Effect of different doses of atorvastatin on vascular endothelial function in elderly patients with acute cerebral infarction
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摘要:目的 观察不同剂量阿托伐他汀对高龄急性脑梗死患者血管内皮功能的影响。方法 根据随机数字表法将100例高龄急性脑梗死患者分为A组和B组，每组50例。A组给予20 mg/d阿托伐他汀, B组给予60 mg/d阿托伐他汀。比较2组血管内皮功能、血脂指标、斑块厚度、神经功能缺损程度及用药安全性。结果 治疗后, 2组血管舒张反应(FMD)、一氧化氮(NO)高于治疗前，内皮素(ET)低于治疗前，且B组FMD、NO高于A组，ET低于A组，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)低于治疗前，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)高于治疗前，且B组TG、TC、LDL-C低于A组, HDL-C高于A组，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组颈动脉内膜中层厚度(IMT)、神经功能缺损评分(NIHSS)均低于治疗前，且B组低于A组，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组患者治疗期间无严重不良反应发生。结论 与低剂量相比，高剂量阿托伐他汀改善高龄急性脑梗死患者血脂、血管内皮功能效果更优，可减轻神经缺损程度，且具有一定安全性。Abstract:Objective To observe the effect of different doses of atorvastatin on vascular endothelial function in elderly patients with acute cerebral infarction.Methods According to random number table method, 100 elderly patients with acute cerebral infarction were divided into group A and group B, with 50 cases in each group. The group A was given 20 mg/d atorvastatin, while the group B was given 60 mg/d atorvastatin. Vascular endothelial function, blood lipid indexes, plaque thickness, neurological deficit degree and medication safety were compared between the two groups.Results After treatment, flow-mediated vasodilation (FMD) and nitric oxide (NO) in two groups were significantly higher than those before treatment, endothelin (ET) was significantly lower than that before treatment, FMD and NO in the group B were significantly higher, and ET in the group B was significantly lower than those in the group A (P < 0.05); the triglyceride (TG), total cholesterol (TC) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in two groups were significantly lower than those before treatment, the high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) was significantly higher than that before treatment, and TG, TC and LDL-C in the group B were significantly lower, and HDL-C was significantly higher than that in the group A (P < 0.05); the carotid intima media thickness (IMT) and the score of National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) in