Relationships of a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 1 in serum and tissue inhibitor of metalloproteinase 3 levels with in-stent restenosis
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摘要:目的
探讨血清含凝血酶敏感素1型基序的解聚素样金属蛋白酶（ADAMTS-1）、组织金属蛋白酶抑制因子3（TIMP3）水平与冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后支架内再狭窄（ISR）的关系。
方法选取455例行PCI的冠心病患者作为研究对象，根据随访1年后冠状动脉造影的影像学观察结果分为ISR组43例和非ISR组412例。采用Gensini评分及狭窄支数评价狭窄程度，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测ADAMTS-1、TIMP3水平。采用Spearman相关分析法分析ADAMTS-1、TIMP3水平与造影后Gensini评分的相关性；采用Pearson相关系数法分析ADAMTS-1与TIMP3的相关性；采用Logistic回归分析法分析ISR发生的影响因素；采用受试者工作特征（ROC）曲线评估ADAMTS-1、TIMP3对ISR发生的预测价值。
结果与非ISR组相比，ISR组患者总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、ADAMTS-1水平升高，TIMP3水平降低，差异有统计学意义（P < 0.05）；ISR组血清ADAMTS-1水平与Gensini积分呈正相关（P < 0.05），TIMP3水平与Gensini积分呈负相关（P < 0.05）；ISR组ADAMTS-1水平与TIMP3水平呈负相关（r=-0.616，P < 0.001）；多因素Logistic回归分析发现，ADAMTS-1高水平、TIMP3低水平均为ISR发生的独立危险因素（P < 0.05）；ROC曲线显示，ADAMTS-1与TIMP3联合预测ISR发生的曲线下面积显著大于两者单独预测（P < 0.05）。
结论ADAMTS-1和TIMP3水平与冠心病患者PCI后ISR的发生密切相关，两者是ISR发生的独立危险因素，对预测ISR发生具有重要价值。
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关键词:
- 冠心病 /
- 经皮冠状动脉介入治疗 /
- 支架内再狭窄 /
- 组织金属蛋白酶抑制因子3 /
- 含凝血酶敏感素1型基序的解聚素样金属蛋白酶
Abstract:ObjectiveTo investigate relationships of the levels of a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 1 (ADAMTS-1) and tissue inhibitor of metalloproteinase 3 (TIMP3) in the serum with intrastent restenosis (ISR) in patients with coronary heart disease after percutaneous coronary intervention (PCI).
MethodsA total of 455 patients with coronary heart disease who underwent PCI were selected as study objects, and were divided into ISR group (43 cases) and non-ISR group (412 cases) according to the imaging observation results of coronary angiography after one year of follow-up; Gensini score and the number of stenotic branches were used to evaluate the degree of stenosis; Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) method was used to detect the levels of ADAMTS-1 and TIMP3; Spearman's method was used to analyze the correlations of ADAMTS-1 and TIMP3 levels with Gensini score after angiography; Pearson correlation coefficient method was used to analyze the correlation between ADAMTS-1 and TIMP3; Logistic regression was used to analyze the influencing factors of the occurrence of ISR; receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the predictive value of ADAMTS-1 and TIMP3 for occurrence of ISR.
ResultsCompared with the non-ISR group, the levels of total cholesterol (TC), triglyceride (TG), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and ADAMTS-1 levels in the ISR group were significantly increased, while the level of TIMP3 was significantly decreased (P < 0.05); in the ISR group, the level of serum ADAMTS-1 was significantly positively correlated with Gensini score (P < 0.05); the level of TIMP3 was significantly negatively correlated with Gensini score (P < 0.05); the level of ADAMTS-1 was significantly negatively correlated with the level of TIMP3 in the ISR group(r=-0.616, P < 0.001); multivariate Logistic regression analysis showed that high level of ADAMTS-1 and low level of TIMP3 were independent risk factors for ISR (P < 0.05); compared with the single prediction of ADAMTS-1 or TIMP3, the area under the ROC curve of the combined prediction of ADAMTS-1 and TIMP3 for ISR was significantly increased (P < 0.05).
