The uc.339 promotes the growth of renal cell carcinoma through miR-95/K-RAS signaling pathway
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摘要:目的 探讨uc.339经miR-95/K-RAS促进肾癌细胞增殖、凋亡和迁移的机制。方法 收集76例肾透明细胞癌组织及癌旁正常组织，应用RNA原位杂交技术检测uc.339表达情况，并分析其与肾透明细胞癌患者病理参数的相关性。CCK-8法检测肾癌细胞增殖活性; Annexin V/PI法检测细胞凋亡; Transwell小室检测肾癌细胞的迁移能力; 双荧光素酶报告实验验证miR-95对靶基因K-RAS的调控; Western blot方法分析uc.339下游基因蛋白的表达。结果 uc.339在肾透明细胞癌组织中呈阳性表达，占77.63%(59/76), 其阳性表达与肿瘤大小、肿瘤TNM分期均密切相关(P < 0.05)。uc.339对肾癌细胞迁移能力无影响。过表达uc.339促进肾癌增殖活性、抑制细胞凋亡，而降低uc.339表达则抑制肾癌增殖活性、促进细胞凋亡(P < 0.05)。实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)验证uc.339下游靶基因是微小RNA-95(miR-95); 双荧光素酶报告基因实验表明miR-95与K-RAS的结合具有特异性, K-RAS是miR-95的直接靶基因。Western blot和Rescue实验表明无论uc.339和miR-95如何变化, K-RAS都能受到uc.339的调控。结论 在肾癌中, uc.339抑制了miR-95的表达，进而升高K-RAS蛋白水平，促进肾癌生长。本研究为今后诊断和治疗肾癌提供有力的理论依据。Abstract:Objective To investigate the mechanism of uc.339 in promoting proliferation, apoptosis and migration of renal cell carcinoma cells by miR-95/K-RAS.Method Renal clear cell carcinoma and adjacent normal tissues of 76 cases were collected. The expression of uc.339 was detected by RNA in situ hybridization, and its correlation with pathological parameters of patients with ccRCC was analyzed. The proliferative activity of renal clear cell carcinoma cells was detected by CCK-8; Annexin V/PI was used to detect apoptosis; Transwell chamber was used to detect the migration ability of renal cancer cells; the regulation of miR-95 on the target gene K-RAS was verified by the double luciferase report experiment. Western blot was used to analyze the expression of the downstream gene protein of uc.339.Results The uc.339 was positive in renal clear cell carcinoma, accounting for 77.63%(59/76); the positive expression was closely related to tumor size and TNM stage (P < 0.05). Uc.339 had no effect on the migration ability of renal cell carcinoma cells. Overexpression of uc.339 promoted the proliferative activity and inhibited apoptosis of renal cell carcinoma, while reduced the expression of uc.339 inhibited the proliferative activity and promoted apoptosis of renal cell carcinoma (P < 0.05). Quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) confirmed that the downstream target gene of uc.339 was miR-95; the double luciferase reporter gene experiment showed that the binding-site between miR-95 and K-RAS was specific, and K-RAS was the direct target gene of miR-95. The results of Western blot and rescue showed that K-RAS could be regulated by uc.339 regardless of the changes of uc.339 and miR-95.Conclusion In renal cell carcinoma, uc.339 inhibits the expression of miR-95 and increases the level of K-RAS protein, and promotes the growth of renal cell carcinoma. This study provides a strong theoretical basis for the diagnosis and treatment of renal cell carcinoma in the future.
