Efficacy observation on sequential therapy with teriparatide and bisphosphonates for senile patients with osteoporosis
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摘要:目的 探讨特立帕肽和双膦酸盐序贯治疗高龄骨质疏松症患者的临床疗效及安全性。方法 将72例高龄骨质疏松症患者随机分为对照组(唑来膦酸治疗)和研究组(特立帕肽与唑来膦酸序贯治疗)，每组36例。比较2组患者治疗前后疼痛视觉模拟表评分法(VAS)评分、不同部位(腰椎、股骨颈及髋部)骨密度值、骨代谢指标[血钙、血磷、骨钙素(BGP)及碱性磷酸酶(ALP)] 水平、不良反应及骨折发生率。结果 治疗后, 2组VAS评分均低于治疗前，且研究组VAS评分低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后, 2组腰椎、股骨颈及髋部骨密度值均高于治疗前，且研究组不同部位骨密度值均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后，对照组患者血钙、血磷水平均高于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05), 研究组血钙、血磷、BGP及ALP水平均高于治疗前，且研究组血磷、BGP水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组不良反应发生率、骨折发生率比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。结论 特立帕肽和双膦酸盐序贯治疗高龄骨质疏松症患者安全、有效，可缓解疼痛，提高骨密度值，改善骨代谢水平。Abstract:Objective To investigate the clinical efficacy and safety of sequential therapy with teriparatide and bisphosphonates for senile patients with osteoporosis.Methods Totally 72 senile patients with osteoporosis were randomly divided into control group (zoledronic acid) and study group (sequential therapy with teriparatide and zoledronic acid), with 36 cases in each group. Before and after treatment, the score of Visual Analogue Scale (VAS), the bone mineral density values of different parts (lumbar spine, femoral neck and hip), the levels of bone metabolism indexes [blood calcium, blood phosphorus, bone Gla-protein (BGP) and alkaline phosphatase (ALP)], adverse reactions and incidence rate of fracture were compared between the two groups.Results After treatment, the VAS scores in both groups were significantly lower than that before treatment (P < 0.05), and the VAS score of the study group was significantly lower than that of the control group (P < 0.05). After treatment, the bone mineral density values of lumbar spine, femoral neck and hip in both groups were significantly higher than those before treatment (P < 0.05), and the bone mineral density values of different parts in the study group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). After treatment, the levels of blood calcium and blood phosphorus in the control group were significantly higher than those before treatment (P < 0.05), the levels of blood calcium, blood phosphorus, BGP and ALP in the study group were significantly higher than those before treatment (P < 0.05), and the levels of blood phosphorus and BGP in the study group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). There were no significant differences in the incidence rates of adverse reactions and fracture between the two groups (P > 0.05).Conclusion Sequential therapy with teriparatide and bisphosphonate is effective and safe in treatment of senile patients with osteoporosis, which can relieve pain, increase bone mineral density and improve bone metabolism.