two groups were significantly lower than those before treatment, and the above indicators in the group B were significantly lowerthan those in the group A (P < 0.05). No serious adverse reactions occurred in two groups during treatment.Conclusion Compared with lose-dose atorvastatin, high-dose atorvastatin has better effects on blood lipid and vascular endothelial function in elderly patients with acute cerebral infarction, can reduce the degree of nerve defect and has certain safety.
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急性心肌梗死最有效的治疗方法为及时、有效的再灌注[1], 但再灌注损伤可能抵消心肌再灌注所带来的优势。近年来，研究[2-3]提出远程缺血预处理(RIPC), 即在心肌发生缺血前，通过对肾脏、肠系膜、肢体等远隔部位进行缺血处理，能够启动相应的保护机制，进而减少心肌缺血再灌注损伤[2], 但其相关临床结果不一致，故未得到广泛应用。在心肌缺血前和再灌注时实施低强度迷走神经电刺激(LL-VNS)能有效降低再灌注后室性心律失常的发生率，减少心肌梗死面积。经皮迷走神经刺激(tVNS)通过刺激耳甲区的外周迷走神经，可在中枢神经系统产生相应通路的变化，其产生的效果与LL-VNS相似[4-6]。但大部分实验缺少长时间随访，且部分实验结果不一致[7]。目前，单独tVNS或RIPC治疗在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者临床应用中的获益尚缺乏足够的循证研究支持，RIPC联合tVNS可能通过疗效叠加而产生更明确的临床获益。本研究探讨RIPC联合tVNS治疗对急性STMEI再灌注损伤的影响及其可能机制，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2022年2—10月收治的STEMI患者132例作为研究对象。纳入标准: ①所有患者均符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)》[8]中对急性STEMI的诊断标准，并行经皮冠状动脉介入(PCI)手术; ②发病时间 < 12 h患者; ③年龄18~80周岁患者，不限性别; ④所有患者或家属知情同意并签署知情同意书。排除标准: ①既往心肌梗死病史患者; ②患者入院后合并严重心力衰竭，即入院24 h内心脏彩超提示左室射血分数(LVEF) < 30%; ③心源性休克、心室颤动、心脏骤停患者; ④既往严重肝功能不全病史患者; ⑤慢性肾衰竭病史患者(肾小球滤过率 < 30 mL/min); ⑥血液病病史患者; ⑦左主干病变或冠状动脉多支病变患者。
1.2 方法
所有患者入院后立即予阿司匹林肠溶片300 mg、替格瑞洛180 mg或氯吡格雷300 mg和阿托伐他汀40 mg; 第2天予阿司匹林肠溶片100 mg/次，替格瑞洛90 mg/次, 2次/d, 或氯吡格雷75 mg/次, 1次/d, 根据需要予β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、他汀类药物、利尿药，其他药物治疗均严格参照指南。
所有患者均按指南要求常规接受冠脉造影和PCI, 采用随机数字表随机分为对照组、tVNS组和联合组(RIPC联合tVNS)。tVNS组患者到达导管室，应用TENS-200A型耳迷走神经刺激仪(苏州医疗用品厂有限公司，证书编号: 苏食药监械生产许20010020)进行左耳耳屏处低频方波脉冲刺激(频率20 Hz, 脉宽1 ms), 逐步递增电流强度直到出现窦性心率减慢，将减慢窦性心率所需的最低电流定义为刺激阈值，选择强度为刺激阈值的一半，每组刺激时间为20 min，间歇期为20 min, 一共刺激3组; RIPC联合tVNS组在行tVNS的同时，使用水银血压计袖带于左上臂处进行加压充气至200 mmHg, 持续5 min后放气，每个周期间隔5 min, 共4个周期, RIPC完成后即行PCI再灌注治疗。对照组除常规PCI无其他额外操作。本研究项目获泉州市第一医院伦理委员会批准，批准文号为2019-155, 临床试验注册号为ChiCTR2100050204。
1.3 观察指标
