Analysis of bacterial spectrum and drug resistance changes in children with infectious diarrhea in Shanxi Children′s Hospital from 2014 to 2019
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摘要:目的 探讨近年来山西省儿童医院小儿感染性腹泻细菌谱及耐药性的变化。方法 回顾性分析2014—2019年山西省儿童医院感染性腹泻住院患儿粪便培养阳性病例细菌谱及耐药性变化。结果 2014—2016年分离最多的是肺炎克雷伯杆菌; 主要细菌感染无性别、发病季节显著差异，感染以0~1岁患儿为主。2017—2019年分离最多的是非伤寒沙门氏菌，细菌感染患儿性别比较，差异无统计学意义(P > 0.05); 肺炎克雷伯杆菌以冬季分离率最高，非伤寒沙门氏菌、大肠埃希菌以夏秋季分离率最高; > 1岁的患儿的非伤寒沙门氏菌的阳性率更高，肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌以0~1岁阳性率更高。2017—2019年较2014—2016年，非伤寒沙门氏菌对氨苄西林、头孢他啶、头孢噻肟耐药性增加，差异有统计学意义(P < 0.05); 2017—2019年较2014—2016年，致泻性大肠埃希菌对头孢曲松耐药性增加，差异有统计学意义(P < 0.05)。结论 近年来，山西省儿童医院收治感染性腹泻患儿主要致病菌为非伤寒沙门氏菌，患儿发病年龄多集中在0~1岁，发病季节多集中在夏秋季，多数细菌对三代头孢类抗生素耐药率增加。Abstract:Objective To investigate the changes of bacterial spectrum and drug resistance in children with acute infectious diarrhea in Shanxi Children′s Hospital in recent years.Methods The changes of bacterial spectrum and drug resistance in fecal culture positive inpatients with infectious diarrhea in Shanxi Children's Hospital from 2014 to 2019 were retrospectively analyzed.Results The proportion of Klebsiella pneumoniae accounted for the most in all the isolated strains from 2014 to 2016. There was no significant difference in gender and season of onset of the main bacterial infections, and the infection mainly occurred in children aged 0 to 1 year. Nontyphoidal Salmonella were the most isolated strains from 2017 to 2019, and there was no significant difference in sex between children with bacterial infection (P > 0.05). The isolation rate of Klebsiella pneumoniae was the highest in winter. Nontyphoidal Salmonella and Escherichia coli were the highest in summer and autumn. The positive rates of Nontyphoidal Salmonella were higher in children over one year old. Compared with the period of 2014 to 2016, the resistance of Nontyphoidal Salmonella to ampicillin, ceftazidime and cefotaxime increased significantly in the period of 2017 to 2019. Compared with the period of 2014 to 2016, the resistance of diarrhegenic Escherichia coli to ceftriaxone was significantly increased in the period of 2017 to 2019 (P < 0.05).Conclusion In recent years, the main pathogenic bacteria in children with infectious diarrhea admitted in Shanxi Children′s Hospital is Nontyphoidal Salmonella. The onset age of the children is mostly at 0 to 1 year old, and the onset season is mostly in summer and autumn. The resistance rate of most bacteria to the third generation of cephalosporin antibiotics is increased.
