Construction and validation of a risk model for colorectal cancer prognosis based on N6-methyladenosine modification and immune infiltration
-
摘要:目的
探讨N6-甲基腺苷(m6A)修饰相关基因和免疫细胞浸润在结直肠癌(CRC)中的预后价值并构建相应风险模型预测患者临床结局。
方法从癌症基因组图谱(TCGA)和基因表达综合数据库(GEO)下载CRC患者的肿瘤组织转录组数据及匹配临床信息，通过共识聚类及单样本基因组富集分析明确m6A修饰相关基因及免疫细胞浸润在CRC中的预后价值。基于加权基因共表达网络分析(WGCNA)筛选与两者相关的预后基因，运用Lasso回归分析构建多基因风险模型，并在基因表达谱交互分析(GEPIA)数据库中对筛选出的预后基因进行表达差异分析。通过Kaplan-Meier生存分析明确风险模型在不同亚组及外部验证队列中的预测效能。
结果基于21个m6A修饰相关基因及24个免疫细胞浸润的特征表型均可以显著区分TCGA队列中CRC患者预后。CRC组织中多数m6A修饰相关基因与免疫细胞浸润显著相关。WGCNA及Lasso回归分析筛选出4个预后基因，分别为内凝集蛋白1、淋巴细胞抗原6复合位点G6D、无调性同族体1和基质金属蛋白酶28。在结直肠癌组织中，淋巴细胞抗原6复合位点G6D和基质金属蛋白酶28的表达与癌旁组织比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。基于上述预后基因构建的风险模型能够在TCGA队列的不同临床亚组及GEO验证队列中有效识别预后不良的潜在风险人群。
结论基于m6A修饰及免疫细胞浸润构建风险模型能够有效预测CRC患者的临床结局，相关预后基因有望成为抗CRC的潜在分子靶点。
-
关键词:
- 结直肠癌 /
- N6-甲基腺苷修饰相关基因 /
- 免疫细胞浸润 /
- 生物标志物 /
- 预后
Abstract:ObjectiveTo investigate the prognostic value of N6-methyladenosine (m6A) modification related genes and immune infiltration in colorectal cancer (CRC) and construct a risk model for predicting outcome of patients.
MethodsThe transcriptome data and matched clinical information of CRC patients were downloaded from The Cancer Genome Atlas (TCGA) and Gene Expression Omnibus (GEO) database. The prognostic value of m6A modification related genes and immune infiltration were investigated using the consensus clustering method and single sample gene set enrichment analysis. The weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) was used to identify prognostic genes related with m6A modification and immune infiltration. Lasso regression analysis was used to construct a multi-gene risk model. The expression differences of prognostic genes identified were further validated through expression differential analysis in the Gene Expression Profiling Interactive Analysis (GEPIA) database. Finally, the Kaplan-Meier was used to evaluate the predicting performance of the model in different subgroups and external validation cohorts.
ResultsBoth the m6A modification and immune infiltration phenotype could effectively stratify the prognosis of CRC patients from the TCGA cohort. Most m6A modification related genes were significantly correlated with immune infiltration in CRC tissues. Four following prognostic genes were selected using the WGCNA method combined with Lasso regression analysis: intelectin-1, lymphocyte antigen 6 complex locus G6D, atonal homolog 1 and matrix metalloproteinase 28. In colorectal cancer tissues, the expression levels of lymphocyte antigen 6 complex locus G6D and matrix metalloproteinase 28 exhibited significant differences compared to adjacent non-cancerous tissues (P < 0.05). The risk model constructed based on the above prognostic genes can effectively identify the potential risk population with poor prognosis in different clinical subgroups of the TCGA cohort and the GEO validated cohort.
ConclusionA risk model based on m6A modification and immune infiltration could effectively predict the clinical outcome of CRC patients, and related prognostic genes have potential to be developed as molecular targets for CRC therapy.
