Prognostic value of serum adiponectin and fibroblast growth factor-23 in patients undergoing heart valve replacement
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摘要:目的
探讨血清脂联素、成纤维生长因子-23(FGF23)水平在心脏瓣膜置换术患者预后中的评估价值。
方法选取行心脏瓣膜置换术的患者98例为研究组。根据研究组患者的预后情况分为预后良好组(n=67)和预后不良组(n=31)。选取同期健康体检者90例为对照组。采用Spearman法分析血清脂联素、FGF23水平分别与血浆N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平和急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分的相关性。采用多因素Logistic回归分析法分析心脏瓣膜置换术患者预后的影响因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析血清脂联素、FGF23水平对心脏瓣膜置换术患者预后的预测价值。
结果研究组血清FGF23、NT-proBNP水平、APACHE Ⅱ评分高于对照组，血清脂联素水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。预后不良组血清FGF23、NT-proBNP水平和APACHE Ⅱ评分高于预后良好组，血清脂联素水平低于预后良好组，差异有统计学意义(P < 0.05)。患者的血清FGF23水平与NT-proBNP水平、APACHE Ⅱ评分呈正相关(P < 0.05)。血清脂联素水平与NT-proBNP水平、APACHE Ⅱ评分呈负相关(P < 0.05)。血清脂联素、FGF23、NT-proBNP水平和APACHE Ⅱ评分为心脏瓣膜置换术患者预后的影响因素(P < 0.05)。血清脂联素、FGF23单独预测和联合预测心脏瓣膜置换术患者预后的曲线下面积(AUC)分别为0.862、0.807、0.911。脂联素、FGF23联合预测的AUC大于单独预测，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论血清脂联素、FGF23联合预测心脏瓣膜置换术患者预后的效果较好。血清脂联素、FGF23有望成为评估心脏瓣膜置换术患者预后效果的有效指标。
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关键词:
- 心脏瓣膜置换术 /
- 脂联素 /
- 成纤维生长因子-23 /
- 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ
Abstract:ObjectiveTo investigate the prognostic value of serum adiponectin and fibroblast growth factor-23 (FGF23) levels in patients undergoing cardiac valve replacement.
MethodsA total of 98 patients undergoing heart valve replacement were selected as the study group. The patients in the study group were divided into good prognosis group (n=67) and poor prognosis group (n=31). A total of 90 healthy subjects were selected as control group. Spearman method was used to analyze the correlation of serum adiponectin and FGF23 levels with plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) levels and Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ (APACHE Ⅱ) scores, respectively. Multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the prognostic factors of patients with heart valve replacement. Receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn to analyze the predictive value of serum adiponectin and FGF23 levels in patients with heart valve replacement.
ResultsSerum FGF23, NT-proBNP level and APACHEⅡ score in the study group were significantly higher, and serum adiponectin level was significantly lower than that in the control group (P < 0.05). The levels of serum FGF23, NT-proBNP and APACHE Ⅱ score in the poor prognosis group were significantly higher, and the serum adiponectin level was significantly lower than that in the good prognosis group (P < 0.05). Serum FGF23 level was positively correlated with NT-proBNP level and APACHE Ⅱ score (P < 0.05). Serum adiponectin level was negatively correlated with NT-proBNP level and APACHE Ⅱ score (P < 0.05). The levels of serum adiponectin, FGF23, NT-proBNP and APACHE Ⅱ score were the influencing factors for the prognosis of patients with heart valve replacement (P < 0.05). The area under the curve (AUC) of serum adiponectin and FGF23 for predicting the prognosis of patients undergoing cardiac valve replacement was 0.862 and 0.807, respectively, and the AUC of the combined prediction was 0.911. The AUC of combined prediction of adiponectin and FGF23 was higher than that of individual prediction (P < 0.05).
ConclusionThe combination of serum adiponectin and FGF23 has a good effect in predicting the prognosis of patients with heart valve replacement. Serum adiponectin and FGF23 are expected to be effective indicators for evaluating the prognosis of patients undergoing heart valve replacement.