① 肌酸激酶同工酶(CK-MB): 抽取入院时和再灌注后2、12、24、48、72 h静脉血，使用AU5800型全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特)分析CK-MB。②白细胞介素-6(IL-6)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)炎症指标: 抽取入院时和再灌注后24 h静脉血，离心获得血清。使用电化学发光法测定血清IL-6, 采用全自动电化学发光免疫分析仪(瑞士罗氏公司)进行。血清HMGB1、TNF-α使用双抗体夹心法测定。酶联免疫吸附测定试剂盒购自江苏酶免实业有限公司。③心脏彩超: 患者在再灌注后24 h内及7 d应用Phllips IE10彩色多普勒彩超诊断仪进行心脏彩色多普勒超声检查，使用Simpson法测定LVEF，评估左心室收缩功能。④动态心电图: 患者在再灌注后，持续24 h佩戴乐普动态心电记录仪，记录动态心电图，由系统自动分析室性心律失常(VAs)即室性心动过速(VT)和室性早搏(VPB)。
1.4 统计学分析
采用Graphpad Prism进行计算。采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料均进行正态性检验，对于正态分布的变量，数据表示为(x±s), 其中3组间年龄、CK-MB曲线下面积(AUC)、心脏彩超LVEF的比较采用F检验，两两比较采用Bonferroni校正法。3组间72 h内不同时间节点CK-MB所描绘出的曲线图与横坐标围成的面积即AUC, 采用Graphpad Prism软件进行计算。非正态分布的变量以[M(P25, P75)]表示, 3组间炎症标志物水平、VAs、缺血时间、犯罪血管分布等基线数据采用Kruskal Wallis秩和检验进行分析，两两比较采用Bonferroni校正法。计数资料描述采用[n(%)]表示, 3组间性别、吸烟、高血压、糖尿病病史等分布差异比较采用卡方检验，不符合条件采用Fisher确切概率法进行分析。本研究的所有统计检验均采用双侧检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 入组患者一般资料
本研究连续纳入132例STEMI患者，随机分为对照组(n=44)、tVNS组(n=44)和联合组(n=44)。5例冠脉造影结果显示左主干病变(1例)或冠脉多支病变[4例，其中1例合并冠脉3支病变, 1例合并慢性完全闭塞(CTO)病变], 4例住院期间死亡或住院时间 < 5 d要求自动出院患者[2例合并左心衰, LVEF < 30%, 1例合并慢性肾功能不全及1型呼衰竭, 1例并发恶性心律失常反复除颤无效死亡]，共9例患者被排除，最终对照组纳入42例, tVNS组40例，联合组41例。3组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 对照组、tVNS组及联合组患者的一般资料比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]一般资料 分类 对照组(n=42) tVNS组(n=40) 联合组(n=41) P 年龄/岁 59.8±1.8 59.1±1.7 58.6±2.0 0.89 男性 37(88.1) 36(90.0) 37(90.2) 1.00 吸烟 30(71.4) 24(60.0) 23(56.1) 0.33 高血压 22(52.4) 12(30.0) 16(39.0) 0.12 糖尿病 6(14.3) 4(10.0) 7(17.1) 0.68 血脂异常 27(64.3) 29(72.5) 27(65.9) 0.72 缺血时间/h 4.3(2.0, 7.0) 4.0(3.0, 7.0) 4.0(3.0, 7.0) 0.83 缺血时间分布 ≤4 h 23(54.8) 22(55.0) 21(51.2) 0.49 >4 h~8 h 10(23.8) 12(30.0) 16(39.0) >8 h~12 h 9(21.4) 6(15.0) 4(9.8) 犯罪血管 左前降支 26(61.9) 18(45.0) 20(48.8) 0.36 右冠状动脉 14(33.3) 20(50.0) 16(39.0) 左回旋支 2(4.8) 2(5.0) 5(12.2) PCI术后TIMI血流3级 39(92.9) 36(90.0) 37(90.2) 0.86 住院期间口服药物 阿司匹林 42(100.0) 40(100.0) 41(100.0) 1.00 氯吡格雷或替格瑞诺 42(100.0) 40(100.0) 41(100.0) 1.00 他汀类药物 42(100.0) 40(100.0) 41(100.0) 1.00 β受体阻滞剂 38(91.6) 36(91.1) 37(89.6) 0.83 ACEI/ARB/ARNI 34(81.6) 33(83.3) 34(83.3) 0.90 钙离子拮抗剂 10(24.4) 11(27.1) 12(29.1) 0.88 利尿剂 4(10.6) 3(7.5) 3(9.8) 0.83 PCI: 经皮冠状动脉介入治疗; ACEI: 血管紧张素转化酶抑制剂; ARB: 血管紧张素受体拮抗剂; ARNI: 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂。 2.2 3组间再灌注后72 h内CK-MB AUC分析比较
