Expression level of miRNA-21 in peripheral blood of children with allergic rhinitis and its clinical significance
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摘要:目的 探讨变应性鼻炎(AR)患儿外周血miRNA-21表达水平及其临床意义。方法 选取108例AR患儿纳入AR组，选取45例健康儿童纳入对照组。AR组患儿采用丙酸氟替卡松鼻喷剂联合孟鲁司特钠咀嚼片治疗4周，比较AR组患儿治疗前后miRNA-21、嗜酸性粒细胞(EOS)计数、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)、总IgE(TIgE)水平与对照组的差异。采用Pearson相关分析探讨AR患儿治疗前后miRNA-21、EOS计数、ECP、TIgE与视觉模拟评分法(VAS)评分的相关性; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析miRNA-21、EOS计数、ECP和TIgE对AR患儿治疗后显效的评估效能。结果 治疗4周后, AR组显效84例(占77.78%); AR组患儿治疗前miRNA-21、ECP、TIgE及外周血EOS计数水平高于治疗后及对照组, AR组患儿治疗后miRNA-21表达水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后, AR组VAS评分低于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05)。AR组患儿治疗前miRNA-21、EOS计数、ECP与VAS评分呈显著正相关(r=0.568、0.433、0.352); AR组患儿治疗后miRNA-21、EOS计数和ECP与VAS评分均无相关性。miRNA-21、ECP、EOS计数、TIgE评估AR患儿治疗后显效的曲线下面积(AUC)分别为0.913、0.859、0.694、0.688, 其中miRNA-21的AUC大于ECP、EOS计数、TIgE, ECP的AUC大于EOS计数、TIgE, 差异有统计学意义(P < 0.05), 而EOS计数、TIgE的AUC相比，差异无统计学意义(P>0.05)。miRNA-21联合ECP评估AR患儿治疗后显效的AUC为0.984(95%CI为0.863~0.995, P < 0.05), 诊断灵敏度为94.75%时，特异度可达90.52%。结论 AR患儿血清miRNA-21表达水平显著升高，能一定程度反映AR患儿病情的严重程度，单独应用miRNA-21或联合应用ECP与miRNA-21可较好地预测AR患儿的临床疗效。Abstract:Objective To investigate expression level of serum miRNA-21 in children with allergic rhinitis(AR).Methods A total of 108 AR children and 45 healthy children were respectively included in AR group and control group. All children with AR were treated with Fluticasone Propionate Nasal Spray combined with Montelukast Sodium Chewable Tablets for 4 weeks. The levels of miRNA-21, eosinophil (EOS) count, eosinophil cationic protein (ECP) and total IgE (TIgE) levels were compared between two groups before and after treatment. The correlations between miRNA-21, EOS count, ECP, TIgE and Visual Analogue Scale (VAS) scores before and after treatment in children with AR were analyzed by Pearson correlation analysis. The clinical efficacy of miRNA-21, EOS count, ECP and TIgE in evaluating the response condition after treatment in children with AR was explored by Receiver Operating Characteristic (ROC) curve.Results A total of 84 children (77.78%) with ARacquired significant efficiency after 4 weeks of treatment. The levels of miRNA-21, ECP, TIgE and EOS count in the AR group were significantly higher than after treatment and control group, and the level of miRNA-21 after treatment in the AR group was significantly higher than those of the control group (P < 0.05). The VAS scores of AR children decreased significantly after treatment (P < 0.05). Before treatment, miRNA-21, EOS count and ECP in the children of the AR group showed significantly positive correlations with VAS scores (r=0.568, 0.433, 0.352). However, there were no correlations between miRNA-21, EOS count, ECP and VAS scores in the AR group after treatment. The Area Under the Curves (AUC) of miRNA-21, ECP, EOS counts, TIgE were 0.913, 0.859, 0.694 and 0.688, respectively. The AUC of miRNA-21 was significantly higher than ECP, EOS counts and TIgE, the AUC of ECP was significantly higher than EOS counts and TIgE, the differences were significant(P < 0.05). However, the comparison of AUCs of EOS counts and TIgE showed no significant difference (P>0.05). The AUC of miRNA-21 combined with ECP in evaluating the significant efficiency after 4 weeks of treatment in children with AR was 0.984 (95%CI, 0.863 to 0.995, P < 0.05), and the specificity and sensitivity was 90.52% and 94.75%, respectively.Conclusion The expression of miRNA-21 in children with AR is significantly higher, which can reflect the severity of the disease. Combined detection of miRNA-21 and ECP or miRNA-21 alone both can predict the clinical efficacy of children with AR.