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Keywords:
- diarrhea /
- bacterial spectrum /
- drug resistance /
- bacterial infection
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结直肠癌(CRC)的发生与遗传、饮食、环境多种因素有关，但发病机制尚不明确，通常伴有腹痛、便血、腹部肿块、消瘦及贫血等症状[1]。CRC发病早期症状不明显，易错过最佳根治时期，导致发现时已为晚期。临床上通常采用XELOX化疗方案(即服用卡培他滨片，同时注射奥沙利铂)来抑制肿瘤生长，延长患者生命，维持患者各项机能[2]。但是，化疗易导致机体肠道黏膜损伤、肠道菌群紊乱、新陈代谢能力下降、营养不良等副作用[3], 因此在保证化疗疗效的同时，缓解各种副作用仍是亟需解决的难题。近年来，中西医结合干预方式在CRC患者中得到广泛应用[4]。中医治疗可调节肠道不适、白细胞减少和肝肾功能损伤、肠道菌群紊乱等副作用，也常在化疗中联合实施[5]。益髓健脾汤将多种中药联用，具有健脾活血、补气、滋阴、消痈肿等功效[6], 减少肠道不耐受导致的不良反应发生。本研究观察益髓健脾汤联合XELOX化疗方案对CRC患者的疗效、免疫功能及肠道菌群的影响。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年1月—2023年9月收治的80例CRC患者作为研究对象，随机分为对照组(n=40)和观察组(n=40)。对照组男22例，女18例; 年龄45~75岁，平均(64.82±10.54)岁; TNM分期为Ⅱ期10例, Ⅲ期16例, Ⅳ期14例。观察组男22例，女18例; 年龄45~75岁，平均(65.19±9.26)岁; TNM分期为Ⅱ期12例, Ⅲ期17例, Ⅳ期11例。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。纳入标准: ①符合CRC中西医诊断标准者; ②病程2~12个月者; ③临床资料完整，卡氏评分法(KPS)评分≥60分者; ④ TNM分期为Ⅳ期，生存期预计>3个月者。排除标准: ①合并其他脏器恶性肿瘤者; ②合并严重精神疾病者; ③对本研究涉及的药物过敏或对化疗有禁忌者; ④服药困难者; ⑤中途退出研究者。本研究所有患者均已签署知情同意书，并经医院伦理委员会审查通过(2020-11-087)。西医诊断符合《中国结直肠癌诊疗规范(2020年版)》[7]制定的标准，均经临床影像学诊断确诊。中医诊断参照《中医病证诊断疗效标准》[8], 符合CRC的诊断标准，患者面色发黄，出现恶心、呕吐，舌质暗紫而淡，上腹隐痛或刺痛等特征。
1.2 方法
对照组应用XELOX化疗方案进行治疗。第1天，注射用奥沙利铂[费森尤斯卡比(武汉)医药有限公司，国药准字H20093892, 50 mg]130 mg/m2; 口服卡培他滨片(齐鲁制药有限公司，国药准字H20133361, 0.5 g)1 000 mg/m2, 第1~14天2次/d, 停用7 d。观察组在对照组基础上，每个化疗周期前2 d同时加服益髓健脾汤，组方: 黄芪、生炒薏苡仁各20 g, 太子参、炒白术、茯苓、焦山楂、炒神曲、炒麦芽、蛇舌草各15 g, 山茱萸、黄精、枸杞子、陈皮、女贞子各10 g, 木香6 g。此方加水煎至300 mL, 每日早晚各服用1次。服药疗程与化疗疗程相同, 2组均以3周为1个疗程，连续治疗4个疗程。
1.3 观察指标
① 近期疗效评价[9]: 治疗4个疗程后，根据治疗效果分为完全缓解(CR, 肿瘤病灶完全消失)、部分缓解(PR, 靶病灶直径减小≥30%)、疾病稳定(SD, 靶病灶直径减小 < 30%, 或增大 < 20%)、疾病进展(PD, 靶病灶未缩小，直径增大≥20%或出现新的肿瘤病灶)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。②免疫功能: 采用流式细胞仪测定患者血清CD3+、CD4+、CD8+及CD4+与CD8+的比值(CD4+/CD8+)变化。③肿瘤标志物水平: 采用全自动化学发光免疫分析仪检测癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)及糖类抗原199(CA199)。④肠道菌群: 采集治疗前后患者0.5 g新鲜粪便接种至特定培养基，测定乳酸杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌菌落数量。⑤不良反应: 观察并记录2组患者治疗过程中不良反应的发生情况，包括骨髓抑制、肝肾功能降低、恶心、呕吐、腹部胀痛情况。
1.4 统计学分析