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Keywords:
- teriparatide /
- bisphosphonates /
- osteoporosis /
- bone mineral density /
- bone Gla-protein /
- alkaline phosphatase
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非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)是由于多种原因导致急性血栓形成，从而引起部分血管收缩甚至栓塞，导致冠状动脉血流量减低甚至心肌严重缺血或者梗死等临床综合征[1]。临床主要通过抗血栓治疗，应用血管扩张剂、他汀类药物以及远端保护装置、血栓抽吸等器械达到改善心脏微循环灌注的目的，从而减少慢血流/无复流的发生[2]。然而所用药物多为术后给药，给药剂量及时间受患者术后血压和心率影响较大。此外，这些药物术后多经微导管或刺破球囊给药，无形中增大了手术操作难度，延长了手术时间，且远端保护装置、抽吸导管本身容易合并血栓脱落等并发症，也成为经皮冠状动脉介入(PCI)术后面临的难题[3]。止麻消痰活血方为治疗动脉粥样硬化肢体麻木的经验方，具有益气、化浊、活血通脉之功效，临床上多用于急性心脑血管病的治疗，且临床疗效显著[4]。本研究探讨止麻消痰活血方对低危NSTE-ACS PCI术后无复流及预后的影响及可能机制，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
筛选2018年10月—2020年2月在河北省石家庄市中医院心血管科住院治疗的72例拟行择期PCI的低危NSTE-ACS患者为研究对象。对照组36例，其中男20例，女16例，平均年龄(49.63±7.48)岁，平均体质量指数(BMI)(24.25±3.12) kg/m2, 其中不稳定型心绞痛(UA)患者18例，急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者18例。实验组36例，其中男17例，女19例，平均年龄(48.84±6.64)岁，平均BMI(24.82±3.68) kg/m2, 其中UA患者16例，急性NSTEMI患者20例。2组患者年龄、性别、BMI、疾病类型等方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。NSTE-ACS的西医诊断参考中华医学会心血管病学分会发布的NSTE-ACS诊断和治疗指南(2016)[5]。NSTE-ACS的中医诊断以“胸痹”的辨证分型标准为主要依据，属于气虚血瘀、痰瘀阻络证，以疼痛剧烈，痛有定处，经久不愈，暴怒后加重，或周身乏力、沉重等症状为主; 舌质暗红或紫暗，有瘀斑，舌下瘀筋，苔薄，脉弦涩或结、代、促[6]。纳入标准: ①符合中西医诊断标准者; ②临床资料完整者; ③无PCI治疗禁忌证，愿意接受PCI治疗者; ④患者签署知情同意书并积极配合。排除标准: ①全球急性冠状动脉事件登记(GRACE)评分为中高危、极高危且经介入医师判定24或72 h内需行PCI者; ②选择药物保守治疗的NSTE-ACS者; ③观察资料不全者; ④研究过程中不愿配合者; ⑤拒绝行PCI治疗者。
1.2 方法
对照组给予口服阿司匹林(J20171021, Bayer Healthcare Manufacturing S.r.l) 100 mg, 1次/d; 氯吡格雷(国药准字H20120035, 深圳信立泰药业股份有限公司)75 mg, 1次/d。同时，给予依诺肝素(国药准字H20056847, 深圳市天道医药有限公司) 3 600~4 000 IU, 每12 h皮下注射1次，连续给药7 d, 并根据病情情况给予药物以稳定心率、血压。在对照组基础上，实验组给予自拟止麻消痰活血方，药物组成: 黄芪30 g、陈皮9 g、胆南星12 g、当归9 g、桃仁9 g、全蝎9 g、川芎9 g、乌梢蛇10 g、赤芍9 g、鸡血藤30 g、红花9 g、丹参15 g、桑枝12 g、半夏9 g, 7剂，水煎至400 mL, 每天1剂，分早晚服用，给药30 d。
1.3 评价指标