-
Keywords:
- colorectal cancer /
- N6-methyladenosine modification /
- immune infiltration /
- biomarker /
- prognosis
-
结直肠癌(CRC)是人类常见的消化道恶性肿瘤，在所有肿瘤中发病率排名第3位，死亡率排名第2位[1]。尽管近年来风险筛查、外科技术和靶向治疗方面取得了巨大进步，但仍有相当一部分CRC患者预后不佳。CRC的发生发展是一个多步骤、多基因的复杂生物学过程，而如何选择合适的分子标志物帮助判断CRC预后尤为重要。近年来研究[2]表明, N6-甲基腺苷(m6A)修饰不仅参与CRC发生发展，而且在调控抗癌药物敏感性过程中也发挥着重要作用。例如，甲基转移酶样蛋白14(METTL14)作为催化m6A修饰主要甲基化酶，不仅参与调控CRC细胞的生长和转移，而且其表达水平可能影响免疫及靶向治疗的敏感性[3]。在临床实践中, CRC组织特异性免疫细胞浸润也是一个至关重要的预后因素[4]。例如, CD3+T细胞和细胞毒性CD8+T细胞浸润与CRC患者的术后复发及总体生存密切相关[5]。尽管m6A修饰及免疫细胞浸润均与CRC预后相关，但是两者相关分子能否共同用于预后判断尚不清楚。本研究拟利用生物信息学方法筛选m6A修饰及免疫细胞浸润相关分子，构建预后模型并进行验证，为CRC患者的精准预后评估提供新的策略，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 CRC患者相关数据来源
从癌症基因组图谱(TCGA, https://portal.gdc.cancer.gov/)下载612例结直肠癌组织的mRNA表达谱分析结果和临床数据。从基因表达综合数据库(GEO, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)中下载归一化基因表达数据和临床数据，数据集登录号为GSE14333(n=226)、GSE17536(n=177)、GSE39582(n=585)和GSE38832(n=122)。
1.2 研究流程
首先，利用m6A调控因子的mRNA表达谱，基于共识聚类方法对TCGA数据库中612例CRC患者的预后进行分层，在同一队列中，基于单样本基因组富集分析(ssGSEA)检测24种免疫细胞的丰度，并对患者预后进行分层; 其次，分析队列中m6A调节因子与免疫细胞的相关性，选择612例CRC组织和51例正常组织之间的差异表达基因，基于加权基因共表达网络分析(WGCNA)筛选与m6A修饰及免疫细胞浸润相关的基因; 最后，基于Lasso回归分析建立预后模型，一方面利用TCGA数据库分析预后模型在不同亚组中的预测功效，另一方面选取4个GEO数据库队列作为外部验证队列，进一步明确预后模型的临床价值。见图 1。
1.3 CRC组织免疫细胞浸润分析
利用ssGSEA计算24种免疫细胞的丰度并进一步聚类，解析样本中不同类别。根据上一步得到的样本类别，利用生存分析解析不同类别在预后方面是否具有显著差异。根据不同免疫细胞丰度，结合样本的生存情况，利用单因素Cox回归分析解析免疫细胞类型对CRC预后的影响。
1.4 WGCNA筛选m6A修饰及免疫细胞浸润相关预后基因
首先，利用基因表达数据构建相似性矩阵，计算两两基因之间皮尔森相关系数的绝对值，使用公式1: $S_{i j}=\left|\frac{1+cor\left(x_i+y_j\right)}{2}\right|$计算基因i和基因j之间的皮尔森相关系数，其中xi和yj分别表示第i和第j个基因的表达值; 其次，使用公式2: $\alpha_{i j}=\left|\frac{1+cor\left(x_i+y_j\right)}{2}\right|^\beta$将基因表达相似性矩阵转换成邻接矩阵，其中β为软阈值; 再次，使用公式3: $T O M=\frac{\sum_{u \neq i