The expression levels of serum microRNA-506 and microRNA-874 in gastric cancer patients and their correlations with Helicobacter pylori infection and disease severity
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摘要:目的
探讨胃癌患者血清中微小RNA-506(miR-506)和微小RNA-874(miR-874)表达与幽门螺杆菌(Hp)感染及病情严重程度的相关性。
方法选取2020年5月—2022年5月收治的78例胃癌患者为研究对象，根据Hp感染情况将患者分为感染组43例、未感染组35例。采用Pearson法分析患者血清miR-506与miR-874表达水平的相关性，采用Logistic回归分析探讨影响病情严重程度的相关因素，采用受试者工作特征(ROC)曲线分析miR-506、miR-874对Hp感染及病情严重程度的诊断效能。
结果感染组患者血清miR-506水平为(1.41±0.33), 高于未感染组的(1.20±0.28), 差异有统计学意义(P < 0.05); 感染组血清miR-874表达水平为(1.22±0.27), 低于未感染组的(1.50±0.51), 差异有统计学意义(P < 0.05)。Ⅲ~Ⅳ期患者血清miR-506和胃泌素-17(G-17)水平高于Ⅰ~Ⅱ期患者, miR-874和胃蛋白酶Ⅰ(PG Ⅰ)表达水平低于Ⅰ~Ⅱ期患者，差异有统计学意义(P < 0.05)。血清miR-506与miR-874表达水平呈负相关(r=-0.886, P < 0.05)。年龄、性别、肿瘤直径、分化程度与病情严重程度均无相关性(P>0.05)。Ⅲ~Ⅳ期患者淋巴结转移率高于Ⅰ~Ⅱ期患者，差异有统计学意义(P < 0.05)。Logistic回归分析结果显示, miR-506、miR-874为病情严重程度的影响因素(P < 0.05)。ROC曲线分析结果显示，血清miR-506、miR-874以及两者联合检测诊断Hp感染的曲线下面积(AUC)分别为0.741、0.648、0.823, 两者联合检测优于血清miR-506和miR-874单独检测(P=0.007、0.001); 血清miR-506、miR-874以及两者联合检测诊断病情严重程度的AUC分别为0.697、0.797、0.836, 两者联合检测的预测效能优于血清miR-506和miR-874各自单独检测(P=0.045、0.046)。
结论血清miR-506和miR-874表达水平与Hp感染的发生及病情严重程度有关，两者联合检测对Hp感染及病情严重程度具有一定的辅助诊断价值。
Abstract:ObjectiveTo investigate the correlations of the expressions of microRNA-506 (miR-506) and microRNA-874 (miR-874) in serum of patients with gastric cancer with Helicobacter pylori (Hp) infection and severity of disease.
MethodsA total of 78 patients with gastric cancer admitted to our hospital from May 2020 to May 2022 were selected in the study, and the patients were divided into infection group (43 cases) and non-infection group (35 cases) according to Hp infection. Pearson method was applied to analyze the correlation between the expression levels of miR-506 and miR-874 in serum of patients; Logistic regression was used to analyze the related factors affecting the severity of the disease, and receiver operating characteristic (ROC) curve was used to analyze the diagnostic efficacy of miR-506 and miR-874 in Hp infection and severity of the disease. Receiver operating characteristic (ROC) curve was used to analyze the diagnostic efficacy of miR-506 and miR-874 in Hp infection and disease severity.