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变应性鼻炎(AR)是机体接触特定变应原后由免疫球蛋白E(IgE)介导的鼻黏膜非感染性炎症性疾病，鼻黏膜常伴有嗜酸性粒细胞(EOS)的聚集[1]。AR的发病机制复杂，病理过程中涉及到多种炎症介质和免疫细胞的参与[2]。微小核糖核酸(miRNAs)是一种具有调控功能的小分子RNA, 与细胞增殖、分化、凋亡及炎症反应等多种生理功能密切相关[3-4]。近年来相关研究[5]表明, miRNA-21参与EOS的发育、活化等生物学过程。AR对儿童的智力发育、性格特征及生活质量等影响较大[6-7], 一项研究[7]对111例AR儿童进行了3年随访，发现AR儿童哮喘及慢性咳嗽发病率均显著升高，说明对AR患儿的发病机制进行深入研究至关重要。本研究探讨了AR患儿外周血miRNA-21表达水平及其临床意义，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016年1月—2019年1月本院耳鼻咽喉头颈外科及儿科收治的108例AR患儿纳入AR组，另选取同期在体检中心体检的45例健康儿童纳入对照组。AR患儿纳入标准: ①符合《儿童变应性鼻炎诊断和治疗指南(2010年，重庆)》[8]中的AR诊断标准，临床症状符合鼻塞、鼻痒、喷嚏及流涕4个症状中的至少2个症状，且每天症状持续时间超过1 h, 吸入变应原血清特异性IgE(sIgE)或吸入变应原皮肤点刺试验阳性者; ②近1个月内未系统或局部应用激素、抗组胺药物等者; ③未合并鼻黏膜急慢性感染性疾病、支气管哮喘及特应性皮炎等病史患者; ④无其他自身免疫性疾病及恶性肿瘤等病史患者。AR组男56例，女52例，年龄4~14岁，平均(8.44±1.11)岁; 对照组男20例，女25例，年龄5~13岁，平均(7.15±1.56)岁。2组研究对象在年龄、性别方面比较，差异无统计学意义(P>0.05), 2组研究对象家长均知情同意且签署知情同意书。
1.2 治疗方法
AR组患儿采用丙酸氟替卡松鼻喷剂(Glaxo Wellcome S. A., 国药准字H20130190, 50 g/喷)联合孟鲁司特钠咀嚼片(默沙东，国药准字J20130053, 规格4或5 mg/片)治疗。丙酸氟替卡松鼻喷剂用法为每侧鼻孔1喷/次, 1次/d; 孟鲁司特钠咀嚼片每日口服, 5 mg/次(6岁及以上)或4 mg/次(6岁以下)，共治疗4周。参考兰州标准[9], 疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%, 疗效指数>66%为显效，疗效指数26%~66%为有效，疗效指数 < 26%为无效。
1.3 外周血miRNA-21水平检测
1.3.1 血清标本收集
治疗前1 d和治疗4周后，清晨空腹抽取所有研究对象外周静脉血3 mL, 离心10 min, 移液管取上层血清置入新的无RNA酶EP管中并再次离心10 min, 再次用移液管取上层血清置入新的无RNA酶EP管中，所有标本置入-80 ℃冰箱中保存备用。
1.3.2 总RNA提取及浓度测定
取出样本后快速解冻，依次加入700 mL Trizol和0.2 mL氯仿震荡2 min, 静置后离心，移液管取上层水相置入含有等体积的异丙醇的EP管中并离心5 min, 弃上清后使用1 mL 75%酒精[焦碳酸二乙酯(DEPC)水配置]洗涤沉淀，加入25 mL ddH2O溶解RNA。总RNA浓度=吸光度A260/吸光度A280, 当数值为1.8~2.2继续下一步实验。
1.3.3 逆转录实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)体系
miScript Hispct(5×) 4 mL, miScript Nucleics(10×) 2 mL, miScript Reverse Transcriptase 2 mL, RNA模板12 mL。逆转录条件为37 ℃ 60 min, 95 ℃ 10 min, 最后加入80 mL ddH2O稀释。定量PCR反应体系10 μL, 预加热95 ℃, 30 min, 变性94 ℃, 15 s, 退火55 ℃, 30 s, 延伸70 ℃, 30 s, 一共40个循环。以U6为内参, miRNA-21的相对表达量为2-△Ct=CtmiRNA-21-CtU6。miScript II RT逆转录试剂盒和miScript SYBR Green试剂盒购于QIAGEN公司(德国)。
1.4 EOS计数、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)、总IgE(TIgE)水平检测
常规取外周静脉血5 mL于试管中, 4 ℃静置1 h后离心并分离出血清置于2 mL EP管中，EP管置于-20 ℃冰箱中保存备用。血清ECP、TIgE水平由本院检验科采用UniCAP100全自动免疫分析仪(瑞典，Pharmacia公司)检测; EOS计数来源于血常规检测报告单，血常规采用HB-7021检测仪(中国，英诺华公司)检测。