j} \alpha_{i u} \alpha_{u j}+\alpha_{i j}}{\min \left(\sum_u \alpha_{i u}+\sum_u \alpha_{j u}\right)+1-\alpha_{i j}}$将邻接矩阵转换成拓扑矩阵，其中拓扑重叠(TOM)用来描述基因之间的关联程度，使用1-TOM作为距离对基因进行层次聚类，然后使用动态剪切树的方法进行模块的识别; 然后，使用公式4: ME=princomp(xilq)来计算模块特征向量基因(ME), 其中i表示模块q中的基因, l表示模块q中的芯片样本; 最后，使用公式5: MMiq=cor(xi, MEq)计算模块身份(MM), 其中MEq表示第i个基因的表达谱, MEqi表示了基因i在模块q中身份，当MEqi=0, 则说明基因i不在模块q中, MEqi越接近+1或-1, 则说明基因i与模块q高度相关，正负号表示基因i与模块q呈正相关或负相关。根据基因显著性(GS)>0.2和MM>0.4筛选关键模块中的预后基因。利用R软件的psych包的corrtest函数分析预后基因与m6A调控因子及免疫细胞浸润的相关性。利用GEPIA数据库对预后基因进行表达差异分析。
1.5 统计学分析
采用t检验对各组间m6A调控因子表达水平进行比较; 采用Kaplan-Meier模型构建生存曲线，并使用Log-rank检验比较组间生存差异; 采用单变量Cox回归分析评估免疫细胞比例与患者预后的相关性; 采用Lasso回归分析筛选出与预后相关的基因; 根据基因表达水平和Lasso回归系数建立预后模型; 采用受试者工作特征(ROC)曲线对所建预后模型的性能进行评估; P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 m6A分子表型及免疫细胞浸润在CRC患者预后中的意义
首先，对612个CRC患者组织样本进行聚类并确定最佳聚类K值为4(图 2A)。基于总生存期(OS)将612例CRC患者分为亚组1和亚组2(P=0.015, 图 2B), 发现14个m6A调节因子[如RNA结合序列蛋白(RBM15)、RBM15B和KIAA1429]在2个亚组间的表达差异显著(图 2C)。同时，基于ssGSEA方法计算上述患者肿瘤组织中24个免疫细胞的丰度，进而依据免疫微环境(TME)将患者划分为TME1组(n=180)和TME2组(n=432)(图 3A); 生存分析表明, TME1组患者的OS率低于TME2组，差异有统计学意义(P=0.049, 图 3B); 单变量Cox回归分析表明，免疫细胞浸润比例与OS无相关性(图 3C); 进一步研究发现10种m6A调节因子(如RBM15、RBM15B和WTAP)在TME1组与TME2组间的表达存在显著差异(图 3D); 相关性分析表明，大部分m6A调节因子与部分免疫细胞的浸润存在显著相关性(图 3E), 例如CRC组织中Alk B同源蛋白5(ALKBH5)表达水平与所有免疫细胞浸润比例均呈正相关。
![]()
图 2 m6A修饰相关分子表型在CRC中的临床意义A: Elbow方法判断最佳K值; B: 基于OS将TCGA队列分成不同预后的亚组1和亚组2; C: 21个m6A修饰相关分子在亚组中mRNA表达水平比较。![]()
图 3 免疫细胞浸润表型在CRC中的预后价值A: 根据免疫细胞浸润比例将TCGA分为TME1和TME2; B: TME1和TME2生存曲线; C: 单因素Cox回归分析免疫细胞浸润与CRC患者OS的相关性; D: 21个m6A修饰相关分子在亚组中mRNA表达水平比较; E: m6A修饰相关分子表达水平与免疫细胞浸润相关性分析。2.2 筛选m6A修饰和免疫细胞浸润相关预后基因