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心脏和血管系统疾病可增高瓣膜功能障碍的发病率[1]。心脏瓣膜置换术所采用的机械瓣膜经久耐用，是60岁以下患者的治疗金标准[2]。但该手术为防止血栓形成，需终身抗凝治疗，同时更换瓣膜的手术创伤较大，会降低患者的生活质量[3]。血浆N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平能够反映患者的心功能及术后恢复情况，且监测患者血清NT-proBNP水平对患者预后评估有一定的临床价值[4]。脂联素是一种分泌蛋白，其是血液循环中亲脂性小分子的转运体[5]。研究[6]表明，脂联素异常表达在多个器官的病变中发挥关键作用。成纤维生长因子-23(FGF23)是一种磷酸化激素，主要由骨细胞分泌，可维持磷酸盐和矿物质的平衡[7]。FGF23水平的升高与病理性心脏重塑以及心血管死亡率的升高有关[8]。本研究探讨心脏瓣膜置换术患者血清脂联素、FGF23水平对预后的评估价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年6月—2022年6月在本院进行心脏瓣膜置换术的患者98例作为研究对象(研究组)，其中男51例，女47例; 年龄33~61岁，平均(46.57±7.45)岁。疾病诊断严格按照《美国心脏瓣膜疾病治疗指南(2006年修订版)》[9]中有关心脏瓣膜疾病的诊断标准执行。纳入标准: ①符合上述诊断标准者; ②患者及家属知情研究内容，并自愿签署知情同意书; ③临床资料完整者; ④意识清醒者。排除标准: ①非首次进行心脏瓣膜置换术者; ②伴凝血功能障碍或者近期服用抗凝血功能药物者; ③严重肝肾功能障碍者; ④有其他心脏疾病手术史者。另选取同期健康体检者90例作为对照组，其中男48例，女42例; 年龄33~58岁，平均(45.89±5.28)岁。本研究经医院伦理委员会批准。
1.2 方法
主要试剂及仪器: 脂联素、FGF23酶联免疫法试剂盒，上海恒远生物科技有限公司; HBS-1096A酶标仪，南京德铁实验设备有限公司。
根据预后情况将患者分为预后良好组67例(病情好转、痊愈出院)和预后不良组31例(死亡、复发和出现并发症)。所有心脏瓣膜置换术患者于入院次日清晨(对照组在体检当日)采集空腹静脉血3~5 mL。根据酶联免疫法试剂盒说明书检测血清脂联素、FGF23水平。通过放射免疫分析法检测血清NT-proBNP水平。所有研究对象采用急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)进行评估。
1.3 统计学分析
采用SPSS 25.0软件进行数据处理。计量资料均符合正态分布，用(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验; 计数资料用[n(%)]表示，采用χ2检验。采用Spearman法进行相关性分析; 多因素Logistic回归分析用于分析心脏瓣膜置换术患者预后的影响因素; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清脂联素、FGF23表达水平对心脏瓣膜置换术患者预后的预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 研究组与对照组脂联素、FGF23、NT-proBNP水平及APACHE Ⅱ评分
研究组血清FGF23、NT-proBNP水平和APACHE Ⅱ评分高于对照组，血清脂联素表达水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 研究组与对照组脂联素、FGF23、NT-proBNP水平及APACHE Ⅱ评分比较(x±s)组别 n 脂联素/(ng/mL) FGF23/(ng/mL) APACHE Ⅱ评分/分 NT-proBNP/(pg/mL) 研究组 98 7.89±2.35* 70.36±16.86* 26.16±5.96* 667.76±116.44* 对照组 90 8.93±1.59 60.87±15.46 15.23±4.22 263.15±31.67 FGF23: 成纤维生长因子-23; APACHE Ⅱ: 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ; NT-proBNP: N末端B型利钠肽前体。与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 不同预后情况心脏瓣膜置换术患者的临床资料比较