1.5 AR患儿鼻炎症状严重程度评估
AR儿童症状评分采用视觉模拟评分法(VAS)评估，症状包括鼻塞、流涕、喷嚏及鼻痒共4个项目，每项按照0~10分进行评估, 0分表示轻度, 10分表示重度, 4项症状累计积分为VAS总分。总分值越大表示病情越严重[10]。为避免误差，所有AR患儿的VAS评分均由同一人完成评估。
1.6 统计学分析
采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，计数资料采用频数表示, 2组间比较采用独立样本t检验或卡方检验，相关性分析采用Pearson检验，采用受试者工作特征(ROC)曲线分析各项指标对AR患儿临床疗效的评估效能，采用Logistic回归分析对各项指标进行分析，建立模型计算出Y值，再次采用ROC曲线评价新变量Y对AR患儿临床疗效的评估效能, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 血清miRNA-21、ECP、TIgE、外周血EOS计数及VAS总分水平比较
AR组患儿治疗4周后，显效、有效和无效分别为84例、15例和9例，显效率为77.78%。AR组治疗前的miRNA-21、ECP、TIgE及外周血EOS计数水平均高于治疗后及对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); AR组患儿治疗后仅miRNA-21表达水平高于对照组，差异有统计学意义((P < 0.05); 其他指标水平差异无统计学意义(P > 0.05);治疗后, AR组患儿VAS评分低于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 2组miRNA-21、ECP、TIgE、EOS计数及VAS总分水平比较(x±s)指标 AR组(n=108) 对照组(n=45) 治疗前 治疗后 miRNA-21 1.46±0.18*# 0.97±0.08* 0.45±0.03 EOS计数/(×109/L) 0.48±0.15*# 0.15±0.02 0.13±0.07 ECP/(g/L) 29.60±4.00*# 7.08±1.13 6.31±2.70 TIgE/(IU/mL) 502.52±58.16*# 106.86±18.44 98.67±13.17 VAS总分/分 12.49±2.52# 4.01±1.07 — EOS: 嗜酸性粒细胞; ECP: 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白; TIgE: 总IgE; VAS: 视觉模拟评分法。
与对照组比较, *P < 0.05; 与治疗后AR组比较, #P < 0.05。2.2 AR患儿VAS评分与miRNA-21、EOS计数、ECP、TIgE的相关性
相关性分析结果显示, AR患儿治疗前VAS评分与miRNA-21(r=0.568, P < 0.001)、EOS计数(r=0.433, P=0.026)、ECP(r=0.352, P=0.014)均呈显著正相关，但与TIgE无相关性(r=0.168, P=0.135); AR患儿治疗后VAS评分与miRNA-21、EOS计数、ECP、TIgE均无相关性(r=0.423、0.532、0.427、0.368, P>0.05)。
2.3 EOS计数、TIgE、ECP和miRNA-21水平评估AR患儿治疗后显效的ROC曲线
将108例AR患儿治疗前EOS计数、TIgE、ECP、miRNA-21数值作为检验变量，治疗4周后84例AR患儿达到显效为状态变量，绘制ROC曲线图。结果发现, miRNA-21、ECP、EOS计数、TIgE评估AR患儿治疗后显效的曲线下面积(AUC)分别为0.913(95%CI为0.868~0.986, P < 0.05)、0.859(95%CI为0.769~0.910, P < 0.05)、0.694(95%CI为0.495~0.793, P < 0.05)、0.688(95%CI为0.591~0.785, P < 0.05)。miRNA-21的AUC大于ECP、EOS计数和TIgE, ECP的AUC大于EOS计数、TIgE, 差异均有统计学意义(P < 0.05); EOS计数的AUC与TIgE相比，差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 2、图 1。