比较2组患者心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流分级情况、无复流发生率、TIMI心肌灌注血流分级(TMPG)以评估冠状动脉血流复流及灌注情况。TIMI分级: 闭塞部位无造影剂，远端血管无血流为0级; 闭塞部位有少量造影剂，远端血管未充盈为1级; 冠状动脉闭塞部位及远端血管完全充盈造影剂，但充盈和清除速度低于正常冠状动脉为2级; 冠状动脉闭塞部位及远端血管完全、快速充盈造影剂且清除迅速为3级。无复流: TIMI ≤2级。TMPG分级: 无造影剂充盈心肌且不显影为0级; 有少量造影剂充盈心肌且显影，下一个体位造影时造影剂仍存在为1级; 有中度造影剂充盈心肌且显影，但2~3个心动周期后造影剂仍存在为2级; 造影剂迅速充盈心肌且显影, 2~3个心动周期造影剂完全排空为3级[7]。统计分析患者住院期间主要不良心脏事件(MACE)的发生情况，包括心绞痛、心律失常、心衰、休克、再发心肌梗死甚至死亡等。MACE总发生率= (心绞痛+心律失常+心衰+休克+再发心肌梗死+死亡)/总例数×100%。比较2组患者术后7、30 d的左心室射血分数(LVEF)、B型利钠肽(NT-proBNP), 上层血清中白细胞介素(IL)-2、IL-6、超敏C反应蛋白(hs-CRP)及糖萼降解产物(硫酸乙酰肝素、Syndecan-1、透明质酸)的水平。
1.4 统计学方法
采用SPSS 25.0进行数据分析。均数±标准差表示计量资料，正态性检验后, 2组比较采用t检验; 以率表示计数资料，行χ2检验, P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组患者术后TIMI、无复流发生率比较
实验组TIMI 3级患者占比高于对照组，无复流发生率低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 1。
表 1 2组术后TIMI血流分级比较[n(%)]组别 n TIMI 0 TIMI 1 TIMI 2 TIMI 3 无复流 对照组 36 0 5(13.89) 10(27.78) 21(58.33) 15(41.67) 实验组 36 0 1(2.78) 6(16.67) 29(80.56)* 7(19.44)* TIMI: 心肌梗死溶栓试验。与对照组比较, * P＜0.05。 2.2 2组患者术后TMPG、MACE总发生率比较
实验组TMPG 3患者占比高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 2。实验组患者中出现心绞痛2例，心律失常1例; 对照组患者中出现心绞痛4例，心律失常3例，心衰2例，休克1例，再发心肌梗死2例。实验组患者的MACE总发生率为8.33%, 低于对照组的33.33%, 差异有统计学意义(P＜0.05)。
表 2 2组术后TMPG血流分级比较[n(%)]组别 n TMPG 0 TMPG 1 TMPG 2 TMPG 0~2 TMPG 3 对照组 36 0 6(16.67) 14(38.89) 20(55.56) 16(44.44) 实验组 36 0 4(11.11) 9(25.00) 13(36.11) 23(63.89)* TMPG: TIMI心肌灌注血流分级。与对照组比较, * P＜0.05。 2.3 2组患者LVEF、NT-proBNP水平比较
治疗前, 2组LVEF、NT-proBNP比较，差异无统计学意义(P＞0.05); 术后7、30 d, 2组患者LVEF水平均高于治疗前, NT-proBNP水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.001); 实验组患者术后7、30 d LVEF均高于对照组，且术后30 d LVEF最高，差异有统计学意义(P＜0.001); 实验组患者术后7、30 d NT-proBNP水平低于对照组，且实验组术后30 d NT-proBNP水平最低，差异有统计学意义(P＜0.01), 见表 3。
表 3 2组患者LVEF、NT-proBNP水平比较(x±s)组别 n LVEF/% NT-proBNP/(pg/mL) 治疗前 术后7 d 术后30 d 治疗前 术后7 d 术后30 d 对照组 36 51.43±1.38 53.74±1.66** 57.78±2.33** 415.44±42.38 336.57±56.82** 232.35±36.64** 实验组 36 51.68±1.76 60.27±2.09**## 67.65±3.18**## 406.27±44.86 221.71±48.25**## 108.69±41.93**## 与治疗前比较, ** P＜0.01; 与对照组比较, ##P＜0.01。 2.4 2组患者血清炎症因子IL-2、IL-6、hs-CRP比较