ResultsThe serum miR-506 level in the infection group was higher than that in the non-infection group, and the expression level of miR-874 was lower than that in the non-infection group (1.22±0.27 versus 1.50±0.51, P < 0.05); the serum levels of miR-506 and gastrin-17 (G-17) in patients of stage Ⅲ to Ⅳ were higher than those in patients of stage Ⅰ to Ⅱ, and the expression levels of miR-874 and pepsin Ⅰ (PG Ⅰ) were lower than those in patients of stage I to Ⅱ (P < 0.05). The expression levels of miR-506 and miR-874 in serum were negatively correlated (r=-0.886, P < 0.05). There were no correlations of age, sex, tumor diameter and differentiation degree with the severity of disease (P>0.05). The lymph node metastasis rate in patients with stage Ⅲ to Ⅳ was higher than that in patients with stage Ⅰ to Ⅱ(P < 0.05). Logistic regression analysis showed that miR-506 and miR-874 were the influencing factors of severity of the disease (P < 0.05). ROC curve analysis results showed that the area under the curve (AUC) of serum miR-506, miR-874 and their combined detection for diagnosis of Hp infection were 0.741, 0.648 and 0.823, respectively. The combined detection was better than that of serum miR-506 and miR-874 alone (P=0.007, 0.001). The AUC of serum miR-506, miR-874 and their combined detection for diagnosis of disease severity were 0.697, 0.797 and 0.836, respectively. The predictive efficiency of the combined detection of the two methods was better than that of serum miR-506 and miR-874 separately (P=0.045, 0.046).
ConclusionThe expression levels of miR-506 and miR-874 in serum are related to the occurrence and severity of Hp infection. The combined detection of the combined detection has certain auxiliary diagnostic value for Hp infection and severity of the disease.
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Keywords:
- gastric cancer /
- microRNA-506 /
- microRNA-874 /
- Helicobacter pylori /
- infection
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肺癌目前是中国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤, 5年生存率低于18%[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)在肺癌中占比为85%, 其治疗方式主要有手术、化放疗、靶向药物治疗等[2]。研究[3]发现，多数NSCLC患者存在表皮生长因子受体(EGFR)基因突变，且EGFR合并肿瘤抑制基因共同突变的患者往往预后不良。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是EGFR突变NSCLC患者的首选治疗方案，但治疗一段时间后会出现耐药现象，影响预后[4]。