从TCGA数据库中筛选出612个CRC样本和51个正常组织样本的差异表达基因，纳入标准为: ① |logFC|>1; ② P < 0.01。与CRC组织样本相比，对照样本中分别有1 209个基因和922个基因显著上调和下调(图 4A)。基于2 131个基因构建了加权基因共表达网络，最佳β值定为6。对基因进行聚类，每个模块的基因数不少于30个。经过动态树切割后，对紧密相邻的模块进行聚类，最终得到9个模块。基于本研究发现m6A分子表型与OS的相关性高于免疫细胞浸润，因此选择与m6A调节因子相关的模块进行下一步研究。根据纳入标准(MM>0.4; GS>0.2)筛选出25个核心基因(图 4B)。同时，相关性研究发现部分核心基因表达水平(如 ATOH1 )与免疫细胞浸润相关(图 4C、4D)。
![]()
图 4 筛选m6A修饰和免疫细胞浸润相关预后基因A: TCGA队列中CRC组织与正常组织之间差异表达基因的火山图; B: 25个核心基因相关性热图; C: CRC组织中ATOH1与m6A调节因子表达水平相关性分析; D: CRC组织中ATOH1表达水平与免疫细胞浸润相关性分析。2.3 基于m6A修饰及免疫细胞浸润相关基因构建预后模型
基于Lasso回归分析从25个核心基因中筛选出4个预后基因: 内凝集蛋白1( ITLN1 )、淋巴细胞抗原6复合位点G6D( LY6G6D )、无调性同族体1( ATOH1 )和基质金属蛋白酶( MMP28 )。基于4个预后基因在GEPIA数据库中的表达差异分析，基因 LY6G6D 与 MMP28 在结肠癌与直肠癌组织中的表达较癌旁组织有差异性(图 5A、5B)。基于4个基因的Lasso分析构建了预后模型: 风险评分=EXPITLN1×(-0.050 23)+EXPLY6G6D×(-0.022 89)+EXPATOH1×(-0.141 97)+EXPMMP28×(-0.045 74)。使用公式计算训练队列每个样本的风险评分，并根据中位值将样本分为高风险组和低风险组。每个样本风险评分分布及对应患者生存信息见图 5C、5D。生存分析表明，高风险组的OS低于低风险组(图 5E)。ROC曲线分析表明，预后模型曲线下面积(AUC)为0.634, 优于年龄和TNM分期等其他临床因素(图 5F)。
![]()
图 5 基于m6A修饰及免疫细胞浸润相关基因构建预后模型A: 4个预后基因在癌旁组织与结肠癌组织中表达差异分析; B: 4个预后基因在癌旁组织与直肠癌组织中表达差异分析; C: 风险评分分布; D: 患者生存信息; E: 高风险组和低风险组CRC患者的OS率; F: ROC曲线评估预后模型及其他临床因素对CRC患者总体生存的预测效能。2.4 预后模型在训练队列不同亚组中的预测效能
为了进一步探讨预后模型的临床价值，将TCGA数据库队列根据年龄、性别及肿瘤位置分为不同亚组进行分析。结果表明，在>60岁患者中，高风险组的OS显著低于低风险组的OS(P=0.003); 在≤60岁患者中，高风险组与低风险组OS无显著差异(P=0.100)。在女性患者及男性患者中，高风险组OS率均显著低于低风险组(P女性=0.014, P男性=0.047)。结肠癌高风险组OS率显著低于低风险组，但直肠癌高风险组与低风险组OS率无显著差异(P结肠癌=0.003, P直肠癌=0.210)。见图 6。
![]()
图 6 预后模型在不同临床亚组中的预测效能A: 预后模型在不同年龄CRC患者中对OS的预测效能; B: 预后模型在不同性别CRC患者中对OS的预测效能; C: 预后模型在不同肿瘤位置CRC患者中对OS的预测效能。2.5 预后模型在验证队列中的预测效能
从GEO数据库中下载了4个CRC队列作为验证队列以进一步明确预后模型的临床价值。在GSE17536、GSE39582和GSE38832队列中，高风险组OS显著低于低风险组(PGSE17536=0.013, PGSE39582 < 0.001, PGSE38832=0.045)。在GSE14333队列中，高风险组的无病生存率显著低于低风险组(P=0.016)。见图 7。
![]()