表 2 4种指标对AR患儿治疗后显效的评估效能效能指标 EOS计数 TIgE ECP miRNA-21 AUC 0.694 0.688 0.859 0.913 95%CI 0.495~0.793 0.591~0.785 0.769~0.910 0.868~0.986 截断值 0.455 0.185 0.349 1.263 敏感度/% 88.60 88.56 88.57 91.43 特异度/% 43.01 52.33 75.58 88.37 Youden指数 0.316 0.409 0.642 0.798 阳性似然比 2.35 2.56 2.46 12.63 阴性似然比 0.81 0.23 0.14 0.04 阳性预测值/% 68.75 68.79 69.29 92.12 阴性预测值/% 57.38 81.35 89.19 95.43 EOS: 嗜酸性粒细胞; TIgE: 总IgE; ECP: 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白; AUC: 曲线下面积。 2.4 miRNA-21和ECP联合检测评估AR患儿治疗后显效的Logistic回归分析
Logistic回归分析结果显示, miRNA-21、ECP对AR患儿治疗后显效有显著影响(P=0.012、0.023), 见表 3。建立联合预测因子模型: logt(P)=-4.488+0.684×miRNA-21+0.156×ECP, 将原始数值代入模型后得出的结果Y作为新变量，新变量Y评估AR患儿治疗后显效的AUC为0.984(95%CI为0.863~0.995, p, 诊断灵敏度为94.75%时，特异度可达90.52%。
表 3 miRNA-21、ECP评估AR患儿治疗后显效的Logistic回归分析变量 B Wald OR 95%CI P 常数 1.338 0.341 3.814 — — miRNA-21 2.343 5.264 10.414 5.145~15.225 0.012 ECP 1.723 4.225 5.602 3.145~9.228 0.023 ECP: 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白。 3. 讨论
AR是由IgE介导的Ⅰ型变态反应，鼻黏膜炎性细胞浸润是其主要特征，当机体接触特定变应原后诱发EOS分化成熟并脱颗粒引起ECP等物质的释放，因此, EOS、ECP及TIgE等共同参与了AR的发病过程[11]。此外, AR患儿日后发生哮喘、抑郁的风险显著升高[12-13], 因此对AR患儿进行早期诊断、治疗及临床疗效评估尤为重要。
miRNA为一种非编码调控单链小分子RNA, 在机体炎症反应过程中的调控作用最为显著[4]。多种类型的miRNA在AR的发病机制中发挥着重要作用, YU S Q等[14]发现AR患者鼻黏膜组织中421个miRNA表达水平存在差异，其中呈现2倍数量变化的miRNA有9种，其中miRNA-9表达水平显著上调，而miRNA-187、miRNA-143等表达水平显著下调。艾红辉等[15]发现, AR患者血清miR-155表达水平是对照组的2倍，且miR-155与患者EOS计数呈显著正相关(r=0.346)。罗燕云等[16]报道，采用miRNA-135a类似物治疗20 d后, AR小鼠血清中IgE水平及鼻黏膜组织中炎症因子IL-4 mRNA表达水平均显著降低。因此，不同类型的miRNA在AR的发病机制中可能起着不同的作用。目前，关于miRNA-21与气道炎症性疾病相关性的研究不多, ELBEHIDY R M等[17]证实miRNA-21可作为诊断哮喘患儿及评估其临床疗效的一项血清学标志物, LU T X等[18]发现miRNA-21在过敏性气道炎症小鼠组织中高表达，可能与其上调IL-12p35表达有关，其他研究[19]也证实miRNA-21参与了机体局部炎症反应维持和放大的病理过程。
本研究分析108例AR患儿外周血miRNA-21表达水平发现, AR患儿miRNA-21表达水平显著升高，当采用激素联合抗组胺药物的标准治疗方案治疗后, miRNA-21表达水平显著下降。本研究还发现, AR组患儿治疗前EOS、ECP、TIg水平高于治疗后及对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); AR组患儿治疗后EOS、ECP、TIg水平与对照组相比差异无统计学意义(P > 0.05), 但miRNA-21表达水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。刘怡君等[20]和RONDÓN C等[21]也证实，AR患者临床缓解后EOS、ECP、IgE水平均显著降低，与本研究结果基本一致。本研究发现, AR患儿治疗前miRNA-21、ECP、EOS与VAS总分均呈显著正相关，但AR患儿临床缓解后上述指标与VAS总分均无相关性，提示miRNA-21、ECP、EOS可在一定程度上反映AR患儿病情的严重程度。AR患儿经过治疗且取得临床缓解后，血清miRNA-21水平仍显著高于健康对照组，提示miRNA可能参与了AR的发病机制。LU T X等[22]发现, miRNA-21主要是在调节祖细胞向成熟EOS定向分化过程中起到一定作用, miRNA-21基因敲除后EOS祖细胞生长受限且细胞凋亡率升高，动物实验发现小鼠外周血中EOS计数水平及骨髓中EOS克隆形成能力均显著降低。由此提示, AR患儿外周血EOS计数升高的主要原因可能与血清中miRNA-21表达水平上调有关。