ConclusionThe levels of ADAMTS-1 and TIMP3 are closely related to the occurrence of ISR in patients with coronary heart disease after PCI. They are independent risk factors for the occurrence of ISR and have important value for predicting the occurrence of ISR.
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冠心病主要由动脉粥样硬化引起, 近年来其发病率和病死率不断增高[1]。冠心病患者的治疗方式首选经皮冠状动脉介入治疗(PCI), 但PCI后有发生支架内再狭窄(ISR)的风险，不利于患者预后，已引起医学界的广泛关注[2]。血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶(ADAMTS)家族在调节细胞外基质及血液中细胞外蛋白的结构与功能方面具有重要作用，含凝血酶敏感素1型基序的解聚素样金属蛋白酶(ADAMTS-1)是其家族成员之一，在冠心病患者血清中表达异常增加[3-4]。组织金属蛋白酶抑制因子3(TIMP3)在各组织中的表达水平相对较高，但在心血管疾病中表达异常降低，有研究[5-6]发现其参与心脏重塑的整个过程。相关研究[7]显示，TIMP3不仅对血管稳定和成熟至关重要，还可抑制ADAMTS-1表达。虽然ADAMTS-1、TIMP3与冠心病的发生有关，但两者是否与冠心病患者PCI后ISR有关尚未阐明。本研究探讨ADAMTS-1、TIMP3与冠心病患者PCI后ISR的关系，以期为冠心病患者PCI后ISR的预后评估及发生机制研究提供参考依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年12月—2020年12月首都医科大学附属北京潞河医院收治的455例行PCI的冠心病患者作为研究对象，随访1年后根据冠状动脉造影的影像学观察结果分为ISR组43例(支架置入处或支架附近5 mm范围内动脉内径狭窄≥50%)和非ISR组412例(支架置入处或支架附近5 mm范围内动脉内径狭窄 < 50%)。通过Gensini评分及狭窄支数评价狭窄程度: 1分，狭窄≤25%; 2分，狭窄>25%~50%; 4分，狭窄>50%~75%; 8分，狭窄>75%~90%; 16分，狭窄>90%~99%; 32分，狭窄100%。不同狭窄冠状动脉节段乘以相应系数得到各分支评分，总评分为各分支评分之和[8]。纳入标准: 符合《内科学》[9]中冠心病诊断标准并行PCI者; 使用雷帕霉素药物涂层支架者; 临床资料完整者; 随访时间达1年者。排除标准: 随访中断或失访者; 有其他免疫系统疾病者; 患心、肾、肺、脾功能性疾病者。ISR组男20例，女23例，年龄40~72岁，平均(56.92±8.36)岁; 非ISR组男201例，女211例，年龄42~71岁，平均(57.34±7.68)岁。本研究经首都医科大学附属北京潞河医院伦理委员会批准，且患者或其家属已签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 样本采集
于PCI后次日抽取冠心病患者空腹静脉血4 mL, 3 000转/min离心10 min, 分离血清并保存于-20 ℃冰箱待检。
1.2.2 生化指标检测
使用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特，型号AU5800)检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。
1.2.3 酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清ADAMTS-1和TIMP3水平
根据ELISA试剂盒(ADAMTS-1试剂盒购自上海群己生物，货号KA4465; TIMP3试剂盒购自上海钰博生物，货号IC-TIMP3-Ra)说明书检测2组患者血清ADAMTS-1、TIMP3水平。
1.3 统计学分析