采用SPSS 27.0软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料采用(x±s)描述，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验; 计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组临床疗效比较
观察组DCR为85.00%(34/40), 高于对照组的65.00%(26/40), 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组临床疗效比较[n(%)]组别 n 完全缓解 部分缓解 疾病稳定 疾病进展 疾病控制 观察组 40 5(12.50) 15(37.50) 14(35.00) 6(15.00) 34(85.00)* 对照组 40 1(2.50) 8(20.00) 17(42.50) 14(35.00) 26(65.00) 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 2组患者免疫功能比较
与治疗前比较, 2组治疗后CRC患者T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+升高, CD8+水平降低，且观察组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于对照组, CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组患者免疫功能比较(x±s)组别 n CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 40 62.23±3.08 67.52±4.84*# 34.18±3.65 41.48±3.12*# 28.01±2.25 23.46±2.23*# 1.22±0.19 1.75±0.16*# 对照组 40 61.79±2.24 63.03±4.52* 34.28±3.35 37.17±3.08* 27.62±2.21 25.53±2.16* 1.24±0.27 1.42±0.14* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 2组患者肿瘤标志物水平比较
与治疗前比较, 2组治疗后CRC患者CEA、CA125、CA199水平降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组患者肿瘤标志物水平比较(x±s)组别 n 癌胚抗原/(μg/L) 糖类抗原125/(U/L) 糖类抗原199/(U/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 40 13.35±2.03 4.41±1.56*# 263.28±31.64 92.37±10.98*# 447.68±68.27 108.69±15.64*# 对照组 40 13.68±2.35 7.84±1.32* 262.19±33.59 127.76±16.21* 445.39±65.78 156.47±20.72* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 2组患者肠道菌群指标比较
治疗前, 2组肠道菌群数量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较, 2组患者治疗后肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌数量增加，且观察组多于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗后, 2组患者肠道内大肠杆菌数量减少，且观察组少于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 2组患者肠道菌群指标比较(x±s)lg CFU/g 组别 n 乳酸杆菌 双歧杆菌 大肠杆菌 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 40 2.75±0.54 4.89±1.46*# 3.69±1.04 6.75±1.97*# 14.75±3.27 8.13±1.84*# 对照组 40 2.69±0.48 3.43±1.17* 3.52±1.13 4.86±0.87* 14.38±3.55 11.09±2.11* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.5 2组患者不良反应比较
观察组不良反应总发生率为17.50%(7/40), 低于对照组的42.50%(17/40), 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 5。