心脏瓣膜置换术预后不良事件的发生与患者的年龄、性别、手术类型、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高血压无关。预后不良组血清FGF23、NT-proBNP水平和APACHE Ⅱ评分、冠心病占比高于预后良好组，血清脂联素水平低于预后良好组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 心脏瓣膜置换术患者不同预后情况的临床资料比较(x±s)[n(%)]临床资料 预后良好组(n=67) 预后不良组(n=31) χ2/t P 性别 男 33(49.25) 18(58.06) 0.659 0.417 女 34(50.75) 13(41.94) 年龄/岁 46.33±7.65 47.10±8.33 0.436 0.664 手术类型 主动脉瓣置换术 9(13.43) 7(22.58) 2.964 0.397 二尖瓣置换术 18(26.87) 6(19.35) 三尖瓣置换术 20(29.85) 12(38.71) 冠状动脉旁路移植术 20(29.85) 6(19.35) 吸烟史 25(37.31) 17(54.84) 2.658 0.103 饮酒史 22(32.84) 16(51.61) 3.148 0.076 糖尿病 19(28.36) 13(41.94) 1.777 0.183 高血压 23(34.33) 14(45.16) 1.058 0.304 冠心病 21(31.34) 20(64.52) 9.584 0.002 脂联素/(ng/mL) 8.65±1.82 6.02±1.68 6.812 < 0.001 FGF23/(ng/mL) 63.29±15.31 85.64±20.22 6.053 < 0.001 NT-proBNP/(pg/mL) 625.84±125.66 758.37±96.51 5.200 < 0.001 APACHE Ⅱ评分/分 23.98±5.69 30.86±6.53 5.310 < 0.001 FGF23: 成纤维生长因子-23; NT-proBNP: 血浆N末端B型利钠肽前体; APACHE Ⅱ: 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ。 2.3 血清脂联素、FGF23表达与NT-proBNP、APACHE Ⅱ评分的相关性分析
采用Spearman法进行相关性分析，结果显示心脏瓣膜置换术患者的血清FGF23表达水平与NT-proBNP水平、APACHE Ⅱ评分呈正相关(r=0.632、0.516, P < 0.05), 血清脂联素表达水平与NT-proBNP水平、APACHE Ⅱ评分呈负相关(r=-0.611、-0.556, P < 0.05)。
2.4 心脏瓣膜置换术患者预后的影响因素
以心脏瓣膜置换术患者预后为因变量，以单因素中具有显著性差异的因素(冠心病、血清脂联素、FGF23、NT-proBNP表达水平、APACHE Ⅱ评分)作为自变量，进行多因素Logistic回归分析。血清FGF23、NT-proBNP表达水平和APACHE Ⅱ评分为心脏瓣膜置换术患者预后的独立危险因素(P < 0.05), 血清脂联素表达水平为心脏瓣膜置换术患者预后的独立保护因素(P < 0.05), 见表 3。
表 3 影响心脏瓣膜置换术患者预后的多因素Logistic回归分析变量 β SE Wald P OR 95%CI 冠心病 0.021 0.126 0.027 0.869 1.021 0.798~1.307 脂联素 -0.420 0.142 8.751 0.003 0.657 0.497~0.868 FGF23 0.727 0.214 11.528 0.001 2.068 1.360~3.146 NT-proBNP 0.607 0.238 6.506 0.011 1.835 1.151~2.926 APACHE Ⅱ评分 0.805 0.268 9.254 0.003 2.237 1.323~3.783 FGF23: 成纤维生长因子-23; NT-proBNP: 血浆N末端B型利钠肽前体; APACHE Ⅱ: 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ。 2.5 血清脂联素、FGF23水平对心脏瓣膜置换术预后的预测价值