采用SPSS 23.0软件分析数据，计量资料以(x±s)描述，比较采用t检验; 计数资料以[n(%)]表示，比较采用卡方检验。采用Spearman相关分析法分析ADAMTS-1、TIMP3水平与造影后Gensini评分的相关性; 采用Pearson相关系数法对ADAMTS-1与TIMP3的相关性进行分析; 采用Logistic回归分析探讨ISR发生的影响因素; 绘制受试者工作特征(ROC)曲线，评估ADAMTS-1和TIMP3对ISR发生的预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床资料比较
2组患者在年龄、体质量指数、性别、HDL-C水平、狭窄数目、狭窄部位、吸烟、糖尿病、高血压病方面比较，差异无统计学意义(P>0.05); ISR组患者TC、TG、LDL-C水平均高于非ISR组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 2组患者临床资料比较(x±s)[n(%)]临床资料 分类 非ISR组(n=412) ISR组(n=43) t/χ2 P 年龄/岁 57.34±7.68 56.92±8.36 0.338 0.735 体质量指数/(kg/m2) 22.90±2.40 23.28±2.71 0.976 0.330 性别 男 201(48.79) 20(46.51) 0.015 0.902 女 211(51.21) 23(53.49) TC/(mmol/L) 3.69±0.76 4.97±0.88 10.347 < 0.001 TG/(mmol/L) 1.57±0.49 2.13±0.74 6.742 < 0.001 HDL-C/(mmol/L) 1.04±0.45 0.94±0.29 1.426 0.155 LDL-C/(mmol/L) 2.01±0.49 2.84±0.31 10.876 < 0.001 狭窄数目 单支 116(28.16) 12(27.91) 0.050 0.975 双支 185(44.90) 20(46.51) 3支及以上 111(26.94) 11(25.58) 狭窄部位 左前降支 60(14.56) 5(11.63) 0.619 0.892 左回旋支 105(25.49) 13(30.23) 右冠状动脉 162(39.32) 16(37.21) 右主干 85(20.63) 9(20.93) 吸烟 有 230(55.83) 21(48.84) 0.769 0.381 无 182(44.17) 22(51.16) 糖尿病 有 45(10.92) 5(11.63) 0.013 0.908 无 367(89.08) 38(88.37) 高血压病 有 150(36.41) 14(32.56) 0.250 0.617 无 262(63.59) 29(67.44) TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇。 2.2 PCI后血清ADAMTS-1、TIMP3水平比较
与非ISR组相比, ISR组患者ADAMTS-1水平升高, TIMP3水平降低，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组患者PCI后血清ADAMTS-1、TIMP3水平比较(x±s)组别 n ADAMTS-1/(μg/L) TIMP3/(ng/mL) 非ISR组 412 9.01±2.68 1.51±0.68 ISR组 43 12.84±3.90 0.75±0.30 t — 8.488 7.250 P — < 0.001 < 0.001 ADAMTS-1: 含凝血酶敏感素1型基序的解聚素样
金属蛋白酶; TIMP3: 组织金属蛋白酶抑制因子3。2.3 ISR组血清ADAMTS-1、TIMP3水平与造影后Gensini积分的相关性
相关性分析显示, ISR组血清ADAMTS-1水平与Gensini积分呈正相关(r=0.461, P < 0.001), 血清TIMP3水平与Gensini积分呈负相关(r=-0.421, P=0.001)。
2.4 ISR组血清ADAMTS-1与TIMP3水平的相关性
相关性分析显示, ISR组血清ADAMTS-1水平与血清TIMP3水平呈负相关(r=-0.616, P < 0.001), 见图 1。
2.5 冠心病患者PCI后发生ISR的影响因素分析
