Establishment of a nomogram model for predicting risk of intrahepatic cholestasis in pregnant women during pregnancy
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摘要:目的 建立孕妇发生妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的风险列线图模型并验证其评估效果。方法 将575例孕妇依据简单随机化方式分为建模组(n=460)与验证组(n=115), 采用Logistic回归分析确定ICP发生的危险因素，应用R软件获得列线图风险预测模型，并评估风险预测模型预测效能。结果 乙肝病毒感染、妊娠期高血压、低硒摄入量、ICP家族史、孕激素保胎治疗、高尿酸血症为孕妇ICP发生的危险因素(P < 0.05); 列线图预测ICP发生风险的曲线下面积(AUC)与C指数均为0.840(95%CI: 0.764~0.916)。Calibration校准曲线表明，列线图预测ICP的发生风险与实际诊断发生风险一致性优异; 验证组中，列线图预测ICP发生风险的AUC与C指数均为0.801(95%CI: 0.711~0.892)。Calibration校准曲线表明，预测ICP发生风险与实际诊断发生风险一致性优异。结论 构建列线图可以个性化预测ICP的发生风险，有助于鉴别ICP的高风险人群，并制订合适干预措施。Abstract:Objective To establish a nomogram model for predicting the risk of intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP), and verify its efficiency.Methods A total of 575 pregnant women were enrolled and were divided into modeling group (n=460) and verification group (n=115) according to simple randomization method. Logistic regression analysis was performed to determine the risk factors for ICP. A nomogram model was established using R software, and its predictive performance was evaluated.Results Hepatitis B virus infection, gestational hypertension, low selenium intake, family history of ICP, fetal protection treatment with progesterone and hyperuricemia were risk factors of ICP (P < 0.05). The area under the curve (AUC) value and C index of the nomogram for predicting the risk of ICP were both 0.840 (95%CI, 0.764 to 0.916). The calibration curve showed that predictive results of the nomogram were highly consistent with the results of actual diagnosis. In the verification group, the AUC value and C index of the nomogram for predicting the risk of ICP both were 0.801(95%CI, 0.711 to 0.892). The calibration curve showed that predictive results of the nomogram were highly consistent with the results of actual diagnosis.Conclusion Establishing anomogram can help to predict the risk of ICP, which is conducive to screening high-risk groups of ICP and formulating appropriate intervention measures.
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1. 病例资料