微小RNA(miRNA)是广泛参与机体各种生命活动的单链小分子非编码RNA, 其在肿瘤中的差异表达及在肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭、化疗抵抗、耐药等方面的调控作用已被广泛报道[5-7]。研究[8-9]发现, miR-338-3p在肺癌等多种肿瘤中表达下调，有望成为NSCLC治疗的潜在靶点。研究[10]显示, miR-338-3p可通过EGFR信号通路抑制NSCLC细胞增殖、迁移及侵袭，但对NSCLC细胞出现EGFR-TKI耐药的作用研究较少。本研究探讨miR-338-3p对EGFR-TKI吉非替尼耐药的肺癌细胞株PC-9/GR凋亡及程序性死亡配体1(pPD-L1)表达的影响，并初步分析其作用机制。
1. 材料与方法
1.1 试剂与仪器
人肺腺癌细胞株PC-9及其吉非替尼耐药细胞株PC-9/GR(货号YS2301C、YS3629C)购自美国ATCC; RPMI-1640培养液(货号CP680110A)购自上海冠导生物工程有限公司; 吉非替尼、Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂盒、信号转导和转录激活因子1(STAT1)抑制剂Fludarabine(货号JKLN007404a、JKMK1417B、JKLN020840)购自上海经科化学科技有限公司; MTT溶液(货号JK3297)购自上海晶抗生物工程有限公司; miR-338-3p NC、miR-338-3p模拟物及miR-338-3p、U6引物购自柏业贸易(上海)有限公司; 兔抗p-STAT1、兔抗STAT1、兔抗PD-L1、兔抗Bcl-2、兔抗Bax、兔抗GAPDH、羊抗兔二抗(货号ab109461、ab210524、ab243877、ab196495、ab232479、ab181603、ab133470)购自美国abcam。NAPCO-8800型培养箱购自美国Shellab; MODEL550型酶标仪、GS-800型凝胶扫描成像系统购自美国Bio-Rad; Lightcycler 480II型荧光定量PCR仪购自德国Roche; CytoFLEX型流式细胞仪购自美国Beckman coulter。
1.2 方法
1.2.1 细胞培养与分组
PC-9细胞、PC-9/GR细胞复苏后接种于含10%胎牛血清的RPMI-1640培养液，放入37 ℃、5% CO2细胞培养箱中，生长至覆盖培养瓶80%面积，弃培养液，用0.25%胰蛋白酶消化，显微镜下观察到细胞回缩变圆后终止消化，吹打为单细胞并更换新鲜培养液重悬，按1∶2比例分瓶传代。
取传代3次的对数生长期PC-9、PC-9/GR细胞，按2×104个/mL接种于细胞培养板，分别加0、0.25、0.5、1、2、4、8 μmol/L吉非替尼，检测细胞增殖情况，以确定吉非替尼用量。此外，传代3次的对数生长期PC-9、PC-9/GR细胞按2×104个/mL接种于细胞培养板培养后，检测细胞中miR-338-3p表达。
将PC-9/GR细胞分为对照组、miR-338-3p NC组、miR-338-3p组和STAT1抑制剂组。其中miR-338-3p NC组、miR-338-3p组、STAT1抑制剂组细胞贴壁后，分别转染miR-338-3p NC、miR-338-3p模拟物和miR-338-3p模拟物，培养48 h后采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测转染效果，之后4组均在培养液中加1 μmol/L吉非替尼, STAT1抑制剂组同时加100 μmol/L的STAT1抑制剂Fludarabine，细胞继续培养，进行后续实验。
1.2.2 qRT-PCR检测细胞中miR-338-3p表达
细胞培养48 h, 使用TRIzol提取细胞总RNA并检测其浓度、纯度，以RNA为模板行逆转录合成cDNA后进行qRT-PCR反应，用荧光定量PCR仪检测，U6为内参基因, miR-338-3p表达结果以2-△△Ct法表示。miR-338-3p上游引物: 5′-GTCAGTTCCAGCATCAGTGATT-3′, 下游引物: 5′-GTGCAGGGTCCGAGGT-3′; U6上游引物: 5′-GCTCGCTTCGGCAGCACA-3′, 下游引物: 5′-GAGGTATTCGCA CCAGAGGA-3′。
1.2.3 MTT法检测细胞增殖
细胞培养48 h, 每孔加10 μL MTT溶液，培养4 h, 弃上清，每孔加150 μL DMSO, 震荡5 min, 用酶标仪检测490 nm波长处吸光度(OD)值，计算增殖率(%)=OD实验组/OD对照组×100%。
1.2.4 流式细胞仪检测细胞凋亡