图 7 预后模型在验证队列中的预测效能A: 预后模型在GSE17536队列中对OS的预测效能; B: 预后模型在GSE39582队列中对OS的预测效能; C: 预后模型在GSE38832队列中对OS的预测效能; D: 预后模型在GSE14333队列中对无病生存率的预测效能。3. 讨论
研究[6-7]表明，分子标志物能够精准指导CRC患者的早期诊断、预后评估及治疗药物选择。m6A修饰是CRC发生发展中的重要分子事件之一，其调控因子(包括书写蛋白、阅读蛋白及识别蛋白)在CRC组织中表达失调，且可作为患者诊断及预后的潜在标志物[8]。本课题组团队前期基于m6A修饰及上皮细胞间质转化(EMT)筛选预后分子并构建相关临床模型，该模型可在多个CRC队列中识别预后较差的高风险人群[9]。本研究基于m6A修饰及免疫细胞浸润筛选与CRC预后相关的分子标志物(ITLN1、LY6G6D、ATOH1和MMP28), 并构建相应的预后模型，该模型不仅在不同临床特征的亚组中能识别预后不良的高风险人群，而且在多个外部验证队列中表现出较好的临床结局预测能力。
本研究首先从TCGA数据库中提取612例CRC患者临床资料及匹配的肿瘤组织转录组信息，利用聚类分析将患者分为不同预后差异的2个亚组。进一步分析表明，包括RBM15、ALKBH5和脂肪量与肥胖相关蛋白(FTO)在内的14个调控因子在高风险组中较低风险组显著上调或下调，提示上述调控因子可能参与CRC发生发展。在机制研究中，敲除RBM15可影响下游髓样分化因子88的m6A甲基化修饰水平，进而抑制CRC细胞的增殖及转移能力[10]。低表达ALKBH5与CRC患者不良预后相关，其可能通过m6A修饰途径抑制PHD锌指蛋白20的mRNA稳定性而发挥抑癌效应[11]。FTO通过介导锌指蛋白687的m6A修饰进而激活Wnt信号通路，最终促进CRC的增殖、转移及血管生成[12]。在临床研究中, m6A修饰识别蛋白如YTH结构域家族蛋白2和3高表达水平提示CRC患者不良预后，而胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白1高表达水平则提示相反结局[13]。值得注意的是, m6A修饰书写蛋白甲基转移酶样蛋白3(METTL3)及METTL14的表达水平在高风险组与低风险组间无显著差异，可能与既往部分研究[14-15]结果相悖，因而需更多的回顾性研究来确证。
本研究同时发现多个免疫细胞浸润比例能够共同显著区分TCGA数据库中CRC患者的OS, 提示其在CRC预后评估中存在潜在应用价值。在既往文献中, CD3+和CD8+T细胞浸润比例与CRC患者的良好预后呈正相关，其机制可能与Toll样受体介导的抗肿瘤免疫系统激活相关[16]。在微卫星稳定型伴肺转移的CRC患者中，基于上述2种T细胞的免疫评分可以预测患者术后5年的OS状态[17]。自然杀伤细胞浸润虽然与CRC患者OS无显著相关性，但是与无疾病间隔时间及无复发生存时间呈正相关[18]。值得注意的是，单因素Cox回归分析表明24种免疫细胞与预后均无显著相关性，这与既往部分研究结果相似。例如，一项生物信息学研究[19]表明，在GEO数据库CRC队列中大多数免疫细胞浸润比例与CRC患者的OS无显著相关性。因此，一方面，免疫细胞浸润在CRC中的预后价值仍需更多的回顾性研究来确证; 另一方面，笔者研究结果提示多种免疫细胞类型组合比单一免疫细胞类型更有利于患者预后的精准评估。最后，相关性研究发现m6A调控因子与多数免疫细胞浸润比例相关，提示这些因子在抗肿瘤免疫中可能扮演着重要角色。例如，最新研究[20]发现ALKBH5可抑制细胞核因子κB, 进而减少趋化因子配体5表达水平并促进CD8+T细胞浸润，最终抑制CRC细胞转移。METTL3可以促进髓源性抑制细胞的积聚，进而抑制CD4+和CD8+T细胞的激活和增殖，最终介导CRC细胞对免疫检查点抑制剂的抵抗[21]。