许某某，女, 31岁，孕2产1, 因“孕13周5 d, 发现胎儿异常3 d”入院。患者平素月经规则, 13岁月经初潮，周期30 d, 经期5 d, 经量中等，无明显痛经。末次月经为2020年9月23日，停经36 d时自测尿妊娠试验阳性, 2020年12月25日首次产前超声提示宫内妊娠，单活胎，胎儿异常，考虑肢体-体壁综合征(LBWC), 颈项透明层厚度(NT) 4 mm。胎儿的超声图像显示: NT增厚; 脊柱异常弯曲，排列异常; 腹壁缺损，可见腹腔脏器突入羊膜腔内，大小约32 mm×21 mm; 脐带异常短小。见图 1。该孕妇既往身体健康，体质量指数(BMI)为23.4 kg/m2, 否认药物滥用史，否认吸烟、饮酒等不良嗜好。生育史: 1-0-0-1, 2017年因“社会因素”行子宫下段剖宫产术，娩出一足月女婴，体质量2 400 g, 体健，诊断为“小于胎龄儿”。该孕妇因“胎儿异常”要求终止妊娠，并于2020年12月28日入院，入院后完善相关检查，均未见明显异常，予口服米非司酮50 mg(每12 h服用1次)及米索前列醇600 mg行药物流产术，于2020年12月31日娩出一男死胎。患方拒绝行染色体及病理检查，查体可见: 胎儿颈部增厚，向外突出; 胎儿躯体呈折角畸形，双下肢僵硬不能弯曲，脊柱向左侧明显侧凸，局部皮肤呈淤血样改变; 胎儿腹壁缺损明显，腹腔脏器突出体外; 脐带长约3 cm。见图 2。
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图 2 胎儿娩出后查体A: 胎儿颈部增厚，向外突出; 胎儿腹壁缺损明显，腹腔脏器突出体外; 脐带长约3 cm; B: 胎儿躯体呈折角畸形，双下肢僵硬不能弯曲，脊柱向左侧明显侧凸。局部皮肤呈淤血样改变。2. 讨论
正常妊娠从第3周开始，胚胎的头尾部及双侧连通羊膜腔一起逐步向腹侧面(内胚层)包卷，最后腹腔与胚外体腔分开，仅剩下3条脐血管连接着胎儿与胎盘，表面覆盖着羊膜，而原本扁平的盘状胚胎则变成了柱状胎儿。在此过程中，如果由于某种因素影响了腹壁及胚外体腔的闭合，胎儿会出现一系列具有特征性的形态学改变，表现为腹裂、胸裂、肢体畸形、脊柱侧凸、颜面颅脑畸形、脐带短等多种复杂的畸形组合，称为LBWC, 是一种罕见的胎儿畸形综合征。LBWC确切的发病率较难确定，流行病学调查[1]显示LBWC的发病率为1/31 000~1/14 000, 也有研究[2]表明在孕10~14周时LBWC发病率约1/7 500。
目前LBWC的发病机制并不明确，包括血管破裂理论、羊膜破裂理论、暴露致畸理论等[3], 目前被普遍接受的是1930年Streeter提出的早期胚胎发育不良导致胚胎包卷错误的学说。胚胎包卷有4个部分，分别是头部皱褶、双侧皱褶及尾部皱褶, 4个部分的异常发育导致了不同部位的畸形。根据发病机制的不同, RUSSO R等[4]将LBWC分为颅面缺损型及无颅面缺损型。SAHINOGLU Z等[5]将LBWC分为3种类型: Ⅰ型表现为胎儿存在颅面缺损，无胸壁、腹壁缺损，畸形的颅内组织与胎盘相连较为少见，脐带正常; Ⅱ型主要表现为存在较大的腹壁缺损(脐上)或胸壁、腹壁缺损伴内脏外翻，外翻的脏器由羊膜包裹并通过羊膜与缺损腹壁的皮肤边缘相连，常存在脐带异常(无脐带或过短)，通常无泌尿系统畸形; Ⅲ型表现为胎儿存在腹壁缺损(脐下)，无胸壁缺损，缺损部位皮肤与胎盘广泛相连，腹腔脏器突入胚外体腔，存在泌尿生殖系统畸形或缺损。这3种类型均可以有肢体畸形以及脊柱侧凸的表现。本研究报道的胎儿娩出后查体可见较大的腹壁缺损、内脏外翻、脐带短小、脊柱侧凸等表现，符合SAHINOGLU Z等[5]所述的Ⅱ型LBWC特征。
随着产前检查的普及以及超声技术的广泛应用，多数LBWC胎儿在孕早期即可被诊断发现。杨玲[6]回顾性分析了首次产前超声诊断的17例胎儿LBWC声像图特点，认为二维超声和彩色多普勒超声对胎儿LBWC的早期诊断具有不可替代的作用，是目前首选的无创检查方法。虽然LBWC的产前诊断主要通过超声进行，母体血清学筛查也可发现甲胎蛋白异常升高，磁共振成像技术也可以在一些方面弥补超声成像的不足[7]。
Van Allen在1987年提出的LBWC诊断标准被广泛认可，其内容包括: ①体壁缺损; ②颜面颅脑缺损; ③肢体异常; 3项中出现任意2项及以上即可诊断LBWC[8]。中国关于LBWC的诊断依据为出现胸壁或腹壁缺损、内脏膨出、肢体畸形、脐带异常短小、脊柱排列异常[6]。由于LBWC是复杂的畸形组合，可能出现单一畸形，也可同时出现多种畸形，需要与羊膜束带综合征、脐膨出、单纯腹裂畸形、Cantrell五联征等进行鉴别[9]。羊膜束带综合征又称羊膜带破裂并发症，其可合并有腹裂、内脏外翻、脊柱侧弯等畸形，易与LBWC混淆，但其常见多脏器畸形，畸形处可见羊膜带束缚，且一般不存在脐带畸形。脐膨出表现为肠管、肝脏等突出于脐带内，有羊膜及腹膜包裹，一般没有脐带异常，脐膨出常合并染色体异常。腹裂畸形是全腹壁的缺损，也常常表现为腹壁缺损及内脏翻出，但其多数情况下不伴其他脏器的异常，通常不存在脊柱和脐带的畸形。Cantrell五联征有胸骨缺损、心包缺损、膈肌缺损、心脏畸形和脐膨出5大畸形特点。
多数LBWC胎儿的结局是流产或者胎死宫内，几乎不能妊娠至足月，出生后存活的概率极低。研究[10]报道，埃塞俄比亚的1例产妇未按规范进行产前检查，其在孕9月左右因“胎位异常”行紧急剖宫产术，该LBWC胎儿在出生后约5 min即死亡。但也有研究[11]报道了经剖宫产娩出的LBWC胎儿存活至产后83 d的情况。LBWC既可以发生在单胎妊娠，也可以发生在多胎妊娠。在1例双胎妊娠的LBWC案例中, 2个胎儿因“单绒双羊双胎，胎膜早破”行急诊剖宫产术，正常的胎儿出生后未见明显并发症, LBWC患儿出生后死亡[1]。因此, LBWC一旦诊断，建议终止妊娠。当多胎妊娠有发现LBWC时，应该在完善相关产前诊断、确定另外的胎儿正常的情况下，早期进行选择性减胎术。