细胞培养48 h, 收集后按照Annexin V-FITC/PI凋亡试剂盒说明书进行处理，避光孵育15 min, 使用流式细胞仪进行检测。
1.2.5 蛋白印迹(WB)法检测细胞中p-STAT1、STAT1、PD-L1、Bcl-2、Bax蛋白表达情况
细胞培养48 h, 收集细胞，使用RIPA裂解液提取总蛋白，BCA法定量。取20 μg蛋白样本, 95 ℃水浴5 min使蛋白变性，上样，十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离蛋白，转移目的蛋白至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜，用封闭液封闭1.5 h, 放入一抗(兔抗p-STAT1、兔抗STAT1、兔抗PD-L1、兔抗Bcl-2、兔抗Bax、兔抗GAPDH)稀释液(均1∶1 500)中孵育过夜，放入羊抗兔二抗(辣根过氧化物酶标记)稀释液(1∶2 000)中室温孵育1 h, 化学发光法显色，凝胶扫描成像系统扫描图像，分析条带灰度值。目的蛋白表达量以目的蛋白与GAPDH灰度值的比值表示。
1.3 统计学分析
采用SPSS 21.0软件进行数据分析。数据以(x±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较进行SNK-q检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 PC-9细胞、PC-9/GR细胞在不同浓度吉非替尼作用下的增殖率
随着吉非替尼浓度逐渐升高, PC-9细胞、PC-9/GR细胞的增殖率呈逐渐降低趋势(P < 0.05); 当吉非替尼浓度升高至1.00 μmol/L时, PC-9细胞与PC-9/GR细胞增殖率比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。故后续实验均采用1.00 μmol/L作为吉非替尼的处理浓度。见表 1。
表 1 不同浓度吉非替尼作用下PC-9细胞、PC-9/GR细胞的增殖率比较(n=6)(x±s)吉非替尼浓度/(μmol/L) 增殖率/% PC-9细胞 PC-9/GR细胞 0 100.00±0 100.00±0 0.25 92.53±4.48* 94.12±4.79 0.50 82.74±4.16* 86.23±4.38* 1.00 70.80±4.05* 76.72±4.16*# 2.00 58.16±4.25* 65.02±4.14*# 4.00 49.89±4.50* 57.64±4.42*# 8.00 40.06±3.88* 49.22±3.95*# 与0 μmol/L比较, *P < 0.05; 与PC-9细胞比较, #P < 0.05。 2.2 PC-9细胞、PC-9/GR细胞中miR-338-3p表达情况
与PC-9细胞miR-338-3p表达水平(1.00±0)相比, PC-9/GR细胞中miR-338-3p表达水平(0.84±0.12)降低，差异有统计学意义(t=3.266, P=0.008)。
2.3 转染后PC-9/GR细胞miR-338-3p表达情况
对照组与miR-338-3p NC组的miR-338-3p表达水平比较，差异无统计学意义(P > 0.05); 与对照组、miR-338-3p NC组相比, miR-338-3p组、STAT1抑制剂组的miR-338-3p表达水平均升高，差异有统计学意义(P < 0.05); miR-338-3p组与STAT1抑制剂组的miR-338-3p表达水平比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 2。
表 2 转染后PC-9/GR细胞miR-338-3p表达水平比较(n=6)(x±s)组别 miR-338-3p 对照组 1.00±0 miR-338-3p NC组 1.12±0.15 miR-338-3p组 2.20±0.17*# STAT1抑制剂组 2.16±0.18*# 与对照组比较, *P < 0.05;
与miR-338-3p NC组比较, #P < 0.05。2.4 各组PC-9/GR细胞增殖情况
对照组与miR-338-3p NC组的PC-9/GR细胞增殖率比较，差异无统计学意义(P > 0.05); 与miR-338-3p NC组相比, miR-338-3p组PC-9/GR细胞增殖率降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 与miR-338-3p组相比, STAT1抑制剂组PC-9/GR细胞增殖率升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 各组PC-9/GR细胞增殖率比较(n=6)(x±s)组别 增殖率/% 对照组 100.00±0 miR-338-3p NC组 98.63±5.65 miR-338-3p组 52.35±5.02* STAT1抑制剂组 82.68±5.46# 与miR-338-3p NC组比较, *P < 0.05;