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Keywords:
- clear cell renal cell carcinoma /
- uc.339 /
- miR-95 /
- K-RAS /
- proliferation /
- apoptosis /
- migration /
- target gene
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肝细胞损伤是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)进展的启动因子，有效保护肝脏细胞、抑制肝脏炎症有助于延缓疾病进程，提高治疗效果。甘草酸制剂是保肝、抗炎的常用药物，具有抗细胞凋亡、稳定肝细胞膜、预防肝纤维化、抑制炎症介质释放、抗病毒及免疫调节等作用[1-3]。复方甘草酸苷与异甘草酸镁作为甘草酸第2代和第4代制剂，临床上用于治疗各种肝病导致的急慢性肝损伤，而异甘草酸镁又因其高靶向性、高亲脂性及强抗炎活性等优势，能显著改善病毒性肝炎、自身免疫性肝病、NAFLD等慢性肝病患者谷氨酸-丙酮酸转氨酶(ALT)水平，促进组织学恢复[4]。NAFLD患者常合并脂质代谢紊乱，肝细胞内脂质过量沉积，导致其更易受到氧化应激、炎症因子等“多重打击”，多种因素对肝脏的叠加损伤加速了肝纤维化、肝硬化的进程。基础研究[5]表明，异甘草酸镁也能够通过调节相关脂质代谢基因的表达减少脂肪酸合成，改善肝细胞脂肪变性。本研究比较异甘草酸镁与复方甘草酸苷治疗NAFLD患者的临床疗效，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年1月—2019年12月本院感染科收治的60例NAFLD患者为研究对象。NAFLD诊断标准[6]: ①患者无饮酒史或饮酒折合乙醇量为男性 < 30 g/d, 女性 < 20 g/d; ②患者血清转氨酶升高，以ALT增高为主，可伴有谷氨酰转肽酶(γ-GT)、甘油三酯(TG)等指标升高; ③排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、甲状腺功能减退症等可导致脂肪肝的特定疾病者; ④符合脂肪肝的影像学标准者，即B超影像检查显示肝前场回声增强、远场回声衰减和肝内管道结构不清晰等弥漫性脂肪肝特征。纳入标准: ①符合NAFLD诊断标准者; ②病历资料齐全者; ③按照疗程完成治疗者。排除标准: ①药物过敏、禁忌者; ②合并心、肺、肾功能障碍或伴有其他全身系统原发性疾病者; ③妊娠期或哺乳期妇女; ④肝癌及其他恶性肿瘤患者。将60例患者随机分为2组，每组30例。对照组男18例，女12例，平均年龄(42.37±6.31)岁; 观察组男20例，女10例，平均年龄(43.77±4.30)岁。2组性别、年龄、肝功能、血脂等基线资料比较，差异无统计学意义(P > 0.05), 具有可比性。
1.2 方法
2组住院期间均对生活方式予以干预: ①制订科学膳食方案，定时、定量摄入糖类及饱和脂肪酸，适量补充膳食纤维及维生素; ②指导科学运动锻炼，采取慢跑、竞走、打乒乓球等中等运动量的有氧运动，每天锻炼时间约30 min。对照组在此基础上接受复方甘草酸苷注射液(日本米诺发源制药株式会社，注册证号H20181051)治疗, 160 mg复方甘草酸苷注射液加入250 mL 5%葡萄糖注射液中静脉滴注, 1次/d, 疗程为2周。观察组在此基础上接受异甘草酸镁注射液(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20051942)治疗, 150 mg异甘草酸镁注射液加入250 mL 5%葡萄糖注射液中静脉滴注, 1次/d, 疗程为2周。
1.3 观察指标
① 临床症状改善情况; ②肝功能、血脂及电解质镁离子[7]变化; ③治疗过程中患者出现的药物不良反应。根据患者的临床症状及实验室检查结果评估临床疗效: 治疗后症状消失且ALT下降≥70%判定为显效; 治疗后症状好转且ALT下降30%~ < 70%判定为有效; 治疗后症状及ALT无明显改善判定为无效。总有效率=(有效例数+显效例数)/总例数×100%。
1.4 统计学方法
采用SPSS 21.0统计软件进行分析，计量资料以(x±s)表示，采用t检验分析，计数资料采用χ2检验分析, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组治疗前后肝功能、血脂及镁离子等指标比较
治疗后, 2组ALT、天门冬氨酸转氨酶(AST)、γ-GT、碱性磷酸酶(ALP)、总胆固醇(TC)及TG水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05); 观察组治疗后ALT、AST、TC及TG水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1、2。