LBWC胎儿终止妊娠的方案应尽可能减少对母体的损伤，本研究LBWC案例是在孕早期行超声检查时发现的胎儿异常，并及时行药物流产; 对于孕中期的LBWC病例，可选用利凡诺羊膜腔内注射引产等方法; 对于孕晚期病例，应根据当时的情况及医疗水平进行综合处理，首选经阴道分娩。
综上所述，胎儿LBWC是一种罕见的复杂畸形组合, LBWC预后极差，存活率极低，但通过超声检查可以进行早期诊断，从优生优育的角度出发，应规范产前检查并早期诊断，一经确诊建议尽早终止妊娠。虽然LBWC通常不存在染色体异常，一般也不建议常规做染色体检查，但合理的产前咨询及产前诊断是必要的。
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表 1 建模组与验证组孕妇一般资料比较(x±s)
一般资料 n 建模组(n=460) 验证组(n=115) 年龄/岁 28.05±4.20 28.45±3.64 不良妊娠史 有 111 87(18.91) 24(20.87) 无 464 373(81.09) 91(79.13) 饮食 正常 419 339(73.70) 80(69.57) 挑食 100 79(17.17) 21(18.26) 偏食 56 42(9.13) 14(12.17) 乙肝病毒感染 有 75 59(12.83) 16(13.91) 无 500 401(87.17) 99(86.09) 低锌摄入量 有 86 68(14.78) 18(15.65) 无 489 392(85.22) 97(84.35) 孕前BMI/(kg/m2) 24.32±3.08 24.46±2.92 受精方式 人工受精 39 30(6.52) 9(7.83) 自然受精 536 430(93.48) 106(92.17) 妊娠期高血压 有 149 117(25.43) 32(27.83) 无 426 343(74.57) 83(72.17) 低硒摄入量 有 111 85(18.48) 26(22.61) 无 464 375(81.52) 89(77.39) 分娩孕周/周 37.89±1.93 38.10±1.93 ICP家族史 有 51 41(8.91) 10(8.70) 无 524 419(91.09) 105(91.30) 激素保胎治疗 有 179 146(31.74) 33(29.70) 无 396 314(68.26) 82(71.30) 妊娠期糖尿病 有 162 133(28.91) 29(25.22) 无 413 327(71.09) 86(74.78) 高雄激素血症 有 69 53(11.52) 16(13.91) 无 506 407(88.48) 99(86.09) 高尿酸血症 有 60 46(10.00) 14(12.17) 无 515 414(90.00) 101(87.83) 发生ICP 37 29(6.30) 8(6.96) BMI: 体质量指数; ICP: 妊娠期肝内胆汁淤积症。 
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表 2 建模组ICP与非ICP孕妇各项资料比较(x±s)[n(%)]
因素 n ICP组(n=29) 非ICP组(n=431) t/χ2 P 年龄/岁 28.38±4.13 28.02±4.20 0.442 0.659 不良妊娠史 有 87 10(34.48) 77(17.87) 4.892 0.027 无 373 19(65.52) 354(82.13) 饮食 正常 339 20(68.97) 319(74.01) 0.367 0.832 挑食 79 6(20.69) 73(16.94) 偏食 42 3(10.34) 39(9.05) 乙肝病毒感染 有 59 10(34.48) 49(11.37) 12.983 < 0.001 无 401 19(65.52) 382(88.63) 低锌摄入量 有 68 6(20.69) 62(14.39) 0.857 0.354 无 392 23(79.31) 369(85.61) 孕前BMI/(kg/m2) 24.14±3.41 24.33±3.06 -0.332 0.740 受精方式 人工受精 30 3(10.34) 27(6.26) 0.742 0.389 自然受精 430 26(89.66) 404(93.74) 妊娠期高血压 有 117 13(44.83) 104(24.13) 6.138 0.013 无 343 16(55.17) 327(75.87) 低硒摄入量 有 85 12(41.38) 73(16.94) 10.776 0.001 无 375 17(58.62) 358(83.06) 分娩孕周/周 37.59±1.97 37.91±1.93 -0.880 0.379 ICP家族史 有 41 8(27.59) 33(7.66) 13.293 < 0.001 无 419 21(72.41) 398(92.34) 孕激素保胎治疗 有 146 16(55.17) 130(30.16) 7.845 0.005 无 314 13(44.83) 301(69.84) 妊娠期糖尿病 有 133 8(27.59) 125(29.00) 0.027 0.871 无 327 21(72.41) 306(71.00) 高雄激素血症 有 53 4(13.79) 49(11.37) 0.157 0.692 无 407 25(86.21) 382(88.63) 高尿酸血症 有 46 7(24.14) 39(9.05) 6.874 0.009 无 414 22(75.86) 392(90.95) BMI: 体质量指数; ICP: 妊娠期肝内胆汁淤积症。