表 5 2组药物不良反应比较[n(%)]组别 n 骨髓抑制 肝肾功能降低 恶心、呕吐 腹部胀痛 合计 观察组 40 2(5.00) 2(5.00) 1(2.50) 2(5.00) 7(17.50)* 对照组 40 4(10.00) 6(15.00) 3(7.50) 4(10.00) 17(42.50) 与对照组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
CRC是消化系统常见的恶性肿瘤，典型症状包括腹痛和便血，其发病受遗传和饮食习惯等因素影响。随着生活条件的改善、饮食习惯的变化及人口老龄化的加剧, CRC的发病率逐年上升。结肠癌早期症状往往不明显，导致多数患者确诊时已处于晚期阶段[10]。化疗是控制肿瘤增长与扩散的有效手段，其中XELOX化疗方案(卡培他滨联合奥沙利铂)因其具有强大的抗肿瘤作用[11]，应用广泛。然而，奥沙利铂作为铂类化合物，存在较大的毒副作用，特别是对肝脏和脾胃的损害显著，严重影响患者预后质量。
研究[12]表明，中医辨证治疗不仅能预防不良反应，还能有效减轻化疗药物引发的肠胃不适、白细胞减少及肝肾功能损伤等不良反应。益髓健脾汤主要成分包括黄芪、炒薏苡仁、太子参、炒白术、茯苓及山茱萸等，通过多药协同作用显著改善患者造血功能，调节免疫力，并缓解化疗导致的消化道反应[15]。黄芪可益肝强肾、促进组织修复; 炒薏苡仁具有健脾益胃、补肺清热、主肺痿肺气等作用[13]; 炒麦芽和太子参可安五脏、补气疏肝，有抗炎、抗菌及抗肿瘤的功效[14]; 白术甘、温，可用于脾虚食少、腹泻及腹内冷痛等症状; 茯苓开胃，止呕逆，有善安心神、除湿的作用，还可治疗头眩烦躁; 山茱萸通九窍，具有明目、暖腰膝、助水脏的作用。多种中药协同服用，可明显改善患者造血功能，调节机体免疫力，减轻化疗所致的消化道反应[15]。本研究结果显示，益髓健脾汤联合XELOX化疗方案的观察组疾病控制率高达85.00%, 高于对照组的65.00%, 表明该联合疗法能显著缓解CRC患者临床症状，提高DCR, 原因可能是黄芪富含黄酮、多糖、苷类和多种氨基酸，能增强免疫功能，调节糖代谢，加速受损组织修复。同时，益气健脾汤能扶气健脾、化瘀清热，减轻化疗相关不良反应，进一步提高患者DCR。
随着病情发展，晚期CRC患者免疫功能会出现大幅度下降，外来抗原进入机体时可抑制T淋巴细胞分化为CD4+细胞，导致CD4+/CD8+降低，从而影响B细胞介导的体液免疫功能[16]，因此评估其免疫功能至关重要。本研究结果显示, 2组治疗后CRC患者免疫功能指标CD3+、CD4+及CD4+/CD8+上调，CD8+水平降低，提示联合治疗可调节CRC患者免疫功能。肿瘤标志物存在于恶性肿瘤细胞, CEA、CA125、CA199在肿瘤发生、发展中具有指示作用[17], 如CEA主要由肠道、肝、胰器官合成，正常情况下在人体内含量极低，而在肿瘤组织中具有较强的阳性率[18], 通常采用免疫学方法检测，对监测CRC晚期患者具有重要意义。本研究治疗后观察组CEA、CA125、CA199水平低于对照组，提示联合治疗可降低肿瘤标志物水平。
肠道菌群在正常人体内维持相对平衡，通过相互制约、相互依存确保肠道功能的正常运作，参与消化吸收及与外界能量物质的交换过程，具有不可替代的作用[19]。然而，化疗药物的使用往往导致肠道黏膜受损，进而引发微生态平衡失调，可能诱发各种炎症乃至腹泻，破坏肠道内菌群平衡及正常生理功能[20]。研究[21]显示，益生菌能够抑制部分肠道病原菌的生长，并对机体免疫功能产生积极影响。乳酸杆菌和双歧杆菌作为肠道内常见的益生菌，不仅有助于消化、增强免疫力，还能促进人体对矿物质和维生素的吸收，通过产生多种有机酸调节肠道pH值、刺激肠道蠕动，促进排便，进而加快新陈代谢，增强抗病能力[22]。本研究结果显示, 2组CRC患者治疗后肠道有益菌数量增加，有害菌数量减少，表明益髓健脾汤联合XELOX化疗方案可有效改善患者的肠道菌群状况，这可能与多种中药的协同作用有关，特别是炒谷芽、炒麦芽在肠道中能够健脾开胃、和中消食[23], 同时调节肠道pH值及氧气浓度，有利于有益菌的繁殖，进而调整肠道功能，促进肠道内新陈代谢。本研究还表明，观察组治疗后骨髓抑制、肝肾功能损害、恶心、呕吐及腹部胀痛等不良反应的总发生率低于对照组，说明联合治疗不仅能有效降低患者不良反应发生率，减轻患者肠胃不适和化疗损伤，提高患者生活质量。
综上所述，益髓健脾汤联合XELOX化疗方案对CRC患者治疗效果较好，能够调节机体免疫功能与肠道菌群，减少不良反应的发生。但本研究样本量较小，未进行多中心试验验证，且未使用16S rRNA测序技术研究肠道菌群的变化，具有一定的局限性。后续将通过大样本量研究对其进行验证，以便后期对其相关机制进行深入研究。
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表 1 2014—2019年粪便培养细菌阳性检出率比较
