]认为，血清骨ALP水平与冠状动脉钙化程度呈中度正相关。而在MDH患者这一特殊人群中，相关文献[19]表明, ALP是CVE发生及死亡的独立危险因素。本研究发现, 与非CVE组相比, CVE组ALP显著上升; 且ALP为CVE发生的独立危险因素，均与既往研究结果一致。
一般AUC>0.90提示诊断准确性最佳, 0.70~0.90为诊断准确性良好, 0.50~ < 0.70则表示准确性较差。一项随访2年的研究[16]显示, ALP的AUC为0.64, 尚不足以预测2年内CVE的发生，但本次研究结果与其不一致，本研究发现RDW和ALP预测CVE发生的AUC均大于0.7, 可预测3年内CVE的发生，分析原因可能为随着随访时间的延长, ALP对心血管的影响更为显著。本研究中, RDW-ALP联合预测CVE发生的AUC显著大于RDW或ALP单独预测，考虑RDW主要与缺氧、贫血、自由基释放增加[20]有关，而ALP主要与血管钙化相关，两者联合预测CVE具有互补意义，提示RDW-ALP预测对MHD患者CVE的发生具有更高预测价值。
综上所述, RDW和ALP均是CVE发生的独立危险因素。联合检测RDW-ALP可更好地预测患者CVE的发生，有助于改善患者生存质量。但本研究仍存在不足之处：本研究为单中心研究，样本量较少，随访时间也较短; 此外, ALP存在几种同工异构酶，受客观条件限制，本研究只测量了循环中总ALP的水平，在后续的研究中还需进一步精确化。
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表 1 CVE组与非CVE组患者临床资料比较(x±s)[n(%)]
临床资料 CVE组(n=44) 非CVE组(n=201) 年龄/岁 66.91±11.98* 50.32±17.21 男性 21(47.72) 107(53.23) 尿素清除指数 1.34±0.32 1.29±0.19 透析龄/年 6.31±3.72 5.73±2.81 合并糖尿病 11(25.00)* 33(16.42) 合并透析前高血压 28(63.64)* 109(54.23) 血红蛋白/(g/L) 95.64±16.22* 102.31±15.83 体质量指数/(kg/m2) 22.93±3.12 24.53±3.42 白蛋白/(g/L) 37.13±3.71* 39.72±2.84 hs-CRP/(mg/L) 8.52±3.21* 12.72±4.21 总胆固醇/(mmol/L) 5.01±0.62 4.63±0.74 甘油三酯/(mmol/L) 1.22±0.41 1.21±0.52 血磷/(mmol/L) 1.38±0.32* 1.23±0.33 血钙/(mmol/L) 2.40±0.18 2.37±0.14 iPTH/(pg/mL) 309.34±241.91 269.52±214.31 尿酸/(μmol/L) 494.11±92.32 485.83±109.94 NT-proBNP/(pg/mL) 4 405.54±365.22* 1 106.24±476.12 ALP/(U/L) 149.64±33.43* 118.72±60.71 RDW/% 15.19±1.51* 13.48±1.51 hs-CRP: 超敏C反应蛋白; iPTH: 甲状旁腺激素;
NT-proBNP: N末端脑钠肽前体; RDW: 红细胞分布宽度;
ALP: 碱性磷酸酶。与非CVE组比较, *P < 0.05。
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表 2 RDW与其余因素的相关性分析
指标 r P 血红蛋白 -0.134 0.037 年龄 0.175 0.906 白蛋白 -0.276 < 0.001 hs-CRP 0.202 0.015 NT-proBNP 0.559 0.032 RDW: 红细胞分布宽度; hs-CRP: 超敏C反应蛋白;
NT-proBNP: N末端脑钠肽前体。
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表 3 ALP与其余因素的相关性分析
指标 r P 白蛋白 -0.120 0.043 hs-CRP 0.209 0.012 NT-proBNP 0.183 0.103 iPTH 0.035 0.682 RDW: 红细胞分布宽度; hs-CRP: 超敏C反应蛋白;
NT-proBNP: N末端脑钠肽前体; ALP: 碱性磷酸酶;
iPTH: 甲状旁腺激素。
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表 4 血清RDW、ALP、RDW-ALP联合预测CVE发生风险
指标 AUC 截点值 灵敏度/% 特异度/% 95%CI P 约登指数 RDW 0.792 15.89 86.7 65.7 0.719~0.871 0.015 0.524 ALP 0.735 102.65 95.6 57.9 0.666~0.807 0.032 0.527 RDW-ALP 0.851 21.34 92.1 63.6 0.814~0.923 < 0.001 0.619 RDW: 红细胞分布宽度; ALP: 碱性磷酸酶。
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