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表 3 孕妇发生ICP的危险因素分析
因素 单因素 多因素 OR 95%CI P OR 95%CI P 年龄 0.994 0.899~1.098 0.900 - - - 不良妊娠史 0.491 0.193~1.248 0.135 - - - 挑食 0.721 0.242~2.150 0.558 - - - 偏食 1.105 0.237~5.154 0.899 - - - 乙肝病毒感染 0.281 0.107~0.742 0.010 0.268 0.107~0.676 0.005 低锌摄入量 0.662 0.226~1.938 0.452 - - - 孕前BMI 1.047 0.909~1.205 0.525 - - - 受精方式 2.254 0.601~8.458 0.229 - - - 妊娠期高血压 0.281 0.114~0.695 0.006 0.316 0.132~0.755 0.010 低硒摄入量 0.236 0.094~0.590 0.002 0.225 0.093~0.541 0.001 分娩孕周 1.113 0.556~2.227 0.763 - - - ICP家族史 0.219 0.081~0.593 0.003 0.237 0.088~0.641 0.005 孕激素保胎治疗 0.335 0.139~0.810 0.015 0.323 0.140~0.743 0.008 妊娠期糖尿病 0.957 0.382~2.397 0.926 - - - 高雄激素血症 1.033 0.296~3.600 0.959 - - - 高尿酸血症 0.245 0.080~0.749 0.014 0.227 0.079~0.651 0.006 BMI: 体质量指数; ICP: 妊娠期肝内胆汁淤积症。
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[1] PUSL T, BEUERS U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Orphanet J Rare Dis, 2007, 2: 26. doi: 10.1186/1750-1172-2-26
[2] CHAPPELL L C, BELL J L, SMITH A, et al. Ursodeoxycholic acid versus placebo in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy (PITCHES): a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2019, 394(10201): 849-860. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31270-X
[3] PIATEK K, KURZAWIÑSKA G, MAGIEGDA J, et al. The role of ABC transporters'gene polymorphism in the etiology of intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Ginekol Pol, 2018, 89(7): 393-397. doi: 10.5603/GP.a2018.0067
[4] OVADIA C, SEED P T, SKLAVOUNOS A, et al. Association of adverse perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy with biochemical markers: results of aggregate and individual patient data meta-analyses[J]. Lancet, 2019, 393(10174): 899-909. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31877-4
[5] GARCÍA-VILLALBA E, CANO-SÁNCHEZ A, ALCARAZ-GARCÍA A, et al. Nomogram to predict a poor outcome in emergency patients with Sepsis and at low risk of organ damage according to Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA)[J]. Emergencias, 2017, 29(2): 81-86.