糖皮质激素联合抗组胺药物是治疗AR患儿的一线药物方案，但不同AR患儿采用标准治疗方案的疗效存在差异[23]。目前评估AR患儿临床疗效的生物学标志物较少，本研究采用ROC曲线分析miRNA-21、ECP、EOS计数、TIgE指标对AR患儿治疗后显效的预测效能发现, miRNA-21、ECP的AUC较大，且均显著大于其他2种指标，因此临床医生可单独采用miRNA-21或ECP预测AR患儿的临床疗效。miRNA-21联合ECP预测AR患儿临床疗效的AUC为0.984(95%CI为0.863~0.995, P < 0.05, 诊断灵敏度、特异度分别为94.75%、90.52%, 故临床可联合采用miRNA-21和ECP预测AR患儿的临床疗效。
综上所述, AR患儿血清miRNA-21表达水平显著升高，且miRNA-21与AR病情严重程度具有一定相关性，单独应用miRNA-21或联合应用ECP与miRNA-21可较好地预测AR患儿的临床疗效。但本研究样本量较小，且未对miRNA-21参与AR发病过程的机制进行探讨，未来有待扩大样本量进一步深入研究。
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表 1 2组miRNA-21、ECP、TIgE、EOS计数及VAS总分水平比较(x±s)
指标 AR组(n=108) 对照组(n=45) 治疗前 治疗后 miRNA-21 1.46±0.18*# 0.97±0.08* 0.45±0.03 EOS计数/(×109/L) 0.48±0.15*# 0.15±0.02 0.13±0.07 ECP/(g/L) 29.60±4.00*# 7.08±1.13 6.31±2.70 TIgE/(IU/mL) 502.52±58.16*# 106.86±18.44 98.67±13.17 VAS总分/分 12.49±2.52# 4.01±1.07 — EOS: 嗜酸性粒细胞; ECP: 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白; TIgE: 总IgE; VAS: 视觉模拟评分法。
与对照组比较, *P < 0.05; 与治疗后AR组比较, #P < 0.05。
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表 2 4种指标对AR患儿治疗后显效的评估效能
效能指标 EOS计数 TIgE ECP miRNA-21 AUC 0.694 0.688 0.859 0.913 95%CI 0.495~0.793 0.591~0.785 0.769~0.910 0.868~0.986 截断值 0.455 0.185 0.349 1.263 敏感度/% 88.60 88.56 88.57 91.43 特异度/% 43.01 52.33 75.58 88.37 Youden指数 0.316 0.409 0.642 0.798 阳性似然比 2.35 2.56 2.46 12.63 阴性似然比 0.81 0.23 0.14 0.04 阳性预测值/% 68.75 68.79 69.29 92.12 阴性预测值/% 57.38 81.35 89.19 95.43 EOS: 嗜酸性粒细胞; TIgE: 总IgE; ECP: 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白; AUC: 曲线下面积。
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表 3 miRNA-21、ECP评估AR患儿治疗后显效的Logistic回归分析
变量 B Wald OR 95%CI P 常数 1.338 0.341 3.814 — — miRNA-21 2.343 5.264 10.414 5.145~15.225 0.012 ECP 1.723 4.225 5.602 3.145~9.228 0.023 ECP: 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白。
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期刊类型引用(1)
1. 唐璐. 氯雷他定联合糠酸莫米松鼻喷雾剂治疗小儿变应性鼻炎的效果及对患儿细胞免疫功能的影响. 中国妇幼保健. 2024(20): 3982-3985 . 
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