表 1 2组治疗前后肝功能指标比较(x±s)U/L 组别 时点 ALT AST γ-GT ALP 对照组 治疗前 188.39±143.16 102.84±70.17 162.09±234.98 97.22±37.42 治疗后 77.50±32.39* 57.47±40.05* 115.44±139.32* 93.60±47.54* 观察组 治疗前 176.43±128.23 112.30±100.66 178.60±238.78 101.33±36.65 治疗后 51.87±27.34*# 37.63±14.41*# 92.03±112.20* 79.83±24.25* ALT: 谷氨酸-丙酮酸转氨酶; AST: 天门冬氨酸转氨酶; γ-GT: 谷氨酰转肽酶; ALP: 碱性磷酸酶。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。表 2 2组治疗前后血脂指标及镁离子水平比较(x±s)mmol/L 组别 时点 TC TG 镁离子 对照组 治疗前 6.41±0.96 2.90±1.28 0.92±0.13 治疗后 5.27±1.06* 2.18±1.42* 1.15±0.90 观察组 治疗前 7.09±2.93 2.66±0.96 0.92±0.10 治疗后 4.12±1.29*# 1.36±0.69*# 1.01±0.57 TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。2.2 2组患者治疗前后症状改善比较
2组患者治疗后肝区不适、疲倦乏力、食欲减退、腹部胀满症状均较治疗前改善，差异有统计学意义(P < 0.05), 但2组组间治疗前后差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 3。
表 3 2组患者治疗前后症状改善情况比较[n(%)]组别 n 时点 肝区不适 疲倦乏力 食欲减退 腹部胀满 对照组 30 治疗前 25(83.33) 29(96.67) 26(86.67) 25(83.33) 30 治疗后 7(23.33)* 6(20.00)* 15(50.00)* 8(26.67)* 观察组 30 治疗前 28(93.33) 24(80.00) 28(93.33) 25(83.33) 30 治疗后 8(26.67)* 6(20.00)* 12(40.00)* 5(16.67)* 与治疗前比较, *P < 0.05。 2.3 2组患者临床疗效比较
对照组总有效率80.00%, 观察组总有效率96.67%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 2组患者临床疗效比较[n(%)]组别 n 显效 有效 无效 总有效 对照组 30 12(40.00) 12(40.00) 6(20.00) 24(80.00) 观察组 30 18(60.00) 11(36.67) 1(3.33) 29(96.67)* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.4 2组不良反应比较
观察组发生1例眼睑水肿, 1例心悸; 对照组发生1例皮疹, 1例心悸。经对症处理后均能缓解，且患者耐受性良好。
3. 讨论
复方甘草酸苷由甘草酸、甘氨酸及盐酸半胱氨酸组成，其主要结构与肾上腺皮质激素类似，因而可通过调节胆碱能神经兴奋、调节物质代谢及激活或抑制酶的活性等机制发挥抗炎作用[8]。甘草酸类制剂因在保护肝细胞、对抗肝脏炎症等方面的广泛作用而备受关注，其中的α体甘草酸虽然含量较少，却有高肝脏靶向性、强抗炎活性及高亲脂性等优点。异甘草酸镁为甘草酸的立体异构体，为天然甘草酸经过碱催化、异构化成盐并精制而成的18-α异构体甘草酸。基础研究[9-10]表明，在各种肝毒剂诱导的肝损伤模型中，异甘草酸镁能显著抑制ALT、AST等指标的升高，逆转肝细胞的变性、坏死及纤维化程度，减轻炎性细胞浸润。异甘草酸镁的药物组织分布较少，易与受体蛋白结合，静脉给药后能够迅速分布并集中于肝脏，且体内消除半衰期较甘草酸、甘草酸氨更长，临床给药更为便利[11]。与以往的甘草酸制剂相比，异甘草酸镁避免了非活性异构引起的不良反应，并在抗炎症、抗氧化、膜稳定及调节免疫等功能方面表现出更强大的疗效。此外，转录组测序结果[12]表明，异甘草酸镁能够降低Toll样受体4的表达来调节肝脂肪变性中的能量稳态和炎症，提示其抗炎作用与抑制脂化存在密切联系。
NAFLD作为一种多系统受累的代谢应激性肝损伤疾病，与肥胖、2型糖尿病及高脂血症密切相关[13]。NAFLD的发生、发展可能涉及多种机制，包括但不限于胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、线粒体功能障碍和肠道菌群失调，由此引发的外周脂肪组织转运会加速肝脏对游离脂肪酸的摄取，促进甘油三酯合成，导致肝脏脂质过量堆积[14-15]。目前对NAFLD患者的治疗仍以改变生活方式为主，合理膳食、适当锻炼及纠正不良生活习惯等基础治疗即可减少肝脏脂肪含量，阻止肝病进展及预防心脑血管疾病[16-18]。但部分NAFLD患者的基础治疗疗效有限，且不能改善肝脏组织学异常[19]。本研究结果显示，2组患者治疗后肝功能、血脂指标及临床症状均有显著改善，且未见严重不良反应; 观察组治疗后ALT、AST、TC及TG水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 提示观察组降酶、降脂的功效优于对照组[20-21]; 2组临床症状改善无显著差异，与茅益民等[4]研究结果一致，分析原因可能是综合治疗加速了肝脏炎症的消除，而肝脏本身的代偿能力较强，临床症状消失更快。本研究初步表明，异甘草酸镁具有保肝、降酶、调节脂质代谢的作用，其对于肝脏慢性炎症及肝脏脂质堆积具有协同治疗作用或可有效降低NAFLD进展为肝硬化、原发性肝癌的风险[22]。