对照组72 h内CK-MB AUC为(8 154.8±436.2), tVNS组为(7 627.6±459.4), 联合组为(6 356.0±571.7)。3组再灌注后72 h内CK-MB的AUC比较，差异有统计学意义(F=3.553, P < 0.05)。联合组72 h内CK-MB的AUC小于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。联合组72 h内CK-MB的AUC小于tVNS组, tVNS组小于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05), 见图 1。
2.3 3组再灌注后24 h内VAs比较
3组再灌注后24 h内VT、VPB比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。tVNS组及联合组再灌注后24 h内VPB总数、VT数量少于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 联合组与tVNS组比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2、图 2。
表 2 3组间再灌注后24 h内VAs比较[M(P25, P75)]组别 n VT数量/次 VPB总数/次 对照组 42 5(2, 18) 111(71, 145) tVNS组 40 1(0, 7)* 77(58, 105)* 联合组 41 0(0, 4)* 75(57, 106)* VT: 室性心动过速; VPB: 室性早搏。与对照组比较, * P < 0.05。 2.4 入院时、再灌注后24 h的炎症介质水平比较
3组患者入院时血清IL-6、HMGB1、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。联合组再灌注后24 h的IL-6、HMGB1、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 联合组的IL-6、HMGB1、TNF-α水平较tVNS组稍低，但差异无统计学意义(P>0.05), tVNS组较对照组稍低，但差异无统计学意义(P>0.05), 见表 3。
表 3 3组再灌注后24 h的炎症介质比较分析[M(P25, P75)]组别 n IL-6/(pg/mL) HMGB1/(ng/mL) TNF-α/(pg/mL) 对照组 42 348.8(54.5, 473.0) 94.3(76.1, 127.6) 71.7(48.5, 122.2) tVNS组 40 262.0(41.7, 324.0) 85.2(45.7, 95.0) 64.4(53.2, 83.7) 联合组 41 35.7(16.7, 182.0)* 75.3(32.6, 96.1)* 43.8(32.6, 75.0)* IL-6: 白细胞介素-6; HMGB1: 高迁移率族蛋白1; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α。与对照组比较, * P < 0.05。 2.5 3组再灌注后7 d心脏彩超LVEF值比较
联合组再灌注后7 d LVEF为(59.4±1.1)%, tVNS组为(55.2±1.5)%, 对照组为(53.6±1.8)%。联合组再灌注后7 d LVEF高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。联合组再灌注后7 d LVEF高于tVNS组, tVNS组高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。
2.6 3组安全性比较
tVNS组和联合组在行刺激操作时及刺激后均未出现明显头晕、心悸、耳鸣等不良反应。联合组在行RIPC处理时，操作过程中患者表现为左上肢麻木，结束后均能缓解，并未出现明显左上肢肿胀、疼痛等不适。对tVNS组及联合组患者随访至术后1个月，未发现实验操作引起的相关不良反应。
3. 讨论
自PRZYKLENK K等[9]首次报道RIPC的器官保护作用及作用机制后，其研究热点[10]聚焦在心肌梗死和脑梗死再灌注的保护作用。相关研究[11-12]分别应用SPECT和心脏磁共振检查，均证实了在STEMI患者直接PCI前，采用4个周期5 min缺血、5 min再灌注的方法增加了患者存活心肌指数，可减少梗死面积; 然而其他部分临床试验认为其预后改善作用存在争议，或缺乏足够的循证证据。
研究[13-14]证实，LL-VNS可通过降低炎症介质水平、抑制氧化应激、抑制交感神经活性而起到保护心肌的作用。解剖学研究[4]发现，在人体耳甲区行迷走神经刺激，可产生与LL-VNS类似的临床效果。相关研究[15]证实, STEMI患者在接受PCI前，行tVNS可减少再灌注损伤。
心肌梗死后，可出现交感神经过度激活，降低室性心律失常阈值，增高VPB、VT发生率[16]。针对犬的实验[17]证实, LL-VNS通过将自主神经平衡，从交感神经支配为主转为迷走神经支配为主，从而减少去甲肾上腺素的释放。研究者[18-19]在犬的心梗模型中发现，低强度tVNS能够改善犬心梗后，室性心律失常的发生和诱导，抑制心梗后交感神经的重塑。相关研究[15]对STEMI患者PCI术前行tVNS刺激，结果显示可改善STEMI患者术后24 h内室性心律失常的发生情况。本研究与既往结果一致，单纯tVNS即可显著减少再灌注后24 h内的VT、VPB数量，联合组与tVNS组之间无显著差异，提示在改善再灌注后VT、VBP数量方面, RIPC联合tVNS未能产生明显有益的叠加效应。