治疗前，2组血清炎症因子IL-2、IL-6、hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义(P＞0.05); 术后7、30 d, 2组患者血清炎症因子IL-2、IL-6、hs-CRP水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.01); 实验组术后7、30 d血清炎症因子IL-2、IL-6、hs-CRP水平低于对照组，且实验组术后30 d血清IL-2、IL-6、hs-CRP水平均最低，差异有统计学意义(P＜0.01), 见表 4。
表 4 2组血清IL-2、IL-6、hs-CRP水平比较(x±s)炎症因子 组别 n 治疗前 术后7 d 术后30 d IL-2/(ng/L) 对照组 36 44.53±3.81 40.64±2.52** 36.54±3.66** 实验组 36 45.37±3.63 36.84±3.29**## 27.22±2.18**## IL-6/(ng/L) 对照组 36 68.62±8.16 60.53±6.24** 54.65±2.75** 实验组 36 67.36±7.27 51.28±8.49**## 42.85±2.21**## hs-CRP/(mg/L) 对照组 36 18.09±3.62 17.35±2.86** 14.43±1.57** 实验组 36 19.69±3.95 13.61±3.15**## 9.82±1.36**## 与治疗前比较, ** P＜0.01; 与对照组比较, ##P＜0.01。 2.5 2组血清硫酸乙酰肝素、Syndecan-1、透明质酸水平比较
治疗前, 2组硫酸乙酰肝素、Syndecan-1、透明质酸水平比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。术后7、30 d, 2组血清硫酸乙酰肝素、Syndecan-1、透明质酸水平均较治疗前下降，差异有统计学意义(P＜0.01); 实验组术后7、30 d血清硫酸乙酰肝素、Syndecan-1、透明质酸水平均低于对照组，且实验组术后30 d硫酸乙酰肝素、Syndecan-1、透明质酸水平最低，差异有统计学意义(P＜0.01), 见表 5。
表 5 2组血清硫酸乙酰肝素、Syndecan-1、透明质酸水平比较(x±s)μg/L 糖萼降解产物 组别 n 治疗前 术后7 d 术后30 d 硫酸乙酰肝素 对照组 36 3.52±1.28 3.14±0.52** 2.67±0.36** 实验组 36 3.48±0.96 2.68±0.45**## 2.16±0.28**## Syndecan-1 对照组 36 48.25±4.54 39.42±4.75** 36.14±3.62** 实验组 36 47.38±3.36 32.25±4.29**## 25.47±3.24**## 透明质酸 对照组 36 46.35±3.28 35.72±5.16** 30.46±3.19** 实验组 36 46.11±3.06 27.83±4.08**## 22.31±3.37**## 与治疗前比较, ** P＜0.01; 与对照组比较, ##P＜0.01。 3. 讨论
根据美国心脏病学会基金会和美国心脏协会指南建议，目前临床治疗NSTE-ACS的药物如肝素、磺达肝、双伐鲁定等能够改善心肌灌注，促进心脏冠状动脉血管复流及防止心室重塑，对NSTE-ACS患者预后至关重要[8]。内皮糖萼不仅可通过阻止或减缓蛋白质、大分子通道来控制血管通透性以调节水流出，还可限制白细胞、血小板与内皮细胞的黏附，从而抑制炎症和血栓形成。内皮糖萼的降解对于NSTE-ACS患者PCI术后冠状动脉复流及预后影响重大。NSTE-ACS患者PCI术后心血管不良反应事件主要为再发性心肌梗死、出血、心率失常、中风甚至死亡等，严重影响患者生活质量及预后[9]。将中医和西医手段的优势结合起来，发挥增效减毒作用，对治疗NSTE-ACS具有重要临床意义。
NSTE-ACS归属于中医学的“胸痹”“真心痛”等范畴，中医学认为，急性冠状动脉综合征为本虚标实之证，患者以气滞、血瘀、痰阻、寒凝为实证表现，实则气虚、阳虚、阴虚及气阴两虚或气阳两虚，血瘀是本病常见的病理特点。多数中医学者认为, NSTE-ACS PCI术后无复流，心络受阻、瘀血阻络、瘀血内阻等为其病机特点，治则首选活血化瘀法[10]。止麻消痰活血汤为全国第二、三、四、五批中医药专家经验继承工作指导老师、河北省首届名中医邢月朋老先生治疗动脉粥样硬化肢体麻木的经验方，具有益气、化浊、活血通脉之功效，主要用于治疗气虚血瘀、痰瘀阻络的心血管疾病患者。该方以血府逐瘀汤与二陈汤加减用药自拟而成，方中桃仁破血行滞而润燥，红花活血祛瘀止痛; 赤芍、川芎助君药活血祛瘀; 丹参、当归养血益阴，清热活血; 配伍补气之圣药黄芪，气行则血行，补气以助血行; 半夏辛温性燥，善燥湿化痰，又和胃降逆; 陈皮既可理气行滞，又能燥湿化痰，与半夏配伍，二者等量合用，不仅相辅相成，增强燥湿化痰之力，体现了治痰先理气、气顺则痰消的治则; 佐以活血、破血之虫类药全蝎、乌梢蛇，鸡血藤、桑枝活血通络，合而用之，共奏活血化瘀、补气行气、理气祛痰之效，为治气虚血瘀、痰瘀阻络之良方。