为了进一步探究m6A修饰和免疫细胞浸润在CRC中的预后价值，笔者团队基于WGCNA筛选出与两者相关的4个预后基因( ITLN1、LY6G6D、ATOH1 和 MMP28 )用于构建模型。在既往文献中, ITLN1高表达提示CRC患者更有利的预后，相关机制研究[22]表明其可能通过抑制表皮生长因子受体、细胞外调节蛋白激酶及蛋白激酶B发挥促癌效应。LY6G6D在CRC组织中选择性表达并且可以作为T细胞免疫治疗的潜在靶点[23]。生物信息学研究[24]表明ATOH1低表达为影响CRC患者总体生存的独立不良预后因素。 MMP28 作为CD36的下游靶基因可通过介导E钙黏蛋白的裂解促进CRC细胞的转移[25]。在进一步验证工作中，一方面基于上述4个预后基因的临床模型可以在不同临床特征亚组中识别潜在预后不良人群，另一方面该临床模型在4个GEO验证队列中仍然可有效区分患者的临床结局。因此，该临床模型有望成为帮助临床医师精准评估患者预后的潜在辅助工具。
本研究存在如下局限性有待改进: 首先，本研究所用验证队列均来源于GEO数据库，缺少本单位及合作单位独立回顾性队列进一步验证。其次, 4个预后基因如何通过调控m6A修饰及抗肿瘤免疫反应影响CRC发生发展仍不清楚，有待于后续基于生命组学的机制研究来阐明。再次，在 < 60岁及直肠癌亚组分析中，尽管低分险组OS有优于高风险组OS的趋势，但是统计学上无显著差异。因而，预后模型在上述人群中的临床价值仍需更多的回顾性研究来确证。最后，辅助化疗是CRC患者术后的重要治疗手段之一，本预后模型能否识别辅助化疗不敏感的风险人群也是未来值得研究的方向。
综上所述，本研究基于m6A修饰及免疫细胞浸润构建了包含4个预后基因的风险模型，该模型能够在训练队列及验证队列中有效识别预后不良的潜在风险人群。上述研究成果不仅推动相关基础研究领域成果的临床转化，也为基于分子标志物的CRC精准诊疗提供了新的思路。
-
![]()
图 2 m6A修饰相关分子表型在CRC中的临床意义
A: Elbow方法判断最佳K值; B: 基于OS将TCGA队列分成不同预后的亚组1和亚组2; C: 21个m6A修饰相关分子在亚组中mRNA表达水平比较。
![]()
图 3 免疫细胞浸润表型在CRC中的预后价值
A: 根据免疫细胞浸润比例将TCGA分为TME1和TME2; B: TME1和TME2生存曲线; C: 单因素Cox回归分析免疫细胞浸润与CRC患者OS的相关性; D: 21个m6A修饰相关分子在亚组中mRNA表达水平比较; E: m6A修饰相关分子表达水平与免疫细胞浸润相关性分析。
![]()
图 4 筛选m6A修饰和免疫细胞浸润相关预后基因
A: TCGA队列中CRC组织与正常组织之间差异表达基因的火山图; B: 25个核心基因相关性热图; C: CRC组织中ATOH1与m6A调节因子表达水平相关性分析; D: CRC组织中ATOH1表达水平与免疫细胞浸润相关性分析。
![]()
图 5 基于m6A修饰及免疫细胞浸润相关基因构建预后模型
A: 4个预后基因在癌旁组织与结肠癌组织中表达差异分析; B: 4个预后基因在癌旁组织与直肠癌组织中表达差异分析; C: 风险评分分布; D: 患者生存信息; E: 高风险组和低风险组CRC患者的OS率; F: ROC曲线评估预后模型及其他临床因素对CRC患者总体生存的预测效能。
![]()
图 6 预后模型在不同临床亚组中的预测效能
A: 预后模型在不同年龄CRC患者中对OS的预测效能; B: 预后模型在不同性别CRC患者中对OS的预测效能; C: 预后模型在不同肿瘤位置CRC患者中对OS的预测效能。
-
[1] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249. doi: 10.3322/caac.21660
[2] JIANG X H, JIN Z Y, YANG Y Z, et al. m6A modification on the fate of colorectal cancer: functions and mechanisms of cell proliferation and tumorigenesis[J]. Front Oncol, 2023, 13: 1162300. doi: 10.3389/fonc.2023.1162300