心肌酶水平的高低可以用来间接判断心肌梗死面积的大小[20-21]。研究[22-23]发现，对STEMI患者于PCI术中行单侧上肢RIPC, 术后发现实验组72 h内CK-MB的AUC较对照组显著减少, LVEF显著改善。国内研究[15, 24]发现, STEMI患者术前行tVNS治疗，可改善术后72 h内CK-MB的AUC, 同时改善术后BNP、LVEF水平。但有研究对STEMI患者PCI术后行上肢RIPC, 发现未能显著改善PCI术后住院期间和术后1个月时心脏LVEF，但改善了1周时NT-proBNP水平。本研究结果表明，联合组较对照组显著减少了心肌再灌注后72 h内的CK-MB AUC, 显著改善了再灌注7 d的LVEF, 两者差异均有统计学意义，但联合组较tVNS组差异无统计学意义。tVNS组较对照组差异也无统计学意义。由此可见, tVNS治疗可减少再灌注后CK-MB AUC, 改善再灌注7 d LVEF的趋势，但效果不显著，而联合组却能显著改善再灌注后CK-MB AUC, 改善STEMI患者急性期左室收缩功能，提示tVNS联合RIPC治疗在改善STEMI患者再灌注损伤及心肌梗死面积方面产生明确的叠加效果。
心肌缺血再灌注过程中，坏死的心肌细胞和活化的免疫细胞释放出各种炎症介质，可导致促炎途径的激活和心肌损伤的加重，所以早期改善相关炎症介质水平能产生较好的预后。心脏手术时[25-26], 肢体RIPC术后IL-6、IL-8、TNF-α等相关炎症因子水平较对照组明显降低[27]。本研究中，联合组较对照组显著改善了再灌注后24 h的IL-6、HMGB1、TNF-α水平，差异有统计学意义，但相较tVNS组差异无统计学意义, tVNS组较对照组差异亦无统计学意义。由此可见，单独tVNS治疗在改善STMEI患者PCI炎症标志物水平方面效果不显著，可能是其改善心梗面积临床获益不足的原因之一; 而联合RIPC后则能够产生较明显的抗炎效果，这可能与联合治疗后更大的临床获益有关。
综上所述, tVNS能显著降低STEMI患者行PCI治疗后Vas的发生率，在心肌梗死面积、心功能指标、炎症指标等方面有改善趋势，但不显著。RIPC联合tVNS治疗可通过叠加保护效应显著减轻STEMI患者行PCI治疗的再灌注损伤，改善急性期心脏功能。
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表 1 2组治疗前后血管内皮功能对比(x±s)
时点 组别 FMD/% ET/(pg/mL) NO/(μmol/L) 治疗前 A组(n=50) 4.62±0.15 89.65±10.34 35.24±6.34 B组(n=50) 4.65±0.18 90.31±10.46 36.02±6.41 治疗结束时 A组(n=50) 7.08±0.43* 67.35±6.45* 41.36±7.69* B组(n=50) 9.05±0.36*# 52.64±4.31*# 47.52±8.24*# FMD: 血管舒张反应; ET: 血清内皮素; NO: 一氧化氮。与治疗前比较, *P < 0.05; 与A组比较, #P < 0.05。 
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表 2 组患者治疗前后血脂指标比较(x±s)
mmol/L 时点 组别 TG TC LDL-C HDL-C 治疗前 A组(n=50) 1.64±0.86 5.13±0.94 3.49±0.84 1.07±0.36 B组(n=50) 1.67±0.91 5.18±0.97 3.46±0.81 0.99±0.34 治疗结束时 A组(n=50) 1.25±0.42* 3.48±0.71* 1.85±0.48* 1.20±0.42* B组(n=50) 1.03±0.37*# 3.15±0.51*# 1.43±0.32*# 1.41±0.58*# TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与A组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组患者治疗前后IMT及NIHSS评分比较(x±s)
时点 组别 IMT/mm NIHSS/分 治疗前 A组(n=50) 1.35±0.21 12.35±3.51 B组(n=50) 1.38±0.23 12.31±3.48 治疗结束时 A组(n=50) 1.33±0.17* 5.59±1.37* B组(n=50) 1.02±0.20*# 3.53±1.32*# IMT: 颈动脉内膜中层厚度;
NIHSS: 美国国立卫生院神经功能缺损评分。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与A组比较, #P < 0.05。
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