一项关于健康和营养的全国性队列研究[23]表明，镁摄入量的增加能够显著降低NAFLD患者肝病死亡风险。王松[24]通过增加NAFLD模型小鼠外源性镁离子摄入发现，镁离子参与了脂代谢基因的调控和抗炎症、促炎症因子的平衡，有效缓解模型小鼠肝细胞的脂肪变性。本研究发现, 2组治疗前后镁离子水平并无显著变化，镁离子的稳态受到肾脏的严格调节，因此短时间的干预尚不能有效升高血清镁离子水平，考虑镁在相关脂质代谢酶促反应中的重要作用[25], 可以选择其特异性靶点深入探讨异甘草酸镁中镁离子对NAFLD患者的潜在疗效。目前，不同甘草酸类制剂的使用尚无明确标准，临床疗效的比较缺少严格的随机对照研究，由于住院期间使用单一保肝药物的患者较少，因此样本量较少，但本研究初步揭示了异甘草酸镁不仅改善了NAFLD患者的炎症状态，而且能够通过调节脂质代谢逆转肝脏脂质堆积，效果优于复方甘草酸苷。此外，鉴于两种药物的疗效及价格差异，临床医生应综合考虑NAFLD患者的脂质代谢紊乱程度和经济情况，权衡利弊后合理用药。
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图 1 uc.339在ccRCC组织中的表达(放大倍数为200倍和400倍)
A: 常规HE染色显示癌细胞排列腺泡状或管状似肾小管，癌细胞胞浆透亮; B: ccRCC组织中uc.339呈阳性棕黄色染色; C: 癌旁正常肾小管组织中呈阴性或弱阳性表达。
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图 5 uc.339对miRNA影响
A: 过表达uc.339对miRNA影响; B: 降低uc.339表达对miRNA影响，过表达uc.339后miR-95的表达水平下降(P < 0.05), miR-339-3P和miR-663b-3P表达水平变化不大P>0.05); 降低uc.339表达后miR-95的表达水平升高(P < 0.05), miR-339-3P和miR-663b-3P表达水平仍然变化不大(P>0.05)。与对照组比较, *P < 0.05。
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图 6 双荧光素酶报告实验验证
A: K-RAS 3′UTR(69~75位)与miR-95种子序列(1~7位) 有直接的结合位点; B: 双荧光素酶报告质粒与野生型或突变型K-RAS 3′UTR的关系图。C: 野生型或突变型K-RAS 3′UTR质粒与miR-95共转染后，测定786-O细胞荧光素酶的相对活性。与NC比较, *P < 0.05。
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图 7 Rescue回复实验观察uc.339对K-RAS蛋白和增殖的影响
在变化uc.339的表达后再变化miR-95的表达，然后通过Western blot检测K-RAS蛋白的变化，结果提示无论uc.339和miR-95如何变化, K-RAS蛋白都能受到uc.339的调控。1:过表达uc.339组; 2:敲低uc.339表达组; 3:过表达uc.339组+过表达miR-95组; 4:敲低uc.339表达组+敲低miR-95表达组; 5:过表达uc.339组+敲低miR-95表达组; 6:敲低uc.339表达组+过表达miR-95组。与对照组比较, *P < 0.05。
表 1 uc.339的阳性表达及其临床病理意义
临床病理参数 uc.339阳性(n=59) uc.339阴性(n=17) χ2 P值 患者年龄 0.901 0.342 <50岁 27 10 ≥50岁 32 7 患者性别 0.048 0.827 男 40 12 女 19 5 肿瘤大小 8.920 0.003 <3 cm 21 13 ≥3 cm 38 4 淋巴结转移 0.273 0.601 阳性 32 8 阴性 27 9 TNM分期 4.038 0.044 Ⅰ、Ⅱ期 22 11 Ⅲ、Ⅳ期 37 6 
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表 2 uc.339对肾癌细胞增殖活性(OD值)影响(x±s)
时点 OD值 uc.339过表达 对照组 敲低uc.339表达 24 h 0.283±0.03* 0.267±0.04 0.240±0.02* 48 h 0.514±0.05* 0.417±0.06 0.330±0.03* 72 h 0.893±0.07* 0.653±0.08 0.483±0.05* 与对照组比较, *P < 0.05。
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表 3 Rescue回复实验对肾癌细胞增殖活性(OD值)影响(x±s)
组别 24 h 48 h 72 h 对照组 0.253±0.02 0.385±0.04 0.703±0.06 过表达uc.339组 0.286±0.02* 0.567±0.04* 0.853±0.05* 敲低uc.339表达组 0.240±0.02* 0.330±0.03* 0.582±0.05* 过表达uc.339组+过表达miR-95组 0.261±0.03 0.394±0.03 0.693±0.06 敲低uc.339表达组+敲低miR-95表达组 0.258±0.03 0.387±0.04 0.689±0.05 过表达uc.339组+敲低miR-95表达组 0.306±0.04* 0.614±0.05* 0.968±0.07* 敲低uc.339表达组+过表达miR-95组 0.212±0.03* 0.305±0.02* 0.419±0.03* 与对照组比较, *P < 0.05。
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