血清脂联素、FGF23单独预测心脏瓣膜置换术患者预后的曲线下面积(AUC)分别为0.862(95%CI: 0.797~0.912)、0.807(95%CI: 0.736~0.866), 联合检测的AUC为0.911(95%CI: 0.855~0.951)。脂联素、FGF23联合检测的AUC高于单独检测(Z二者联合-脂联素 = 2.324、P=0.020, Z二者联合-FGF23 =2.202、P=0.028)。二者联合检测的特异度和敏感度为90.24%、80.65%, 约登指数为0.709; 脂联素单独检测时的特异度和敏感度为83.74%、77.42%, 截断值为6.64 ng/mL, 约登指数为0.612; FGF23单独检测时的特异度和敏感度为94.31%、54.84%, 截断值为83.63 ng/mL, 约登指数为0.492, 见图 1。
3. 讨论
随着人口老龄化的加剧，心脏瓣膜病的发病率也在不断上升，人工瓣膜置换是心脏瓣膜病患者的主要治疗选择[10]。但进行人工瓣膜置换术的患者容易发生血栓，需要进行抗凝治疗，且人工瓣膜容易钙化，引起组织衰竭、炎症反应，耐用性也不同[11]。心脏瓣膜置换术患者术后并发症发生率和病死率较高，严重威胁患者的生命安全[12]。因此，寻找合适的指标用于评估和预测心脏瓣膜置换术患者的预后具有重要意义。
APACHE Ⅱ评分能够反映心脏瓣膜置换术患者病情发展的各个阶段的生理状况，并能够预测患者预后[13]。研究[4]表明，患者的血清NT-proBNP表达对于研究心脏瓣膜置换术的发生具有重要参考价值, NT-proBNP的升高与患者的低心肌功能和不良预后有关。研究[14]发现，心脏瓣膜置换术患者的血清NT-proBNP水平高于对照组，且术后水平高于术前，预后不良组的血清NT-proBNP水平高于预后良好组，检测其表达水平可用于评估心脏瓣膜置换术患者的预后。脂联素是一种促炎性脂肪因子，与胰岛素抵抗、肥胖相关并发症、动脉粥样硬化等有关[15]。脂联素参与调节各种细胞机制，包括氧化应激、线粒体功能障碍、ER应激和自噬，这些机制在受到干扰和缺乏最佳铁水平时都会导致心脏功能障碍[16]。研究[17]表明，脂联素与患者冠状动脉狭窄程度呈负相关，低水平的血清脂联素增加患者冠状动脉的病变风险。FGF23是一种骨源性激素，可抑制肾脏的磷酸盐重吸收和维生素D生成[18]。FGF23的升高与心血管事件的发生、左心室肥厚、贫血、白细胞功能受损和慢性炎症的发展有关，而这些因素会增加心血管疾病和感染，导致死亡风险升高[19]。研究[20]发现，预后不良组血清FGF23水平高于预后良好组，其与炎症反应和患者自身免疫有关，对于评估患者预后具有一定的价值。血清脂联素、FGF23或可作为预测心脏瓣膜置换术患者预后的潜在生物诊断标志物。
本研究结果表明，研究组的血清FGF23、NT-proBNP水平、APACHE Ⅱ评分均显著高于对照组，血清脂联素表达水平显著低于对照组，提示血清FGF23、NT-proBNP水平能够用于评估心脏瓣膜置换术患者。研究[21]显示，伴糖尿病史、伴肾损伤为心脏瓣膜置换术后2年死亡的潜在危险因素。杨艳丽等[22]研究也表明，心脏瓣膜置换术后死亡组患者高血压史、糖尿病史患者占比高于存活组。本研究结果显示，预后良好组与预后不良组的年龄、性别、手术类型、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高血压方面比较，差异无统计学意义(P>0.05), 该结果与上述研究结果不完全一致，推测原因为本研究纳入样本量较少，可能会导致研究结果偏差，后续本研究将扩大样本量进一步深入探讨。此外，本研究结果进一步发现，预后不良组血清FGF23、NT-proBNP水平和APACHE Ⅱ评分均显著高于预后良好组，血清脂联素水平显著低于预后良好组，提示血清脂联素、FGF23表达水平、NT-proBNP与心脏瓣膜置换术患者的预后密切相关，且能够通过APACHE Ⅱ评分得到体现。心脏瓣膜置换术患者的血清脂联素、FGF23表达水平与NT-proBNP水平、APACHE Ⅱ评分均具有相关性。由此提示，血清脂联素、FGF23的表达可能共同影响心脏瓣膜置换术患者不良预后的发生，且APACHE Ⅱ评分能够反映心脏瓣膜置换术患者的预后。血清FGF23、NT-proBNP表达水平、APACHE Ⅱ评分值越高，血清脂联素表达水平越低，患者不良预后的发生率越高。因此，密切监测血清脂联素、FGF23, 对评估心脏瓣膜置换术患者的预后具有一定参考价值。进一步推测原因，可能是脂联素的异常表达破坏了细胞调节机制，抑制了某些细胞功能的正常表达，造成炎症因子的非正常释放，导致心功能下降[17]。FGF23表达上调，影响特定信号通路，从而产生毒性作用，并成为心血管疾病的伤害性因素[23]，二者的异常表达共同影响患者的预后，加速炎症反应，导致不良预后发生。血清脂联素、FGF23、NT-proBNP表达水平、APACHE Ⅱ评分均为心脏瓣膜置换术患者预后的独立影响因素。ROC曲线进一步显示，血清脂联素、FGF23联合预测心脏瓣膜置换术患者预后的AUC和敏感度为0.911、80.65%, 高于二者单独预测，提示血清脂联素、FGF23联合预测心脏瓣膜置换术患者预后的效果更好。