与miR-338-3p组比较, #P < 0.05。2.5 各组PC-9/GR细胞凋亡情况
对照组与miR-338-3p NC组的PC-9/GR细胞凋亡率比较，差异无统计学意义(P > 0.05); 与miR-338-3p NC组相比, miR-338-3p组PC-9/GR细胞凋亡率升高，差异有统计学意义(P < 0.05); 与miR-338-3p组相比, STAT1抑制剂组PC-9/GR细胞凋亡率降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 1、表 4。
表 4 各组PC-9/GR细胞凋亡率比较(n=6)(x±s)组别 凋亡率/% 对照组 18.56±1.55 miR-338-3p NC组 18.04±1.60 miR-338-3p组 35.92±2.69* STAT1抑制剂组 22.83±2.15# 与miR-338-3p NC组比较, *P < 0.05;
与miR-338-3p组比较, #P < 0.05。2.6 各组PC-9/GR细胞中p-STAT1、STAT1、PD-L1、Bcl-2、Bax蛋白表达情况
对照组与miR-338-3p NC组的PC-9/GR细胞中p-STAT1/STAT1、PD-L1、Bcl-2、Bax蛋白表达水平比较，差异无统计学意义(P > 0.05); 与miR-338-3p NC组相比, miR-338-3p组PC-9/GR细胞中p-STAT1/STAT1、Bax蛋白表达水平升高, PD-L1、Bcl-2蛋白表达水平降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 与miR-338-3p组相比, STAT1抑制剂组PC-9/GR细胞中p-STAT1/STAT1、Bax蛋白表达水平降低, PD-L1、Bcl-2蛋白水平升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 2、表 5。
表 5 各组PC-9/GR细胞中p-STAT1、STAT1、PD-L1、Bcl-2、Bax蛋白表达水平比较(n=6)(x±s)组别 p-STAT1/STAT1 PD-L1/GAPDH Bcl-2/GAPDH Bax/GAPDH 对照组 0.45±0.06 0.72±0.06 0.80±0.07 0.43±0.05 miR-338-3p NC组 0.47±0.07 0.71±0.07 0.83±0.07 0.40±0.05 miR-338-3p组 0.83±0.07* 0.39±0.05* 0.40±0.04* 0.88±0.06* STAT1抑制剂组 0.60±0.06# 0.58±0.06# 0.65±0.05# 0.57±0.06# 与miR-338-3p NC组比较, *P < 0.05; 与miR-338-3p组比较, #P < 0.05。 3. 讨论
肺癌是全球肿瘤相关死亡的主要原因，近年来其发病率不断升高。EGFR是原癌基因c-erb B1的表达产物，属于酪氨酸激酶受体，在多种肿瘤中高表达[11]。研究[12-13]发现，存在EGFR突变的亚洲肺癌患者占50%, 这部分人群体内肺癌细胞增殖、生长依赖于突变的EGFR, 用EGFR-TKI对其进行治疗，临床疗效较好，但治疗1年内均会出现获得性耐药。故解决EGFR-TKI耐药问题是肺癌治疗方面比较棘手的问题。吉非替尼是第一代EGFR-TKI, 本研究通过设置吉非替尼浓度梯度，检测PC-9细胞、PC-9/GR细胞的增殖率，最终选择1.00 μmol/L作为后续实验中PC-9/GR细胞的吉非替尼用药浓度。
研究[14-15]表明, miRNA在肿瘤组织中异常表达，发挥促癌或抑癌基因的作用，参与肿瘤发生及进展。由于miRNA具有肿瘤病理的特异性，常被认为可作为一种新型靶点用于肿瘤的靶向治疗。研究[16]显示, miRNA不仅可介导肿瘤细胞增殖、凋亡、迁移等生物学行为，在肿瘤发生放化疗抵抗、耐药等过程中亦发挥重要作用。miR-338-3p是miR-338家族成员，在食道癌、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾乳头状肾细胞癌、肺鳞癌及甲状腺癌中表达显著下调，而在肝细胞癌、结肠腺癌及肾透明细胞癌中表达显著上调[17-18]。本研究发现, PC-9/GR细胞中miR-338-3p表达水平较PC-9细胞显著降低，提示miR-338-3p在EGFR-TKI耐药的PC-9细胞中差异表达，其低表达可能参与PC-9细胞发生EGFR-TKI耐药的机制。通过转染miR-338-3p模拟物，上调miR-338-3p在PC-9/GR细胞中的表达水平后, PC-9/GR细胞增殖率显著降低，凋亡率显著升高，细胞中Bcl-2家族促凋亡成员Bax蛋白表达水平显著升高，抑凋亡成员Bcl-2蛋白水平[19]显著降低，提示上调miR-338-3p可一定程度逆转PC-9/GR细胞的EGFR-TKI耐药，抑制细胞增殖，并诱导细胞凋亡。PD-L1是在多种肿瘤细胞表面高表达的因子，可帮助肿瘤细胞发生免疫逃逸，其高表达往往与肿瘤预后不良呈正相关[20-22]。上调miR-338-3p表达后, PC-9/GR细胞中PD-L1表达水平显著降低，提示miR-338-3p可能抑制PC-9/GR细胞发生免疫逃逸，进而促进细胞凋亡。