以PCI后是否发生ISR(未发生=0, 发生=1)为因变量，以ADAMTS-1水平(< 9.37 μg/L=0, ≥9.37 μg/L=1)、TIMP3水平(< 1.44 ng/mL=1, ≥1.44 ng/mL=0)为自变量(根据455例患者ADAMTS-1、TIMP3平均值进行赋值并转化为二分类变量)，进行多因素Logistic回归分析。结果显示, ADAMTS-1≥9.37 μg/L和TIMP3 < 1.44 ng/mL均为冠心病患者PCI后ISR发生的独立危险因素(P < 0.05), 见表 3。
表 3 PCI后发生ISR影响因素的多因素Logistic回归分析因素 wald χ2 β SE OR 95%CI P ADAMTS-1 6.774 0.351 0.135 1.421 1.091~1.851 0.009 TIMP3 7.960 0.403 0.143 1.497 1.131~1.981 0.004 2.6 ADAMTS-1和TIMP3对冠心病患者PCI后ISR的预测价值
ROC曲线显示, ADAMTS-1预测ISR发生的曲线下面积为0.808(95%CI: 0.734~0.881), 截断值为12.671 μg/L, 敏感度为90.70%, 特异度为52.70%; TIMP3预测ISR发生的曲线下面积为0.867(95%CI: 0.831~0.902), 截断值为0.921 ng/mL, 敏感度为95.30%, 特异度为74.80%; 两者联合预测ISR发生的曲线下面积为0.951(95%CI: 0.925~0.978), 敏感度为88.40%, 特异度为87.10%。与ADAMTS-1、TIMP3单独预测相比，两者联合预测ISR发生的曲线下面积显著增加(P < 0.05)。见图 2。
3. 讨论
冠心病是由冠状动脉粥样硬化样病变使管腔狭窄、堵塞而造成心肌缺血、缺氧及坏死引起的心脏病，是世界范围内疾病相关死亡的主要原因之一[4]。PCI是冠心病的有效治疗方法，但PCI后ISR的发生率近年来有所升高，其是PCI重要的预后因素之一，也是冠心病治疗的主要困难因素之一[10]。血管内皮损伤、炎症反应、血栓形成等均为ISR发生的影响因素[11]，有效预测ISR的发生并及时干预对改善患者预后具有重要意义。
ADAMTS-1主要表达于内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞，其主要通过降解细胞外基质蛋白参与细胞多种生理病理过程的发生[3]。研究[4]发现，ADAMTS-1表达与冠心病患者斑块及炎症的发生、病情严重程度密切相关。PCI治疗会造成内皮损伤，而ADAMTS-1在损伤处表达异常增加，其可通过促进血管平滑肌细胞迁移而参与动脉粥样硬化的发生与发展过程[12]。另有研究[13]认为，血管平滑肌细胞增殖和迁移异常所造成的血管壁弹性重塑是ISR发生的主要原因之一。本研究发现，与非ISR组相比, ISR组患者TC、TG、LDL-C、ADAMTS-1水平显著升高，且ADAMTS-1水平与造影后Gensini积分呈正相关。由此表明, ADAMTS-1参与PCI后ISR的发生，且其表达与ISR严重程度密切相关，这可能是因为其表达的增加促进了血管平滑肌细胞的迁移。
TIMP3作为基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)家族成员之一，是一种基质金属蛋白酶(MMPs)生理抑制剂，两者的平衡在细胞外基质的稳定及正常功能运行中具有重要作用[5, 14-15]。血管损伤时，平滑肌细胞会发生迁移与增殖, TIMPs则可通过特异性抑制MMPs表达而抑制细胞迁移与增殖[16]。心脏重塑是心脏病的主要病理特征, TIMP3参与心脏重塑的整个过程，其表达降低会加剧心肌梗死小鼠心脏重塑及功能障碍[5, 17-18]。TIMP3在慢性心力衰竭患者血清中表达异常降低，其表达水平与心功能及心肌重构密切相关，参与疾病的发生与发展[6]。本研究发现，与非ISR组相比, ISR组患者TIMP3水平显著降低，且TIMP3水平与造影后Gensini积分呈负相关。由此表明, TIMP3参与PCI后ISR的发生，并且与ISR严重程度密切相关，具有作为ISR临床检测指标的潜能。
研究[19]表明，周细胞存在于血管内皮下空间，具有血管保护作用，其可通过促进TIMP3表达而抑制ADAMTS-1在内皮细胞中的表达水平(TIMP3是ADAMTS-1的主要内源性抑制剂)，达到维持血管稳定性及防止基质降解的目的，进而抑制动脉粥样硬化造成的内皮损伤[7]。本研究发现，冠心病行PCI后发生ISR的患者血清ADAMTS-1水平与血清TIMP3水平呈负相关，表明ADAMTS-1与TIMP3共同参与ISR的发生。这可能是因为TIMP3表达降低促使ADAMTS-1表达增加，从而促进血管平滑肌细胞迁移，导致ISR发生。本研究多因素Logistic回归分析发现, ADAMTS-1高水平和TIMP3低水平均为ISR发生的独立危险因素，且ADAMTS-1联合TIMP3预测ISR发生的曲线下面积显著大于ADAMTS-1、TIMP3单独预测。由此表明, ADAMTS-1和TIMP3联合预测ISR发生的价值较高，两者有成为ISR评估指标的潜能。