综上所述，血清脂联素、FGF23的表达与心脏瓣膜置换术患者的不良预后密切相关，且二者联合预测效果较好，敏感度和特异度较高，能够作为评估心脏瓣膜置换术患者预后的有效指标。但二者导致心脏瓣膜置换术患者预后不良的作用机制尚未阐明，还需进一步探讨。
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表 1 研究组与对照组脂联素、FGF23、NT-proBNP水平及APACHE Ⅱ评分比较(x±s)
组别 n 脂联素/(ng/mL) FGF23/(ng/mL) APACHE Ⅱ评分/分 NT-proBNP/(pg/mL) 研究组 98 7.89±2.35* 70.36±16.86* 26.16±5.96* 667.76±116.44* 对照组 90 8.93±1.59 60.87±15.46 15.23±4.22 263.15±31.67 FGF23: 成纤维生长因子-23; APACHE Ⅱ: 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ; NT-proBNP: N末端B型利钠肽前体。与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 心脏瓣膜置换术患者不同预后情况的临床资料比较(x±s)[n(%)]
临床资料 预后良好组(n=67) 预后不良组(n=31) χ2/t P 性别 男 33(49.25) 18(58.06) 0.659 0.417 女 34(50.75) 13(41.94) 年龄/岁 46.33±7.65 47.10±8.33 0.436 0.664 手术类型 主动脉瓣置换术 9(13.43) 7(22.58) 2.964 0.397 二尖瓣置换术 18(26.87) 6(19.35) 三尖瓣置换术 20(29.85) 12(38.71) 冠状动脉旁路移植术 20(29.85) 6(19.35) 吸烟史 25(37.31) 17(54.84) 2.658 0.103 饮酒史 22(32.84) 16(51.61) 3.148 0.076 糖尿病 19(28.36) 13(41.94) 1.777 0.183 高血压 23(34.33) 14(45.16) 1.058 0.304 冠心病 21(31.34) 20(64.52) 9.584 0.002 脂联素/(ng/mL) 8.65±1.82 6.02±1.68 6.812 < 0.001 FGF23/(ng/mL) 63.29±15.31 85.64±20.22 6.053 < 0.001 NT-proBNP/(pg/mL) 625.84±125.66 758.37±96.51 5.200 < 0.001 APACHE Ⅱ评分/分 23.98±5.69 30.86±6.53 5.310 < 0.001 FGF23: 成纤维生长因子-23; NT-proBNP: 血浆N末端B型利钠肽前体; APACHE Ⅱ: 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ。
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表 3 影响心脏瓣膜置换术患者预后的多因素Logistic回归分析
变量 β SE Wald P OR 95%CI 冠心病 0.021 0.126 0.027 0.869 1.021 0.798~1.307 脂联素 -0.420 0.142 8.751 0.003 0.657 0.497~0.868 FGF23 0.727 0.214 11.528 0.001 2.068 1.360~3.146 NT-proBNP 0.607 0.238 6.506 0.011 1.835 1.151~2.926 APACHE Ⅱ评分 0.805 0.268 9.254 0.003 2.237 1.323~3.783 FGF23: 成纤维生长因子-23; NT-proBNP: 血浆N末端B型利钠肽前体; APACHE Ⅱ: 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ。
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