姜天童[11]发现，益气活血中成药联合西药治疗冠心病PCI术后患者，可有效降低患者心脏再窄发生率，显著降低心肌损伤水平及血脂水平。庞家栋等[12]发现NSTE-ACS患者PCI围术期应用丹参酮ⅡA磺酸钠治疗后，可显著提高临床疗效，改善患者不适症状，降低超敏C反应蛋白、超氧化物歧化酶、一氧化氮等炎症因子水平，保护患者血管内皮功能。王圆圆[13]研究发现，益心通脉颗粒治疗NSTE-ACS PCI术后气阴两虚、痰瘀互阻型患者临床疗效显著，不良反应小，炎症因子水平低，可抑制心室重构。活血化痰宁心饮可通过改善血脂水平及血清炎症因子水平来治疗NSTE-ACS PCI术后心绞痛，临床疗效好且更安全[14]。IKONOMIDIS I等[15]研究发现，未经治疗的高血压患者血管内皮糖萼受损，这种损伤与主动脉弹性特性异常和冠状动脉微循环功能受损有关，并可导致左室纵向变形受损。
综上所述，止麻消痰活血汤中的药物具有降低心肌损伤水平、血脂水平、hs-CRP、超氧化物歧化酶等炎症因子水平、血管内皮糖萼受损等的药理作用，但止麻消痰活血汤治疗NSTE-ACS PCI术后无复流的抗炎、降脂、保护血管内皮等具体作用机制还不完全明确，需进一步深入研究。
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表 1 2组患者临床资料比较(x±s)[n(%)]
组别 男 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 病程/年 合并高血压 合并高脂血症 有骨折史 研究组(n=36) 17(47.22) 88.17±5.26 21.55±3.27 3.65±1.06 9(25.00) 6(16.67) 3(8.33) 对照组(n=36) 15(41.67) 88.05±5.21 22.36±3.35 3.31±1.03 7(19.44) 8(22.22) 4(11.11) 
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表 2 2组治疗前后VAS评分比较(x±s)
分 组别 时点 VAS评分 研究组(n=36) 治疗前 6.12±1.17 治疗后 1.54±0.28*# 对照组(n=36) 治疗前 6.08±1.12 治疗后 2.35±0.37* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组治疗前后不同部位骨密度值比较(x±s)
g/cm2 组别 时点 腰椎 股骨颈 髋部 研究组(n=36) 治疗前 0.70±0.17 0.61±0.11 0.67±0.14 治疗后 0.86±0.19*# 0.79±0.17*# 0.81±0.18*# 对照组(n=36) 治疗前 0.69±0.15 0.63±0.12 0.65±0.16 治疗后 0.76±0.16* 0.71±0.18* 0.70±0.15* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组治疗前后骨代谢指标水平比较(x±s)
组别 时点 血钙/(mmol/L) 血磷/(mmol/L) BGP/(U/L) ALP/(μg/L) 研究组(n=36) 治疗前 2.11±0.23 1.40±0.19 6.20±2.17 7.42±3.09 治疗后 2.54±0.39* 1.78±0.31*# 7.85±3.62*# 9.57±3.72* 对照组(n=36) 治疗前 2.06±0.22 1.38±0.18 6.13±2.14 7.51±3.12 治疗后 2.46±0.36* 1.64±0.29* 6.81±3.27 8.59±3.46 BGP: 骨钙素; ALP: 碱性磷酸酶。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 5 2组不良反应发生情况比较[n(%)]
组别 恶心 腿部痉挛 关节痛 发热 头痛 呕吐 腹泻 合计 研究组(n=36) 2(5.56) 1(2.78) 1(2.78) 1(2.78) 2(5.56) 0 0 7(19.44) 对照组(n=36) 1(2.78) 0 0 1(2.78) 0 1(2.78) 1(2.78) 4(11.11)
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