目前，随着药物涂层支架的广泛使用，ISR的发生率已明显降低，这与药物涂层可抑制平滑肌细胞、内皮细胞的增生有关。另外，粥样硬化的发生、发展与LDL-C水平控制不佳有关。由此提示，支架内组织增生既包括平滑肌、内皮细胞增生，又包括粥样硬化形成。ISR的发生与发展机制十分复杂，目前尚未阐明，未来还需进一步深入探究ADAMTS-1能否与LDL-C一样通过药物进行控制从而抑制ISR进展，以及能否通过提高TIMP3水平而逆转ISR的形成。
综上所述，血清ADAMTS-1、TIMP3水平与冠心病患者PCI后ISR的发生密切相关，两者联合应用对ISR发生具有较高的预测价值。
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表 1 2组患者临床资料比较(x±s)[n(%)]
临床资料 分类 非ISR组(n=412) ISR组(n=43) t/χ2 P 年龄/岁 57.34±7.68 56.92±8.36 0.338 0.735 体质量指数/(kg/m2) 22.90±2.40 23.28±2.71 0.976 0.330 性别 男 201(48.79) 20(46.51) 0.015 0.902 女 211(51.21) 23(53.49) TC/(mmol/L) 3.69±0.76 4.97±0.88 10.347 < 0.001 TG/(mmol/L) 1.57±0.49 2.13±0.74 6.742 < 0.001 HDL-C/(mmol/L) 1.04±0.45 0.94±0.29 1.426 0.155 LDL-C/(mmol/L) 2.01±0.49 2.84±0.31 10.876 < 0.001 狭窄数目 单支 116(28.16) 12(27.91) 0.050 0.975 双支 185(44.90) 20(46.51) 3支及以上 111(26.94) 11(25.58) 狭窄部位 左前降支 60(14.56) 5(11.63) 0.619 0.892 左回旋支 105(25.49) 13(30.23) 右冠状动脉 162(39.32) 16(37.21) 右主干 85(20.63) 9(20.93) 吸烟 有 230(55.83) 21(48.84) 0.769 0.381 无 182(44.17) 22(51.16) 糖尿病 有 45(10.92) 5(11.63) 0.013 0.908 无 367(89.08) 38(88.37) 高血压病 有 150(36.41) 14(32.56) 0.250 0.617 无 262(63.59) 29(67.44) TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇。 
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表 2 2组患者PCI后血清ADAMTS-1、TIMP3水平比较(x±s)
组别 n ADAMTS-1/(μg/L) TIMP3/(ng/mL) 非ISR组 412 9.01±2.68 1.51±0.68 ISR组 43 12.84±3.90 0.75±0.30 t — 8.488 7.250 P — < 0.001 < 0.001 ADAMTS-1: 含凝血酶敏感素1型基序的解聚素样
金属蛋白酶; TIMP3: 组织金属蛋白酶抑制因子3。
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表 3 PCI后发生ISR影响因素的多因素Logistic回归分析
因素 wald χ2 β SE OR 95%CI P ADAMTS-1 6.774 0.351 0.135 1.421 1.091~1.851 0.009 TIMP3 7.960 0.403 0.143 1.497 1.131~1.981 0.004
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