[6] 付媛媛, 姜晶鑫, 陈述政, 等. T1期乳腺癌患者发生同侧腋窝淋巴结转移风险列线图的建立[J]. 浙江大学学报: 医学版, 2021, 50(1): 81-89. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZJYB202101015.htm [7] 陈鹏, 刘兴会, 吴琳. 妊娠期肝内胆汁淤积症指南解读[J]. 实用妇产科杂志, 2019, 35(2): 103-105. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SFCZ201902010.htm [8] 热依汗古丽·买买提, 刘海燕, 韩文晖, 等. 妊娠期肝内胆汁淤积症对早产发生率的影响[J]. 中华流行病学杂志, 2017, 38(10): 1415-1418. doi: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2017.10.024 [9] 王宏星, 卞晓云, 潘芳, 等. 南通地区妊娠期肝内胆汁淤积症发病情况及危险因素调查[J]. 南京医科大学学报: 自然科学版, 2017, 37(1): 103-104, 108. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-NJYK201701021.htm [10] 毛爽, 罗莎. 孕妇妊娠期肝内胆汁淤积症危险因素的病例对照研究[J]. 解放军预防医学杂志, 2017, 35(4): 371-373. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-JYYX201704025.htm [11] JIANG R, WANG T, YAO Y, et al. Hepatitis B infection and intrahepatic cholestasis of pregnancy: a systematic review and meta-analysis[J]. Medicine: Baltimore, 2020, 99(31): e21416. doi: 10.1097/MD.0000000000021416
[12] HAYES-RYAN D. MEANEY S, HODNETT A, et al. The maternal and perinatal implications of hypertensive disorders of pregnancy in a multiple pregnancy cohort[J]. Acta Obstet Gynecol Scand, 2020, 99(4): 525-536. doi: 10.1111/aogs.13774
[13] 沈建芳, 祝亚平, 谷雷雷, 等. 重症妊娠肝内胆汁淤积症临床危险因素的初步分析[J]. 肝脏, 2018, 23(10): 870-872. doi: 10.3969/j.issn.1008-1704.2018.10.010 [14] 李意杰, 刘海燕, 韩文晖, 等. 4 081例住院孕妇妊娠期肝内胆汁淤积症发病率及分布特征[J]. 复旦学报: 医学版, 2018, 45(4): 490-495. doi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2018.04.009 [15] 冯燕, 马小莲, 马晨涵, 等. 妊娠期肝内胆汁淤积症患者肝脏代谢水平及危险因素分析[J]. 中国妇幼保健, 2021, 36(5): 976-979. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZFYB202105001.htm [16] 柯莹, 何广营, 刘爱胜, 等. 深圳地区妊娠期孕妇肝内胆汁淤积症发病率现状及其发病影响因素分析[J]. 中国优生与遗传杂志, 2020, 28(7): 847-849, 856. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZYYA202007023.htm [17] 冯俊英, 王乐霞, 刘岚, 等. 硒锌摄入量、肝胆疾病与妊娠期肝内胆汁淤积症患者的相关性研究[J]. 现代消化及介入诊疗, 2019, 24(12): 1440-1442. doi: 10.3969/j.issn.1672-2159.2019.12.019 [18] 李丽娇, 杨素娟, 许梦婷. 妊娠期肝内胆汁淤积症的发病危险因素分析[J]. 中国妇幼保健, 2020, 35(3): 413-415. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZFYB202003009.htm [19] AYDN G A, ÖZGEN G, GÖRVKMEZ O. The role of genetic mutations in intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Taiwan J Obstet Gynecol, 2020, 59(5): 706-710. doi: 10.1016/j.tjog.2020.07.014
[20] LIU X, LAI H, ZENG X, et al. Whole-exome sequencing reveals ANO8 as a genetic risk factor for intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. BMC Pregnancy Childbirth, 2020, 20(1): 544-555. doi: 10.1186/s12884-020-03240-z
[21] 孙彩萍, 张珂, 王倩, 等. 妊娠期肝内胆汁淤积症发病危险因素及其对妊娠结局的影响分析[J]. 中华全科医学, 2017, 15(7): 1130-1132. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SYQY201707012.htm [22] 张弘, 唐禹馨, 张金玲. 妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇代谢水平变化情况及与新生儿不良结局的相关性[J]. 中国妇幼保健, 2021, 36(10): 2225-2227. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZFYB202110009.htm [23] DONG G, HUANG X Q, ZHU Y L, et al. Increased portal vein diameter is predictive of portal vein thrombosis development in patients with liver cirrhosis[J]. Ann Transl Med, 2021, 9(4): 289. doi: 10.21037/atm-20-4912
[24] TUCCI J J, DASHTI N K, CATES J M M. A proposed staging system for improved prognostication of MDM2-amplified liposarcoma[J]. Am J Surg Pathol, 2021, 45(1): 101-107. doi: 10.1097/PAS.0000000000001554
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1. 胡蓉，丁志勇，邱树芬，赵晓. MR I诊断胎儿腹裂1例并文献复习. 中国当代医药. 2023(14): 157-160 . 
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