STAT1是一种信号传导与转录活化因子蛋白，能从各个角度参与对细胞生长、分化、存活及凋亡的调控，目前多被认为是肿瘤抑制因子[23-24]。孙思博等[25]研究表明, STAT家族成员在NSCLC获得性耐药过程中发挥重要作用。本研究显示, miR-338-3p表达上调后, PC-9/GR细胞中p-STAT1/STAT1蛋白表达水平显著升高，提示STAT1激活参与miR-338-3p逆转PC-9/GR细胞的EGFR-TKI耐药过程。在miR-338-3p表达上调基础上，加入STAT1抑制剂抑制STAT1激活后, miR-338-3p表达无显著变化，细胞增殖率显著升高，凋亡率显著降低，细胞中Bax蛋白表达水平显著降低, PD-L1、Bcl-2蛋白表达水平显著升高，进一步提示miR-338-3p逆转PC-9/GR细胞的EGFR-TKI耐药过程可能与激活STAT1有关。
综上所述, miR-338-3p表达上调可激活STAT1, 抑制EGFR-TKI耐药肺癌细胞株PC-9/GR细胞中PD-L1表达，并诱导细胞凋亡，这可能为临床解决EGFR-TKI耐药问题提供理论依据。
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图 1 血清miR-506及miR-874诊断Hp感染和病情严重程度的ROC曲线
A: 血清miR-506及miR-874诊断Hp感染的价值; B: 血清miR-506及miR-874诊断病情严重程度的价值。
表 1 引物序列
引物名称 引物序列 miR-506 正向: 5′-TAAGGCACCCTTCTGACTAGA-3′ 反向: 5′-GCGAGCACAGAATTAATACGAC-3′ miR-874 正向: 5′-GAACTCCACTGTAGCAGAGATGGT-3′ 反向: 5′-CATTTTTTCCACTCCTCTTCTCTC-3′ U6 正向: 5′-ATTGGAACGATACAGAGAAGATT-3′ 反向: 5′-GGAACGCTTCACGAATTTG-3′ miR-506: 微小RNA-506; miR-874: 微小RNA-874。 
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表 2 不同病情严重程度患者血清miR-506和miR-874表达水平比较(x ± s)
分期 n miR-506 miR-874 PG Ⅰ/(μg/L) G-17/(pmol/L) Ⅰ~Ⅱ期 40 1.26±0.23 1.45±0.49 82.04±11.83 9.41±2.16 Ⅲ~Ⅳ期 38 1.41±0.41* 1.17±0.21* 63.96±8.39* 14.04±5.44* miR-506: 微小RNA-506; miR-874: 微小RNA-874; PG Ⅰ: 胃蛋白酶Ⅰ; G-17: 胃泌素-17。与Ⅰ~Ⅱ期比较, * P < 0.05。
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表 3 胃癌病情严重程度与患者临床病理特征的关系[n(%)]
临床病理特征 分类 n Ⅰ~Ⅱ期(n=40) Ⅲ~Ⅳ期(n=38) χ2 P 年龄 < 60岁 30 17(56.67) 13(43.33) 0.566 0.452 ≥60岁 48 23(47.92) 25(52.08) 性别 男 45 26(57.78) 19(42.22) 1.796 0.180 女 33 14(42.42) 19(57.58) 肿瘤直径 < 5 cm 32 15(46.88) 17(53.12) 0.422 0.516 ≥5 cm 46 25(54.35) 21(45.65) 淋巴结转移 否 41 26(63.41) 15(36.59) 5.092 0.024 是 37 14(37.84) 23(62.16) 分化程度 中、高分化 32 18(56.25) 14(43.75) 0.536 0.464 低分化 46 22(47.83) 24(52.17) 浸润深度 T1~T2 40 22(55.00) 18(45.00) 0.454 0.500 T3~T4 38 18(47.37) 20(52.63)
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表 4 多因素Logistic回归分析影响胃癌患者病情严重程度的相关因素
指标 β SE Wald P OR 95%CI miR-506 0.533 0.243 4.811 0.028 1.704 1.058~2.744 miR-874 -0.351 0.147 5.701 0.017 0.704 0.528~0.939
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