[3] 胡茹, 李东霖, 严雪冰. 甲基转移酶样蛋白14与肿瘤[J]. 国际肿瘤学杂志, 2022, 49(8): 478-483. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGYX202405003.htm [4] ELEMAM N M, TALAAT I M, ASSAL R A, et al. Editorial: understanding the crosstalk between immune cells and the tumor microenvironment in cancer and its implications for immunotherapy[J]. Front Med, 2023, 10: 1202581. doi: 10.3389/fmed.2023.1202581
[5] ZHENG Z W, WIEDER T, MAUERER B, et al. T cells in colorectal cancer: unravelling the function of different T cell subsets in the tumor microenvironment[J]. Int J Mol Sci, 2023, 24(14): 11673. doi: 10.3390/ijms241411673
[6] PERICLEOUS S, BHOGAL R H, MAVROEIDIS V K. The role of circulating biomarkers in the early detection of recurrent colorectal cancer following resection of liver metastases[J]. Front Biosci, 2022, 27(6): 189. doi: 10.31083/j.fbl2706189
[7] 任燕珍, 李蕊仙, 陈建娥, 等. 解偶联蛋白2的表达与结直肠癌患者临床病理特征和预后的关系[J]. 实用临床医药杂志, 2022, 26(23): 20-25. doi: 10.7619/jcmp.20222104 [8] LIN Y, SHI H J, WU L P, et al. Research progress of N6-methyladenosine in colorectal cancer: a review[J]. Medicine, 2023, 102(47): e36394. doi: 10.1097/MD.0000000000036394
[9] QU X, TAN H H, MAO J X, et al. Identification of a novel prognostic signature correlated with epithelial-mesenchymal transition, N6-methyladenosine modification, and immune infiltration in colorectal cancer[J]. Cancer Med, 2023, 12(5): 5926-5938. doi: 10.1002/cam4.5384
[10] ZHANG Z, MEI Y, HOU M X. Knockdown RBM15 inhibits colorectal cancer cell proliferation and metastasis via N6-methyladenosine (m6A) modification of MyD88 mRNA[J]. Cancer Biother Radiopharm, 2022, 37(10): 976-986.