年份 标本量/株 阳性/株 阳性率/% 3年合计阳性率/% 2014 1 254 109 8.7 2015 1 243 77 6.2 6.9* 2016 1 282 74 5.8 2017 1 523 218 14.3 2018 1 879 415 22.1 18.3 2019 2 028 359 17.7 与2017—2019年比较, *P < 0.05。 
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表 2 2014—2016年感染性腹泻人群分布
细菌 性别 n χ2 P 0~1岁 >1~3岁 >3岁 χ2 P 肺炎克雷伯杆菌 男 61 2.496 0.104 73 14 7 25.690 < 0.001 女 33 大肠埃希菌 男 23 0.035 0.852 20 14 14 10.736 0.005 女 25 非伤寒沙门氏菌 男 27 2.909 0.088 14 22 11 21.004 < 0.001 女 20 金黄色葡萄球菌 男 18 1.452 0.228 22 7 2 2.983 0.225 女 13
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表 3 2014—2016年感染性腹泻发病时间的比较
病原菌 春季/例 夏季/例 秋季/例 冬季/例 χ2 P 肺炎克雷柏杆菌 25 22 22 25 6.837 0.077 非伤寒沙门氏菌 8 18 17 4 8.575 0.036 大肠埃希菌 5 6 11 9 4.013 0.260 金黄色葡萄球菌 14 16 12 6 2.779 0.427
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表 4 2017—2019年感染性腹泻人群分布
细菌 性别 n χ2 P 0~1岁 > 1~3岁 > 3岁 χ2 P 肺炎克雷伯杆菌 男 79 2.593 0.107 76 33 31 212.381 < 0.001 女 61 大肠埃希菌 男 92 2.264 0.132 31 54 50 0.772 0.680 女 43 非伤寒沙门氏菌 男 299 0.841 0.359 66 198 205 76.565 < 0.001 女 170 金黄色葡萄球菌 男 35 2.216 0.137 33 16 16 23.847 < 0.001 女 30
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表 5 2017—2019年感染性腹泻发病时间的比较
病原菌 春季/例 夏季/例 秋季/例 冬季/例 χ2 P 肺炎克雷柏杆菌 27 34 26 43 32.627 < 0.001 非伤寒沙门氏菌 90 189 117 63 7.349 0.062 大肠埃希菌 17 76 51 21 15.895 0.001 金黄色葡萄球菌 22 23 9 11 10.626 0.014
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表 6 非伤寒沙门氏菌对常用抗生素的耐药率
% 药物名称 2014—2016年 2017—2019年 χ2 P 氨苄西林 66.7 85.5 11.236 0.001 复方新诺明 20.0 23.2 0.244 0.621 头孢噻肟 28.9 46.3 4.948 0.026 头孢他啶 11.1 28.4 3.913 0.048 环丙沙星 11.1 10.2 0.034 0.853 头孢哌酮舒巴坦 3.4 4.0 0.016 0.853
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表 7 大肠埃希菌对常用抗生素的耐药率
% 药物名称 2014—2016年 2017—2019年 χ2 P 氨苄西林 72.9 60.4 2.226 0.136 复方新诺明 40.4 48.5 1.046 0.306 头孢呋辛 77.1 37.6 20.266 < 0.001 头孢曲松 33.3 40.3 14.343 < 0.001 环丙沙星 33.3 28.7 0.330 0.566
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表 8 金黄色葡萄球菌对常用抗生素的耐药率
% 药物名称 2014—2016年 2017—2019年 χ2 P 克拉霉素 52.2 53.8 0.019 0.890 复方新诺明 8.7 3.1 1.236 0.266 青霉素G 93.5 96.9 0.599 0.439 红霉素 69.6 52.3 2.062 0.151 苯唑西林 8.7 9.2 0.006 0.939
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1. 王静，唐泊文，宋囡，李政. 健脾益气法治疗结直肠癌研究进展. 陕西中医. 2025(03): 420-423 . 
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