[11] ZHANG Z, WANG L, ZHAO L, et al. N6-methyladenosine demethylase ALKBH5 suppresses colorectal cancer progression potentially by decreasing PHF20 mRNA methylation[J]. Clin Transl Med, 2022, 12(8): e940. doi: 10.1002/ctm2.940
[12] LI M C, LIU Z H, HOU Z, et al. Oncogenic zinc finger protein ZNF687 accelerates lung adenocarcinoma cell proliferation and tumor progression by activating the PI3K/AKT signaling pathway[J]. Thorac Cancer, 2023, 14(14): 1223-1238. doi: 10.1111/1759-7714.14856
[13] JIANG T, XING L S, ZHAO L P, et al. Comprehensive analysis of m6A related gene mutation characteristics and prognosis in colorectal cancer[J]. BMC Med Genomics, 2023, 16(1): 105. doi: 10.1186/s12920-023-01509-8
[14] SUN C L, CHEN J, XING Z W, et al. METTL14 suppresses cancer stem cell phenotype of colorectal cancer via regulating of β-catenin/NANOG[J]. J Cancer, 2023, 14(8): 1407-1416. doi: 10.7150/jca.82158
[15] XU Y Q, BAO Y X, QIU G Z, et al. METTL3 promotes proliferation and migration of colorectal cancer cells by increasing SNHG1 stability[J]. Mol Med Rep, 2023, 28(5): 217. doi: 10.3892/mmr.2023.13104
[16] BEILMANN-LEHTONEN I, KASURINEN J, HAGSTRÖ M J, et al. High tissue expression of TLRs combined with high density of tumor infiltrating lymphocytes predicts a better prognosis in colorectal cancer patients[J]. PLoS One, 2023, 18(1): e0280085. doi: 10.1371/journal.pone.0280085
[17] KARJULA T, ELOMAA H, NISKAKANGAS A, et al. CD3+ and CD8+ T-cell-based immune cell score and PD-(L)1 expression in pulmonary metastases of microsatellite stable colorectal cancer[J]. Cancers, 2022, 15(1): 206. doi: 10.3390/cancers15010206
[18] SHEMBREY C, FOROUTAN M, HOLLANDE F. A new natural killer cell-specific gene signature predicting recurrence in colorectal cancer patients[J]. Front Immunol, 2022, 13: 1011247.
[19] ZHAO X J, LIU J Z, LIU S Z, et al. Construction and validation of an immune-related prognostic model based on TP53 status in colorectal cancer[J]. Cancers, 2019, 11(11): 1722. doi: 10.3390/cancers11111722
[20] GE J, LIU S L, ZHENG J X, et al. RNA demethylase ALKBH5 suppresses tumorigenesis via inhibiting proliferation and invasion and promoting CD8+ T cell infiltration in colorectal cancer[J]. Transl Oncol, 2023, 34: 101683. doi: 10.1016/j.tranon.2023.101683
[21] CHEN H R, PAN Y S, ZHOU Q M, et al. METTL3 inhibits antitumor immunity by targeting m6A-BHLHE41-CXCL1/CXCR2 axis to promote colorectal cancer[J]. Gastroenterology, 2022, 163(4): 891-907. doi: 10.1053/j.gastro.2022.06.024
[22] KATSUYA N, SENTANI K, SEKINO Y, et al. Clinicopathological significance of intelectin-1 in colorectal cancer: Intelectin-1 participates in tumor suppression and favorable progress[J]. Pathol Int, 2020, 70(12): 943-952. doi: 10.1111/pin.13027
[23] CORRALES L, HIPP S, MARTIN K, et al. LY6G6D is a selectively expressed colorectal cancer antigen that can be used for targeting a therapeutic T-cell response by a T-cell engager[J]. Front Immunol, 2022, 13: 1008764. doi: 10.3389/fimmu.2022.1008764
[24] SAJADI M, FAZILTI M, NAZEM H, et al. The expression changes of transcription factors including ANKZF1, LEF1, CASZ1, and ATOH1 as a predictor of survival rate in colorectal cancer: a large-scale analysis[J]. Cancer Cell Int, 2022, 22(1): 339. doi: 10.1186/s12935-022-02751-3
[25] DRURY J, RYCHAHOU P G, KELSON C O, et al. Upregulation of CD36, a fatty acid translocase, promotes colorectal cancer metastasis by increasing MMP28 and decreasing E-cadherin expression[J]. Cancers, 2022, 14(1): 252. doi: 10.3390/cancers14010252
下载:
计量
- 文章访问数: 232
- HTML全文浏览量: 30
- PDF下载量: 37
苏公网安备 32100302010246号